ValstarArts-bioloog drs. Engelbert Valstar

In deze rubriek hebben we een aantal columns van arts-bioloog drs. Engelbert Valstar geplaatst. Domheid is zonde is een column over de effectiviteit van curcumine - kurkuma o.a. n.a.v. discussie tussen Valstar en Stalpers van de VtdK - Vereniging tegen de Kwakzalverij.

18 maart 2019: Lees ook: 

https://kanker-actueel.nl/curcumine-kan-geen-geneesmiddel-zijn-schrijft-henk-timmerman-emeritus-hoogleraar-farmachemie-in-medisch-contact-nav-reviewstudie-the-essential-medicinal-chemistry-of-curcumin.html

Domheid is zonde

 

Onderzoek Thota

 

Thota et al (PMID 30209353) deden in aanleg bij 16 gezonde proefpersonen een onderzoek naar het effect van curcumine (2 keer 180 mg per dag) en of 2 capsules  visolie alles versus placebo’s en daarna dit nog een keer cross-over. Uiteindelijk kreeg iedereen 4 testdagen of curcumine of placebo. De primaire variabele in dit onderzoek was de waarde van de glucosespiegel  na 60 minuten. Glucose werd in totaal op 3 tijdstippen naar T=0 gemeten, de insuline op 2 tijdstippen evenals de triglyceriden. Ook werden voor glucose de AUC ‘s (area under the curve, gecorrigeerd voor de nuchtere bloedsuiker) gemeten, gecorrigeerd voor de nuchtere waarde en versus placebo(‘s). Ook de AUC’s voor insuline en triglyceriden werden berekend. Thota et al vonden dat curcumine met of zonder visolie de glucosespiegel in het bloed met of zonder visolie sneller deed dalen. Ook de bijbehorende AUC’s waren significant kleiner alsmede de insulinewaarden een uur na de maaltijd. De triglyceriden in het bloed werden bij deze dosering van curcuminen en/of visolie niet beinvloed. Wat natuurlijk direkt opviel is dat 16 proefpersonen niet veel is (helaas viel er 1 persoon gedurende het onderzoek uit), maar de cross-over-opzet elimineerde wel de systematische fouten. Ook een nadeel was dat er door de secundaire parameters veel variabelen werden gemeten, ook al tellen in de allereerste plaats primaire parameters. Dat laatste werkt namelijk wat ik noem spontane significantie in de hand. Om bij N variabelen dan van een significant verschil te spreken moet er minimaal een variabele een P-waarde van kleiner dan 0,05/N hebben (de zogenaamde Bonferroni-correctie ; zie hieronder referentie 1 van de aanvullende Algemene Analyse). Wanneer meerdere P-waarden al minder dan 0,05 zijn, dan wordt de eis minder streng en uiteraard ook wanneer de variabelen sterk gekoppeld zijn. Zo is de kans dat een blinde geen TV kan kijken in hoge mate gecorreleerd met de kans dat deze met een auto ergens tegen op rijdt.

Beschouw ik de gemeten glucose-, triglyceriden- en insulinewaarden met blanco- en placebocorrectie, maar ook AUC’s als primaire variabelen dan kom ik op N=30. Duidelijk is dat vele van deze waarden onderling sterk gekoppeld zijn. De vereiste P-waarde voor significantie wordt dan 0,05/30 : < 0,00166.

De postprandiale waarde na 60 minuten van curcumine met placebo versus 2 placebo’s is < 0,0007 en blijft derhalve significant. Curcumine met visolie is dan versus placebo’s (P< 0,002) net niet meer significant.

De hoofdconclusie namelijk dat door curcuminen glucose sneller uit het bloed kan verdwijnen en dus bij genoemde dosering biologische effecten hebben blijft derhalve bij de strengste correctie valide.

 

Wat aan de voorgaande bespreking van het onderzoek van Thota al voorafging

 

Ik attendeerde Lukas Stalpers hoogleraar translationele radiotherapie aan het AMC en lid van het VtdK-bestuur op dit onderzoek. Ik zei: kennelijk wordt curcumine toch opgenomen. Hij reageerde eigenlijk als door een wesp gebeten zo fel.

Voor dit onderzoek had hij geen goed woord over en kwam met  de Bonferronicorrectie aanzetten. Welnu die kende ik al en die ondergraaft hier zelfs zoals zal blijken bij deels onjuiste en te strenge toepassing de hoofdconclusie niet.

Het is interessant wat hij over dit onderzoek zoal gezegd heeft.

Eerste mail:

1)Hij beweerde in zijn eerste mail dat er in het onderzoek maar 2 significante bevindingen waren. Dat klopt als je naar de primaire vraagstelling kijkt. Na 60 minuten was de glucosespiegel met curcumine plus visolie, maar ook met curcumine versus placebo alleen significant gedaald. Dat gold niet voor visolie versus placebo. Als je vanwege toevalssignificantie nu de Bonferronicorrectie (zie hiervoor en verderop) toepast d.w.z de significantie grens bij 0,05/3 (je deelt 0,05 door N) legt dan blijven de 2 eerste waarden beide met zekerheid significant in het voordeel van curcumine.

Stalpers wil toch de primaire variabele en de secundaire op een hoop gooien (onjuist). Hij komt dan tot 18  ‘vergelijkingen’ (ik denk door tabel 3 van het artikel). De kans op toevalssignificante is dan groter (0,05 wordt dan 0,05/18 = 0,00277: de P-waarde van curcumine alleen versus placebo zit daar met < 0,0007 echter nog steeds onder). Stalpers beweert nu dat de grens door Bonferroni nu bij 0,0001 ligt: helaas een rekenfout.

2)Hij beweerde ook dat de onderzoekers beter bij 60 minuten niet naar de deltaglucosewaarden hadden moeten kijken, maar naar de absolute waarden en verschillen, want dan was het verschil op 60 minuten wellicht niet significant in het voordeel van de curcuminen geweest. Wederom een blunder: je corrigeert natuurlijk voor de nuchtere bloedsuiker.

3)De AUC’s die de onderzoekers meten voor glucose bestaat uit 3 punten: 1 het meest relevante punt (op 60 minuten) en 2 andere (een ervoor en een later). Dat vindt hij weinig. Dat is zo want door punten die minder of niet verschillen (aan het begin en eind van de curve) ondergraaf je natuurlijk je eigen waarneming. Hier verschaft Stalpers echter een argument dat tegen de algemene stellingname van Stalpers bruikbaar is.

4)Stalpers zegt: Onduidelijk is waaruit de placebo bestond. Als daar suiker in verwerkt was, zoals in veel placebo’s zou dat het verschil kunnen verklaren. Dat zat namelijk niet in de curcuminepillen.

Stalpers veronderstelt een oneindige domheid (dan wel kwade opzet) bij de onderzoekers.

 

Na een korte reactie van mij, waarin ik hem erop attendeerde dat er vele andere positieve RCT’s zijn (misschien wel de helft)  en dat het onderzoek toch maar cross-over was reageerde hij in een volgende mail als volgt (en gaat hij verder op Bonferroni in).

1)Hij stelt dat als er veel positieve studies zijn je een meta-analyse zou moeten doen. Als dat al mogelijk is denkt hij dat de eindpunten niet of slecht vergelijkbaar zijn. Zoals ik in het algemene verhaal aan het einde laat zien, is een dergelijke analyse wanneer je er toe beperkt is er nu wel of geen biologisch effect dan is een dergelijke analyse wel degelijk mogelijk.

2)Hij suggereert dat er bij de loting voor de verschillende groepen niet met een computer zou zijn gewerkt. Uit de tekst van het artikel blijkt echter dat dit wel zo is. Omdat het onderzoek in de tijd in twee delen waren gesplitst: in de eerste ronde kreeg de helft curcuma met placebo of visolie versus visolie met placebo of dubbel placebo. In de tweede ronde werd dit allemaal omgewisseld. Hij vindt dit daarom geen RCT. Welnu dat is een kwestie van definitie. Dat er zo zoveel mogelijk voor systematische fouten gecorrigeerd werd negeert Stalpers.

3) Voor de Bonferronicorrectie komt hij nu op 24 variabelen uit (hij noemt het vergelijkingen). De P-waarde zou nu in tegenstelling tot eerder bij 18 niet <0,0001 moeten zijn, maar < dan 0,0018. Ook dat is fout want 0,05/24 = < 0,00209 Wel zegt Stalpers (wellicht tot zijn eigen verbazing) nu wederom dat P<0,0007 voor de 60 minutenwaarde van glucose bij wel/geen curcuminen significant is. Vervolgens stelt hij plotsklaps op basis onzin dat je de waarde van 0,0018 nog eens door 64 moet delen, waarbij 64 gelijk is aan 4 variabelen tot de macht 3 (de 3 zijn dan vrijheidsgraden : ook onzin). Dit noem ik maar de Stalpers-correctie. Bij N=16 en subgroepen N=8 is het aantal vrijheidsgraden 15 respectievelijk 7. Daar er echter 1 persoon uitviel wordt 15, 14 en  7 blijft 7 of wordt 6 afhankelijk van welke groepen je vergelijkt (zie hiervoor Wijvekate, hieronder genoemd). Het zijn er dus geen 3 en dan het vermeende aantal van 4 variabelen tot het vermeende aantal vrijheidsgraden als macht verheffen en 0,0018, nog eens delen door het resulterende getal 64 betekent dat N voor de Bonferronicorrectie wat eerst 18 was, vervolgens 24, nu 24 keer 64 = 1536 wordt. Ik denk dat hij 64 (ook geheel fout) i.p.v. 24 bedoelde (en dan is 64 keer 0,0007 nog steeds kleiner dan 0,05). Dit gezwabber van Stalpers wordt veroorzaakt door een combinatie van vrijwel geen kennis van statistiek en antipathie tegen  ‘wat niet werken kan’.

Ik heb indertijd 2 hoofdvakken en 3 bijvakken gedaan binnen de faculteit der wis- en natuurkunde, Stalpers voor zover mij bekend aldaar geen enkel bij- of hoofdvak. Toch dacht hij mij de les te lezen.

 

Natuurlijk was dit onderzoek van Totha et al klein van opzet, maar er rolde toch een effect van curcuminen op de glucosecurve uit (en kijk ook eens naar de achterliggende literatuur). Hieronder een groter onderzoek en een algemene analyse met wat formules en goede bronnen, waarop Stalpers geen enkel commentaar meer had (ik had dit al geschreven voordat ik aan deze column begon). Bij de betogen van Stalpers moest ik denken aan de uitspraak van Thomas van Aquino:’ Domheid is zonde’.

 

Ander onderzoek met curcuma en een algemene analyse

 

Op ons recente dispuut (of liever jouw blunderfestival) aangaande correctie voor het meten van meerdere variabelen in relatie tot curcumine in PMID 30209353 kom ik later (!) nog een keer terug. Nu nog een stukje duidelijke analyse aan de hand van studies die ik al noemde en andere studies, waarbij je meer in het algemeen wat curcuma aangaat nat gaat.

Op PMID 22773702, die ik ook noemde ging je bewust helemaal niet in.  Patienten met een verhoogd risico om diabetes type 2 te krijgen, kregen negen maanden  of een placebo of curcumine, dubbelblind. Bij 19 van de 116 in de placebogroep ontstond diabetes type 2, terwijl dit in de curcuminegroep nul van de 119 waren. Zij geven op P <0,001. Als ik met chi-kwadraat hieraan reken vind ik tweezijdig inderdaad bij 1 vrijheidsgraad een P-waarde veel (en veel) kleiner dan 0,001.

Er zijn nog 4 variabelen gemeten, zodat het er 5 zijn in totaal.  Als er slechts 1 variabele een P-waarde kleiner dan 0,05 zou hebben, moet ik de significantie-eis door 5 delen  (zie’ Bonferroni inequality’ op blz 454-455 van 1 ; kennis hebben van combinatoire wiskunde en het binomium van Newton in relatie tot deze formules is wel noodzakelijk).  Omdat alle 5 de variabelen een P-waarde kleiner dan 0,05 hebben hoeft dat echter niet (overigens zou 0,001 altijd nog kleiner zijn dan 0,01). Het resultaat bewijst statistisch dat curcumine wordt opgenomen.

We gaan nog een stapje verder.

Zie PMID 28252078: van 49 dubbelblinde RCT’s zijn er 17 significant. Door toeval verwacht je er eenzijdig hooguit 3. Veertien (17-3) meer is met chikwadraat (1,2) zeer veel meer dan verwacht: P wederom zeer veel kleiner dan 0,001. Publicatiebias? Dan moeten er wel erg veel van dit soort studies bewust met alleen een negatief resultaat niet gepubliceerd zijn. Zelfs bij slechts 17 positieve publicaties op 200 (positief wil zeggen er is sprake van een biologisch effect) is het verschil bij eenzijdige toetsing (wat mag), maar ook bij tweezijdige toetsing volgens chi-=kwadraat nog zeer significant. Duidelijk mag zijn dat juist de grotere studies in staat zijn om een biologisch effect te detecteren! Uiteraard kunnen er ook nog studies zijn waarin curcuminen ondanks opname in het lichaam niet of onvoldoende werken. Duidelijk is dat de stelling dat curcuminen niet worden opgenomen en/of geen biologisch effect hebben door te snelle afbraak met deze resultaten als klinkklare onzin kan worden afgedaan.

Er is nog meer. De curcumines zijn gewoon in het bloed meetbaar en hun opname is te manipuleren. Zo verbetert lecithine versus placebo de opname een factor 29 ; zie PMID 21413691. Er zijn nog andere manieren van deels grotere  importantie om de opname te verbeteren: zie PMID 26942997. Hiervan is nanocurcumine denk ik de belangrijkste. Een heel belangrijke plaats van onderzoek met nanocurcumine is de Universiteit van Florence. Zie onder andere hun succesvolle onderzoek van nanocurcumine versus placebo bij psoriasis: PMID 29600580. Hoofdauteur van dit artikel is professor mevrouw AR Bilia, hoogleraar farmaceutische technologie, die al zeer veel over curcuminen heeft gepubliceerd. Ik heb haar op een congres,  waar zij een lezing hield over nanocurcumine en andere vormen van curcuminen, ontmoet en over achtergronden aangaande curcuma met haar van gedachten gewisseld.

In dit stuk toon ik derhalve met dezelfde statistische technieken waarmee ik eerder aantoonde dat klassieke homeopathie niet werkt en met achterliggend ander onderzoek, aan dat curcuminen wel werken.

Ik ga toch nog even op referentie 1 in.

Op blz 454 van referentie 1 staat een formule a = 1-(1-0,05)^1/m (gemakkelijk met de hulp van het binomium van Newton te begrijpen). Als je tussen 2  groepen in een RCT met placebocorrectie m variabelen vergelijkt neemt met het aantal variabelen de kans op het toevallig bereiken van 0,05 als significante waarde toe. Wil een enkele  waarde serieus genomen worden zijnde significant dan moet je a als nieuwe P-waarde nemen. Bij m=8 wordt dat dan 0,0064.

Men kan ook de Bonferroni ongelijkheid gebruiken (deze is met simpele algebra door vorenstaande formule te gebruiken te bewijzen). Deze is 0,05/m < a. Deze waarde is altijd iets lager dan de a berekend volgens de eerder genoemde formule en dus bruikbaar. Voor m=8 wordt a: 0,05/8=0,00625. Bij m=2 wordt hier a= 0,025. Als bij m=2 echter beide variabelen een p-waarde kleiner dan 0,05 hebben, bijvoorbeeld 0,048, wat voor beide meer is dan 0,025, dan is de combinatie toch opmerkelijk. Is er geen correlatie tussen die 2 dan is het resultaat toch significant ; is die koppeling volledig dan had je met een parameter kunnen volstaan (en is de uitkomst ook significant). Hoe dan ook er zijn voorwaarden aan deze ongelijkheid verbonden. Zoals: je kunt achteraf niet extra variabelen in de raw data gaan bekijken en dan m groter maken (om een resultaat te ondermijnen). Ook kun je niet wanneer je 2 variabelen optelt de som als een derde variabele zien in deze, etc. Deze Bonferroni ongelijkheid had ik voordat ik deze kende zelf al bedacht. Overigens is bij jouw vermeende 24  variabelen in onze eerste discussie de waarde van a naar beneden afgerond 0,0020 en niet 0,0018.

De eindconclusie blijft: curcuma heeft mits slim en in voldoend hoge dosering gegeven aantoonbaar relevante biologische effecten.

 

Referentie 3 kan ik ook aanbevelen inclusief appendices. Maak ook  even integralen die er in staan (geldt voor Stalpers)! Deze en nummer 2 heb ik meer dan grondig doorgenomen en van 1 vele grote stukken.

 

1)Ott RL en Longnecker M; An introduction to: Statistical Methods & Data Analysis ; 7e editie ; 2015 ; ISBN-13: 978-1-305-26947-7 en ISBN-10:1-305-26947-0

2)Wijvekate ML; ‘Verklarende statistiek’;13e druk, 1972 ; Het Spectrum N.V., Utrecht/Antwerpen.

3)Squires GL, Fysische experimenteren ; 1972; Het Spectrum N.V.; Utrecht/Antwerpen.

 

curcumine, kurkuma, evidence based medicin, effectiviteit, arts-bioloog drs. Engelbert Valstar, Vereniging tegen de Kwakzalverij, Stalpers


Plaats een reactie ...

Reageer op "Domheid is zonde. Column van arts-bioloog drs. Engelbert Valstar over de bewezen effectiviteit van curcumine - kurkuma"


Gerelateerde artikelen
 

Gerelateerde artikelen

Un grand homme: Louis Pasteur. >> Project C. Column van arts-bioloog >> De zoete koek van Katan. Column >> Ordnung muss sein. Column >> KWFzalverij revisited. Column >> Do not confuse leadership >> Domheid is zonde. Column van >> Teloorgang ziekenhuizen? column >> Aanvullend verzekeren in de >> Ethische en juridische aspecten >>