Aan dit artikel is enkele uren gewerkt. Vertalen, interpreteren, relevante informatie erbij zoeken enz. Als u ons werk en kanker-actueel.nl waardeert dan wilt u ons misschein ondersteunen met een donatie, of direct al of niet anoniem op  RABO 37.29.31.138 t.n.v. Stichting Gezondheid Actueel in Amersfoort.
Onze IBANcode is NL79 RABO 0372 9311 38

12 september 2017: Bron: ESMO 2017

DNA-sequencing (mutatie en receptorenonderzoek) kan nieuwe rol voor reeds geregistreerde geneesmiddelen betekenen voor patiënten met afwijkende tumoren. Zo werd de Nederlandse DRUP studie van de CPCT  gepresenteerd op ESMO 2017. Daar werden de exacte resultaten van de DRUP studie gepresenteerd zoals deze in het Algemeen Dagblad al waren aangekondigd, zie hieronder.

Uit ca. 250 patiënten die vooraf werden getoetst op een aantal factoren, waaronder receptoren- en DNA onderzoek bleken er tot nu toe 73 patiënten te voldoen aan de toelastingscriteria voor een van de studies binnen de DRUP studies. 

Bij 37 procent van de deelnemende patiënten (n = 73) werd een therapeutisch resultaat bereikt

"Therapeutisch resultaat betekent in dit geval: als een volledige remissie, een gedeeltelijke remissie, waar de tumor met meer dan 50 procent krimpt of de stabiliteit van de ziekte gedurende ten minste 16 weken is bereikt."

6 procent van de deelnemende patiënten bereikte een CR = complete remissie, 14 procent een PR = een gedeeltelijke remissie en 17 procent SD = stabiele ziekte.

In deze DRUP studie werden behandelingen die werden gegeven aan vooraf geselecteerde uitbehandelde patiënten met verschillende vormen van solide tumoren gebaseerd op genen- en receptorenonderzoek (DNA mutaties). Zie hier het volledige studieprotocol zoals geregistreerd in clinical trials.

Hier staan een aantal van de tot nu toe gebruikte medicijnen in de DRUP studie, maar deze zijn inmiddels al 19 verschillende medicijnen of combinaties van mediicijnen:  

Het abstract van de studie staat onderaan dit artikel.

Hier de presentatie van dr. Voest op ESMO 2017:

ESMO 2017 Press Release: DNA Sequencing Could Open Up New Drug Indications for Patients with Rare Cancers

LUGANO-MADRID – Thanks to DNA sequencing, patients with rare cancers for which no standard treatment is available could receive existing therapies that work in patients treated for different cancers, but who carry the same genetic mutations. The first results of a multi-drug and multi-tumour clinical trial (1), to be presented at the ESMO 2017 Congress, show that this kind of precision oncology trial is not only feasible, but also has the potential to identify patient subgroups who could benefit from existing drugs outside of their registered indication.

The Centre for Personalised Cancer Treatment (CPCT), a network of more than 40 hospitals in the Netherlands, systematically collects biopsies from metastatic cancer patients, which are then analysed by Whole Genome Sequencing (WGS) in order to create a database that now comprises about 2,000 individuals treated for all types of cancer.

“By sequencing the whole genome in so many patients, we found commonalities between tumours and DNA mistakes. For example, the ERBB2 gene is mainly screened for in breast cancer patients, but we know that it is also present in patients with other tumour types,” said principal study investigator Prof. Emile Voest, from the Netherlands Cancer Institute in Amsterdam, who led the trial on behalf of the CPCT.

“Now that we are able to identify these patients, the question is: How can we get them to benefit from existing, potentially active drugs? That is the basis for our Drug Rediscovery Protocol, which currently includes 19 different drugs from 10 pharmaceutical companies,” Voest reported.

Since the trial was launched in late 2016, over 250 cases have been submitted for review: of these, about 70 patients have so far been found eligible and started treatment. Adult patients with solid tumours, glioblastoma, lymphoma or multiple myeloma with no standard treatment options were enrolled in the study in multiple parallel cohorts according to tumour type and trial drug.

“We have preclinical evidence and case reports suggesting that certain drugs, which patients with a given genetic aberration and a certain type of cancer are sensitive to, could equally be active in patients with the same mutation in other tumour groups. However, we also know that the tissue background is extremely important: That’s why we create study cohorts not just according to genetic mutation, but also according to the specific tumour type,” Voest explained. 

The efficacy of the treatment for each cohort is analysed in a two-stage process: “If in stage one, the first group of eight patients with the same tumour type and genetic mutation responds to the treatment, we expand the cohort to 24 patients in stage two to get a stronger indication of the clinical benefit,” said Voest. “Clinical benefit, in this case, is defined as either a complete remission, a partial response, where the tumour shrinks by more than 50 percent, or disease stability for at least 16 weeks.”

To date, a clinical benefit has been observed in 37 percent of trial participants, and six of the 20 study cohorts have graduated to stage two. “We’ve seen real success with several anticancer drugs, including immunotherapy, a PARP inhibitor and an antibody combination,” Voest reported.

“Our team is quite excited about these results, because everybody knows that developing new drugs is very expensive. With this study, we are providing a platform for expanding the indications of existing drugs and utilising them to their full potential,” he said. “Using drugs that are already available based on DNA sequencing is a truly novel approach to personalising medicine, and we are talking to regulatory authorities to see how new findings in this area can be translated to the clinic as quickly as possible for these rare subsets of patients.”

Dr. Richard Marais, from the Cancer Research UK Manchester Institute, commented on the study: “What makes this trial so exciting is that it could change the way we stratify patients for treatment, that is to say match their genetic profile with a treatment option. The team looks for mutations, some of which will have drugs to target them. If they find them, the patients are treated based on their genetics, rather than their indication: This is incredibly powerful. Beyond identifying new indications for existing drugs, this study is about finding treatments for patients for whom there is currently no standard of care,” he said.

“Gene sequencing is starting to become standard practice in cancer care: For example, we know that about half of all melanoma patients have a so-called BRAF mutation, so we look for it and give the relevant individuals a BRAF drug. However, for these rare types of cancer or rare mutations, we need to sequence hundreds of genes to find the specific mutations that therapies can target. The CPCT has the ability to find those targets because it sequences the entire genome,” Marais explained.

“This is very expensive, so the trial needs to show that it can be cost-effective and work for patients. Stratifying even 10 percent of trial participants could make the process cost-neutral: for health systems around the world, this would mean that despite a high upfront investment, the downstream benefits to patients and potential reduction of the cost of treating them would be enormous,” he said. “In this context, the numbers being presented here are very impressive. They have definitely shown a proof of principle.”

28 augustus 2017: Bron: Algemeen Dagblad

De Nederlandse DRUP studie geeft hoopvolle resultaten voor uitbehandelde kankerpatienten. Althans dat schrijft het Algemeen Dagblad vandaag waarin prof. dr. Voest (Personalized Cancer Treatment (CPCT) zegt dat zij op ESMO 2017 in Madrid (van 8 t/m 12 september 2017) hoopvolle resultaten zullen presenteren van een studie met 73 patiënten die afgelopen jaar zijn behandeld op basis van biomoleculaire kenmerken (DNA mutaties en receptorenexpressie en niet op basis van primaire tumor type. Een personalised medicine behandeling dus.

Hier meer over de CPJT studies opzet: http://www.cpct.nl/voor-onderzoekers/onderzoeksopzet/

En de DRUP studie: http://www.cpct.nl/drup-drug-rediscovery-protocol-studie/ waarin patiënten worden opgenomen als uit de CPCT studie blijkt dat er voldoende aanwijzingen zijn dat de patiënt eventueel zou kunnen profiteren van een ander medicijn, andere behandeling, die bij andere vormen van kanker goede resultaten gaf en als medicijn staat geregistreerd.

Een voorbeeld is dat soms mannen met prostaatkanker ook een BRCA 1 of BRCA 2 mutatie hebben en goed zouden kunnen reageren op olaparib, een zogeheten parpremmer die voor zowel borstkanker als eierstokkanker een geregistreerd tweedelijns medicijn is. Ook de anti-PD medicijnen (bij een P1-ligand mutatie) zoals pembrolizumab, nivolumab en atezolizumab bij blaaskanker, enz. die bij o.a. melanomen, borstkanker, longkanker , blaaskanker geregistreerde immuuntherapeutische medicijnen zijn kunnen aan andere kankerpatienten met een andere primaire vorm van kanker maar wel met een P1-ligand mutatie gegeven worden. Meestal binnen studieverband, maar soms ook per individuele patiënt.

Als ESMO start zal ik uiteraard de studieresultaten publiceren. Hier het artikel uit het Algemeen Dagblad d.d. 28 augustus 2017

By performing WGS in many different cancer types, subgroups are identified who may benefit from existing drugs outside of their registered indication. This study hereby accelerates translation of new findings to the clinic and increases the yield of existing therapies.

Abstract LBA59_PR

Expanding the use of approved drugs: The CPCT’s Drug Rediscovery Protocol (DRUP)

D. van der Velden¹, L. Hoes², H. van der Wijngaart³, H. Bloemendal⁴, K. Grunberg⁵, A. Huitema⁶, E. Lugtenburg⁷, F. De Vos⁸, C.M.L. Herpen⁹, D.J. de Groot¹⁰, P. Hamberg¹¹, E. Smit¹², E. Cuppen¹³, N. Steeghs¹⁴, S. Sleijfer¹⁵, H.M. Verheul¹⁶, H. Gelderblom¹⁷, E. Voest¹

¹Molecular Oncology, Netherlands Cancer Institute/Antoni van Leeuwenhoek hospital (NKI-AVL), Amsterdam, Netherlands, ²Molecular Oncology, Netherlands Cancer Institute, Amsterdam, Netherlands, ³Medical Oncology, VU University Medical Center, Amsterdam, Netherlands, ⁴Medical Oncology, Meander Medical Center, Amersfoort, Netherlands, ⁵Pathology, Radboud University Medical Center, Nijmegen, Netherlands, ⁶Dept. of Pharmacy & Pharmacology, Netherlands Cancer Institute, Amsterdam, Netherlands, ⁷Hematology, Erasmus University Medical Center, Rotterdam, Netherlands, ⁸Medical Oncology, University Hospital Utrecht, Utrecht, Netherlands, ⁹Department of Medical Oncology, Radboud University Medical Centre, Nijmegen, Netherlands, ¹⁰Medical Oncology, University Hospital Groningen (UMCG), Groningen, Netherlands, ¹¹Medical Oncology, St Franciscus Gasthuis, Rotterdam, Netherlands, ¹²Department of Pulmonary Diseases & Thoracic Oncology, VU medical center & Netherlands Cancer Institute, Amsterdam, Netherlands, ¹³Genetics, University Hospital Utrecht, Utrecht, Netherlands, ¹⁴Medical Oncology and Clinical Pharmacology, The Netherlands Cancer Institute Antoni van Leeuwenhoek Hospital, Amsterdam, Netherlands, ¹⁵Department of Medical Oncology and Cancer Genomics Netherlands, Erasmus MC Cancer Institute, Rotterdam, Netherlands, ¹⁶Medical Oncology, Vrije University Medical Centre (VUMC), Amsterdam, Netherlands, ¹⁷Medical Oncology, Leiden University Medical Center (LUMC), Leiden, Netherlands

Background: Once regulatory drug approval is obtained, patients and pharma would greatly benefit from identifying signals of activity in cancer subsets outside the approved indication. In the Netherlands’ precision oncology-network (), Whole Genome Sequencing (WGS) is offered to systemically treated cancer patients. This allows us to identify a spectrum of potentially actionable genetic aberrations in all types of cancer. The DRUP provides patients with such aberrations access to genetically matched treatment upon central review of the tumor profile.

Methods: Adult patients with solid tumors, glioblastoma, lymphoma or multiple myeloma, with no standard treatment options, are eligible. Patients are enrolled in multiple parallel cohorts, each defined by 1 tumor type, 1 tumor profile and 1 treatment. Efficacy is analyzed per cohort using a Simon-2-stage approach, aimed at ≥1 clinical benefit (CR, PR or SD ≥16 weeks) / 8 patients in stage I, and ≥5 / 24 in stage II (85% power, α error rate 7.8%). A fresh tumor biopsy for biomarker research is mandatory. There are currently 23 participating hospitals and 19 study drugs, supplied by 10 pharmaceutical companies.

Results: Since study launch Sep 2016, ~250 cases were submitted for review and about 1/3 of these patients have started study treatment. Clinical benefit was observed in 37% (6% CR, 14% PR, 17% SD ≥16 weeks; all CRs and 2/3 of PRs were ongoing at the time of writing and awaiting ≥30 days confirmation). About 2/3 of case submissions were rejected, due to a general protocol ineligibility (18%), b current unavailability of matching study drugs (17%), c no actionable target detected (15%), d negative evidence for target-drug-match (13%), e eligible for standard treatment (12%), f eligible for competing trials (11%), g loss to follow up (10%) or h genetic tumor profile not yet assessed (4%).

Conclusions: Execution of a national multi-drug and multi-tumor precision oncology trial is feasible. By performing WGS in many different cancer types, subgroups are identified who may benefit from existing drugs outside of their registered indication. This study hereby accelerates translation of new findings to the clinic and increases the yield of existing therapies.

Clinical trial identification: NCT02925234 (release date: 26-Aug-2016) EudraCT 2015-004398-33 (release date: 01-Oct-2015)

Legal entity responsible for the study:

• Governance: Stichting Het Nederlands Kanker Instituut – Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis, whose registered office is at Plesmanlaan 121, 1066CX, Amsterdam, lawfully represented by Prof. R. Medema, Head of the Board representing the CPCT.
• Coordination and running of the study: Prof. E.E. Voest, Netherlands Cancer Institute, division of Molecular Oncology, Amsterdam, the Netherlands.

Funding: • Barcode for Life Foundation (BFL): funding • Dutch Cancer Society (KWF): funding • Hartwig Medical Foundation (HMF): sequencing • Pharmaceutical partners (Amgen, AstraZeneca, Bayer, Bristol-Myers Squibb, Novartis, Roche): funding and study drugs

Disclosure: F. De Vos: I have the following conflict of interest to report: 1. Direct research support to the responsible project lead (Principle Investigator): see 2 2. Novartis, BMS, Roche/Genetech, GSK, Array, AstraZeneca, Merus, Merck
E. Cuppen: I have the following conflict of interest to report: Board of Directors Hartwig Medical Foundation (not for profit)
N. Steeghs: I have the following conflict of interest to declare: 1. Consulting or Advisory role - Lilly 2. Research Funding - AB Science; AstraZeneca; Bayer; Boehringer Ingelheim; Bristol MS
All other authors have declared no conflicts of interest.

DRUP studie, overzicht van personalised medicine, receptorenonderzoek, eiwitexpressie, DNA mutaties, prognosemodel, Personalized Cancer Treatment (CPCT)

---

• Bacterien in uitzaaiingen van kankerpatienten zijn door Nederlandse onderzoekers in beeld gebracht en in een gedetailleerde catalogus opgeslagen

---

• Veel nieuwe kankermedicijnen in de EU hebben geen bewezen toegevoegde waarde blijkt uit Nederlandse studie naar goedgekeurde kankermedicijnen door het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA).

---

• Immuuntherapie met HER2-gerichte CT-0508 (CAR-Macrofaag therapie) geeft bij solide tumoren van verschillende vormen van kanker met HER2 positieve expressie hoopvolle resultaten

---

• Kankermedicijnen geven in de klinische praktijk veel minder effect dan uit de studies van farmaceutische bedrijven is aangetoond. Maar zijn wel ontzettend duur.

---

• 6 nieuwe doorbraken in de strijd tegen kanker worden gepresenteerd door het World Economic Forum met bijbehorende video

---

• 90 procent van mensen met uitgezaaide kanker heeft meerdere DNA afwijkingen. Slechts 5 procent kreeg ook optimale behandeling daarvoor.

---

• Antibiotica binnen een maand vooraf aan immuuntherapie met anti-PD medicijnen geeft veel slechtere resultaten op overall overleving dan zonder antibiotica bij verschillende vormen van primaire kanker.

---

• Anti-PD medicijnen zoals nivolumab, Pembrolizumab en atezolizumab gegeven als immuuntherapie geven zeer goede resultaten bij verschillende vormen van kanker met solide tumoren, zelfs zonder Ligand-1 receptorstatus copy 1

---

• Behandelen van kanker verschuift steeds meer van chemotherapie naar biologische behandelingen, gerichte therapie waaronder immuuntherapie met gemoduleerde virussen die de minste bijwerkingen geven

---

• Biomarkers zoals PD-L1, CD163+ en NRAS mutaties en gegevens zoals uitzaaiingen later ontstaan bepalen kans van effectiviteit van immuuntherapie met anti PD medicijnen bij melanomen

---

• Bloedtest, uitgevoerd op in bloed circulerend DNA (ctDNA) op DNA mutaties afwijkingen, kan heel nauwkeurig nagenoeg alle vormen van kanker ontdekken.

---

• CHRISPR-CAS9 infuus blijkt genezende behandeling voor erfelijke aandoening angio-oedeem, aldus tussenresultaten van internationale studie met Nederlandse deelname.

---

• De biologische processen waarom en hoe kankercellen uitzaaien wordt beter begrepen, tumorcellen vroeger ontdekt en lijkt ook steeds beter te behandelen

---

• De huidige staat van moleculair testen in het behandelen van kankerpatienten met solide tumoren. Een uitstekend overzichtsartikel met de nieuwste ontwikkelingen over RNA, DNA en eiwitten anno 2019

---

• DRUP studie geeft bij 37 procent van de patienten alsnog een therapeutisch effect met 6 procent CR en 14 procent PR en 17 procent stabiele ziekte

---

• ESMO - European Society for Medical Oncology heeft een gids uitgegeven voor patienten over hoe personalised medicine werkt en stand van zaken

---

• FDA ondersteunt onderzoek naar personalised medicine op basis van mutaties ongeacht in welk lichaamsdeel de kanker zich het eerst openbaart.

---

• Genetisch onderzoek via Germline testen (kiembaan testen) werd in periode 2013 tot 2019 in Georgie en Californie bij slechts 7 procent gedaan onder 1 369 602 patienten met twee jaar kanker.

---

• Geneesmiddel (ARS1620) verandert kankergen (KRAS mutatie) dat kwaadaardige tumoren beschermt tegen immuunsysteem in een doelwit voor immuunsysteem en helpt immuuntherapie kankercellen te elimineren

---

• Gentherapie zoals Chrispr-cas en base-editors zijn zeer succesvol bij erfelijke ziekten waaronder ook vormen van kanker zoals sikkelcelziekte

---

• Gerichte behandelingen met Aurora kinaseremmers geven soms uitstekende resultaten bij veel vormen van kanker. Een reviewstudie

---

• Immuuntherapie met pembrolizumab bij patiënten met verschillende vormen van uitgezaaide kanker met hoge microsatellietinstabiliteit (MSI-H) en DNA-mismatch-reparatie-deficiënte (dMMR) geeft uitstekende en duurzame resultaten op overall overleving

---

• Immuuntherapie met nivolumab zorgt voor duurzame en sterk verbeterde overall overleving bij verschillende vormen van kanker, melanomen, longkanker en nierkanker copy 1

---

• Internationale groep van 180 wetenschappers stelt rapport op hoe en met welke niet-toxische middelen - voedingsstoffen de effectiviteit te verbeteren, recidieven te voorkomen en de bijwerkingen te verminderen van personalised medicine

---

• Irina Kareva gebruikt wiskundige modellen die de dynamiek van kanker beschrijven, met het doel nieuwe geneesmiddelen te ontwikkelen die gericht zijn op tumoren.

---

• Kanker-actueel kan en wil helpen - begeleiden bij aanvragen van een volledig biomoleculair receptorenonderzoek en genenonderzoek

---

• Kankerremmende eiwitten kunnen bij mutatie die gen uitschakelt veranderen van kankerremmend in stimulerend, ontdekten Nederlandse onderzoekers

---

• Larotrectinib geeft bijzonder goede resultaten (76 procent respons met 12 procent complete remissies) bij alle vormen van solide tumoren met een positieve TRK Fusion mutatie

---

• Larotrectinib: Met de goedkeuring van Larotrectinib op basis van 1 specifieke afwijking en niet op basis van primaire tumor zorgt de FDA voor een doorbraak in het behandelen van kanker

---

• Lenvatinib Plus Pembrolizumab bij patiënten met inoperabele gevorderde nierkanker, buikvlieskanker, melanomen en andere gevorderde kanker met solide tumoren geeft uitstekende resultaten met meer dan de helft remissies van 50 procent of meer copy 1

---

• Medicijnen voorschrijven op basis van DNA profiel van de patient voorkomt 30 procent minder bijwerkingen blijkt uit internationale studie onder leiding van LUMC Leiden

---

• MSC-1 een medicijn dat de groei van de kankerstamcellen afremt door LIF blokkade en immuunsysteem activeert laat spectaculair goede resultaten zien in fase I studie.

---

• Mytomorrows breidt aanbod aan experimentele medicijnen voor kankerpatienten uit met 11 nieuwe nog niet geregistreerde medicijnen en stelt deze beschikbaar voor uitbehandelde kankerpatienten

---

• Nederland betaalt veel meer voor kankermedicijnen, soms tot 50 procent of meer, dan andere landen blijkt uit vergelijkend onderzoek tussen 18 landen copy 1

---

• NCI-MATCH-studie toont aan dat een biomoleculaire analyse - DNA en receptorenonderzoek - belangrijk is in hoe een kankerpatient te behandelen.

---

• Nieuw medicijn - PD-0332991 - stopt groei hersentumoren Glioblastoom in dierproeven. Zodra gestopt werd met dit medicijn gingen de tumoren weer groeien. Fase I studie bij 33 patienten met nierkanker en lymfklierkanker bevestigt veiligheid van dit middel

---

• Nieuwe, dure kankermedicijnen zijn voortaan sneller beschikbaar door het Drug Access Protocol (DAP) dat is ontwikkeld door oncologen, verzekeraars en Zorginstituut Nederland

---

• Overzicht van alle wereldwijd geregistreerde medicijnen binnen immuuntherapie en lopende studies met immuuntherapie copy 1

---

• Overzicht van studies met medicijnen en behandelingen om tumoren met KRAS mutaties aan te pakken. Vooral combinatiebehandelingen zijn veelbelovend.

---

• PI3K/AKT/mTOR pathway speelt cruciale rol in apoptose proces, DNA herstel, metabolisme in de cel en angiogenese.

---

• Pembrolizumab - Keytruda geeft bij solide tumoren van verschillende oorsprong 21 procent complete remissies en 53 procent gedeeltelijke remissies.

---

• Personalised medicine door receptorenonderzoek geeft veel betere resultaten in fase 1 studies dan experimenteel onderzoek zonder receptorenonderzoek

---

• Prof. Bernards over de doorbraak bij darmkanker met Kras mutatie en bij melanomen met BRAF mutatie in DWDD van donderdag 27 maart 2014

---

• POLE mutatie: veel kankerpatienten met erfelijke vormen van kanker hebben naast een P1-ligand een POLE mutatie en reageren goed op immuuntherapie met anti-PD medicijnen - checkpointremmers als pembrolizumab en nivolumab

---

• Radiotherapeutisch stimulerend middel NBTXR3 geeft in combinatie met anti-PD-1 medicijnen alsnog uitstekende resultaten bij patiënten die ziekteprogressie lieten zien ongeacht eerdere behandeling met anti-PD-1 medicijnen

---

• Rozlytrek (entrectinib), een tyrosine kinase remmer, goedgekeurd door FDA als medicijn voor solide tumoren met NTRK (neurotrophic tyrosine receptor kinase) gene fusion. Dit is 3e goedgekeurde medicijn op basis van mutatie.

---

• Tweede primaire vorm van kanker bij een kankerpatient wordt steeds vaker bekend bij de diagnose (2 tot 17 procent) door betere diagnose technieken en verfijnder biomoleculair onderzoek

---

• Tumorindeling mede aan de hand van biomarkers - biomoleculaire profielen is nodig en zal behandelingen sterk veranderen voor veel kankerpatiënten. Van 10 procent nu tot 50 procent straks. Aldus grote studie van het TOGA

---

• Vaccin tegen KRAS positief gemuteerde vormen van kanker - darmkankers en longkanker o.a. - wordt gecombineerd met trametinib een anti-PD medicijn in fase I studie na hoopvolle resultaten.

---

• Voorbeeldrapporten van receptoren en DNA testen - biomoleculaire profielen uitgevoerd door Caris Lifesciences - van alvleesklierkanker, hersentumoren, melanomen en longkanker

---

• Vroege diagnose van kanker is de toekomst en is vaak al mogelijk: zie TED talk

---

• Algemeen: overzicht van artikelen waarin personal medicine een rol speelt.