12 juli 2012: sinds de publicatie van onderstaande studie wordt laag moleculair gewicht heparine veelvuldig gebruikt bij operaties enz. Onderaan het abstract van recente meta analyse toegevoegd. Van deze studie:  Thromboembolism prophylaxis in medical inpatients: effect on outcomes and costs  is het volledige studierapport gratis in te zien. 

5 maart 2005: Bron : o.a. AMC en J Clin Oncol. 2005 Feb 7;

Nederlandse onderzoekers in o.a. het AMC - dr. Clara Clerk promoveerde op deze studie - ontdekken per ongeluk bij een onderzoek naar effect van heparine op trombosekansen, dat toediening van laag moleculair gewicht heparine - genaamd fraxiparine - bij kankerpatiënten zonder uitzaaiingen maar met een levensverwachting van slechts 6 maanden een groot verschil, in overlevingstijd geeft. Bij een subgroep van de studiegroep van een dubbelblinde gerandomiseerde studie bij 203 kankerpatiënten - 148 kregen nadropine en 154 een placebo - bleek het effect van laag moleculair gewicht heparine maar liefst de overlevingstijd bij kankerpatiënten met een prognose van overleving van zes maanden te verlengen van 9,4 naar 15,5 maanden. En dat dus met alleen laag moleculair heparine. Achtereenvolgens hier geplaatst het abstract van de studie gepubliceerd deze maand in J. Clinical Oncology, daarna een uitgebreid artikel uit een intern tijdschrift van het AMC en daaronder nog twee studies die in het buitenland zijn gedaan naar deze aanpak en vergelijkbare resultaten laten zien dan die in het AMC. Voorwaar een zeer interessante vinding, met dank aan Ad die ons hier attent op maakte.

The Effect of Low Molecular Weight Heparin on Survival in Patients With Advanced Malignancy.

Klerk CP, Smorenburg SM, Otten HM, Lensing AW, Prins MH, Piovella F, Prandoni P, Bos MM, Richel DJ, van Tienhoven G, Buller HR.
Departments of Vascular Medicine, Medical Oncology, and Radiation Oncology, Academic Medical Center, University of Amsterdam; Department of Medical Oncology, Slotervaart Hospital, Amsterdam; Department of Clinical Epidemiology and Medical Technology Assessment, Academic Hospital Maastricht, University of Maastricht, the Netherlands; Servizio Malattie Tromboemboliche, IRCCS Policlinico San Matteo, Pavia; Department of Medical and Surgical Sciences, Clinica Medica II, University Hospital of Padua, Italy; Department of Oncology, Reinier de Graaf Group, Delft, the Netherlands.

PURPOSE: Studies in cancer patients with venous thromboembolism suggested that low molecular weight heparin may prolong survival. In a double-blind study, we evaluated the effect of low molecular weight heparin on survival in patients with advanced malignancy without venous thromboembolism.

METHODS: Patients with metastasized or locally advanced solid tumors were randomly assigned to receive a 6-week course of subcutaneous nadroparin or placebo. The primary efficacy analysis was based on time from random assignment to death. The primary safety outcome was major bleeding.

RESULTS: In total, 148 patients were allocated to nadroparin and 154 patients were allocated to placebo. Mean follow-up was 1 year. In the intention-to-treat analysis the overall hazard ratio of mortality was 0.75 (95% CI, 0.59 to 0.96) with a median survival of 8.0 months in the nadroparin recipients versus 6.6 months in the placebo group. After adjustment for potential confounders, the treatment effect remained statistically significant. Major bleeding occurred in five (3%) of nadroparin-treated patients and in one (1%) of the placebo recipients (P = .12). In the a priori specified subgroup of patients with a life expectancy of 6 months or more at enrollment, the hazard ratio was 0.64 (95% CI, 0.45 to 0.90) with a median survival of 15.4 and 9.4 months, respectively. For patients with a shorter life expectancy, the hazard ratio was 0.88 (95% CI, 0.62 to 1.25).

CONCLUSION: A brief course of subcutaneous low molecular weight heparin favorably influences the survival in patients with advanced malignancy and deserves additional clinical evaluation.

PMID: 15699479 [PubMed - as supplied by publisher]

Hier het artikel gekopieeerd van de website van het AMC

Het onvermoede effect van een ontstopper
Voor het eerst is goed onderzocht wat voor effect het antistollingsmiddel heparine heeft op kanker. Vooral in een vroeg stadium van de ziekte lijken patiënten gebaat bij laag moleculaire gewicht heparine. Clara Klerk zag dat de overleving bij een subgroep patiënten toenam met een half jaar. Oncologen worden steeds nieuwsgieriger.

Kanker verhoogt de kans op bloedklonters die de vaten verstoppen, omdat tumorcellen het stollingssysteem wat scherper afstellen. Wanneer je kankerpatiënten antistolling geeft, kun je dat tromboserisico misschien verlagen. Begin jaren negentig werd onderzocht of het gebruik van laag moleculaire heparine om de kans op bloedklonters te verminderen even veilig en effectief was als de standaardbehandeling met ongefractioneerde heparine. Het bleek niet uit te maken welke vorm van het middel werd toegediend.
Opmerkelijk genoeg zagen onderzoekers wel een verschil in de overleving. Patiënten met kanker die werden behandeld met fraxiparine, de laag moleculaire heparine, leefden iets langer dan de groep die ongefractioneerde heparine kreeg. Waar kwam dat anti-tumoreffect van de fraxiparine vandaan? Of was het misschien een toevalstreffer?
‘Nee, het was geen toevalstreffer’, zegt arts-onderzoeker Clara Klerk, ‘want het effect is daarna ook in een meta-analyse van soortgelijke onderzoeken gevonden. Keek je naar al die studies gezamenlijk, dan hadden kankerpatiënten die met fraxiparine waren behandeld een betere overleving. Maar de resultaten waren afkomstig van tromboseonderzoek, dat primair was opgezet om het effect op de stolling in beeld te brengen.’

Half jaar
Klerk promoveert in januari op een onderzoek waarbij wél direct werd gekeken naar het effect van antistolling op de overleving van niet meer te genezen kankerpatiënten. Haar research maakte deel uit van een samenwerkingsverband tussen de afdelingen Vasculaire geneeskunde, Klinische oncologie en Celbiologie en histologie. Klerk: ‘We gaven de helft van de patiënten een placebo, een prik met een zoutoplossing, en de rest kreeg fraxiparine. Noch de patiënt, noch de arts wist wie het medicijn of de placebo kreeg toegediend. We hebben ons niet beperkt tot één type kanker. Naast mensen met borst- en darmkanker zagen we ook personen met zeldzamere vormen zoals alvleesklierkanker.’
De resultaten die Klerk in kaart bracht, zijn opmerkelijk. De gemiddelde overleving van de fraxiparinegroep bedraagt acht maanden, terwijl de placebogroep gemiddeld na ongeveer zesenhalve maand overlijdt. ‘Het overlijdensrisico in de gehele fraxiparinegroep is bijna een kwart lager, dat is toch vrij veel’, zegt Klerk. Wanneer wordt gekeken naar de groep patiënten met een verwachte overleving van zes maanden of meer – kortom: naar degenen die aan het begin van het onderzoek nog relatief gezond zijn – dan is het verschil nog groter. Klerk: ‘In de placebogroep bedroeg de gemiddelde overleving bijna negenenhalve maand. In de groep met fraxiparine was dat bijna vijftienenhalve maand. Dat scheelt een half jaar!’

Klerk onderzocht ook of genmutaties die de stolling bevorderen, zoals de factor V Leiden mutatie en de G202210A protrombine mutatie, bijdragen tot een grotere kans op kanker. In beide gevallen vond ze geen relatie. Kanker is een risicofactor voor trombose, maar andersom lijkt die relatie minder duidelijk. Klerk vond althans niet dat door een genetisch verhoogde kans op trombose het risico op tumorvorming toeneemt.

‘Nadat we de spectaculaire verschillen in overleving bij de patiëntengroepen hadden gevonden, waren we natuurlijk erg benieuwd naar een biologisch mechanisme dat dit verschil zou kunnen verklaren’, zegt Klerk. ‘De eerste dierexperimentele gegevens leverden echter niet zoveel op. In muizen die we fraxiparine gaven, zagen we geen kleinere tumoren en ook het aantal tumoren was niet minder dan bij de controlemuizen. Misschien moeten we het diermodel nog wat verfijnen, misschien is er iets anders aan de hand. Hoe dan ook, we zijn erg benieuwd naar de resultaten van vervolgstudies. En naar de reacties van oncologen.’

Voorzichtig
Dick Richel is co-promotor van Clara Klerk. En oncoloog. Zeker na de gegevens van haar onderzoek is hij van mening dat de heparines zo langzamerhand een belangrijk issue beginnen te worden. Ook in de oncologie, hoewel oncologen toch lange tijd de boot afhielden. En terecht, meent Richel, want tot voor kort was het bewijs zwak omdat het was gebaseerd op indirect onderzoek en meta-analyses. Nu, met de zogeheten MALT-studie van Klerk, is dat verschil eigenlijk voor het eerst direct aangetoond. Het zal in ander onderzoek herhaald moeten worden, maar toch… De verschillen zijn wel erg duidelijk. Richel: ‘Met name voor de groep die er nog vrij goed aan toe is, zijn de uitkomsten veelzeggend. Een toename van de overleving met vijf tot zes maanden, dat haal je zelfs met de meeste cytostatica niet eens. Maar laten we voorzichtig zijn, totdat het onderzoek door meer klinische studies wordt bevestigd.’ Een opmerkelijk punt, dat ook in het MALT-onderzoek naar voren komt, is de brede werking van de fraxiparine. Terwijl de afgelopen jaren vooral werd gezocht naar heel specifieke middelen die op één welbepaald punt in de tumorvorming aangrijpen. ‘Klopt’, zegt Richel, ‘we zijn van de chemotherapie, die gericht was op het beschadigen van DNA en RNA, steeds meer opgeschoven naar de target therapie, waarmee je heel gericht een specifiek onderdeel van de tumorvorming aanpakt. Daar zijn we weer een beetje van teruggekomen, omdat een behandeling beter lijkt te werken als je meerdere doelwitten tegelijkertijd treft. Kortom: dirty drugs waarmee je tumoren weer wat breder aanpakt, winnen aan belang.’
Laag moleculaire gewicht heparine – en in mindere mate het ongefractioneerde heparine - lijkt een breed werkend middel omdat het bij veel tumortypen effect heeft. ‘Als het echt werkt, grijpt het waarschijnlijk aan op de metastasering, op de uitzaaiing van tumoren’, zegt Richel. ‘Het belemmert de uitzaaiing, niet de primaire tumorgroei. Recent dierexperimenteel onderzoek wijst uit dat heparines in staat zijn selectines te blokkeren. Deze selectines spelen een rol in de celadhesie, het proces waarbij vrij rondzwevende tumorcellen zich vasthechten aan bloedplaatjes om zich tegen de aanvallen van het afweersysteem te beschermen. En diezelfde selectines zorgen er vervolgens ook voor dat de tumorcellen zich kunnen vasthechten aan endotheelcellen in het bloedvat om vervolgens een nieuwe tumor te vormen. Waarom heparine vooral bij patiënten met een relatief goede overleving werkt? Waarschijnlijk omdat bij hen het proces van uitzaaiing in een eerder stadium wordt geblokkeerd.’ Het is een hypothese, benadrukt Richel nog maar eens. Maar wel een interessante en veelbelovende hypothese. Want nog zoiets merkwaardigs: ‘In de diverse studies wordt heparine vaak maar een week of zes, zeven toegediend. Toch zien we juist op de langere termijn de duidelijkste effecten. Hoe dat komt? We weten het niet. Maar het heparineonderzoek, dat aanvankelijk vooral door stollings- en vaatwetenschappers werd aangemoedigd, schuift steeds verder op naar de oncologie. De drempel om met antistolling te beginnen, komt steeds lager te liggen.’

Pieter Lomans

J Clin Oncol. 2004 May 15;22(10):1944-8.

Low molecular weight heparin, therapy with dalteparin, and survival in advanced cancer: the fragmin advanced malignancy outcome study (FAMOUS).

Kakkar AK, Levine MN, Kadziola Z, Lemoine NR, Low V, Patel HK, Rustin G, Thomas M, Quigley M, Williamson RC.
Department of Surgical Oncology and Technology, and Cancer Research UK Laboratories, Imperial College, London, United Kingdom. akkakkar@tri-london.ac.uk

PURPOSE: In experimental systems, interference with coagulation can affect tumor biology. Furthermore, it has been suggested that low molecular weight heparin therapy may prolong survival in patients with cancer. The primary aim of this study was to assess survival at 1 year of patients with advanced cancer.

PATIENTS AND METHODS: Patients with advanced malignancy (N = 385) were randomly assigned to receive either a once-daily subcutaneous injection of dalteparin (5,000 IU), a low molecular weight heparin, or placebo for 1 year. RESULTS: The Kaplan-Meier survival estimates at 1, 2, and 3 years after randomization for patients receiving dalteparin were 46%, 27%, and 21%, respectively, compared with 41%, 18%, and 12%, respectively, for patients receiving placebo (P =.19). In an analysis not specified a priori, survival was examined in a subgroup of patients (dalteparin, n = 55; and placebo, n = 47) who had a better prognosis and who were alive 17 months after randomization. In these patients, Kaplan-Meier survival estimates at 2 and 3 years from randomization were significantly improved for patients receiving dalteparin versus placebo (78% v 55% and 60% v 36%, respectively, P =.03). The rates of symptomatic venous thromboembolism were 2.4% and 3.3% for dalteparin and placebo, respectively, with bleeding rates of 4.7% and 2.7%, respectively.

CONCLUSION: Dalteparin administration did not significantly improve 1-year survival rates in patients with advanced malignancy. However, the observed improved survival in a subgroup of patients with a better prognosis suggests a potential modifying effect of dalteparin on tumor biology.

PMID: 15143088 [PubMed - indexed for MEDLINE]

J Clin Oncol. 2005 Feb 7

Randomized Comparison of Low Molecular Weight Heparin and Coumarin Derivatives on the Survival of Patients With Cancer and Venous Thromboembolism.

Lee AY, Rickles FR, Julian JA, Gent M, Baker RI, Bowden C, Kakkar AK, Prins M, Levine MN. McMaster University; The Henderson Research Centre, Hamilton, ON, Canada; The George Washington University and the Children's National Medical Center, Washington, DC; University of Western Australia, Perth, Australia; Pfizer Inc, New York, NY; Imperial College, London, United Kingdom; and Academic Hospital of Maastricht, Maastricht, the Netherlands.

PURPOSE: Experimental studies and indirect clinical evidence suggest that low molecular weight heparins may have antineoplastic effects. We investigated the influence of a low molecular weight heparin dalteparin on the survival of patients with active cancer and acute venous thromboembolism. PATIENTS AND METHODS: Survival data were examined in a posthoc analysis in patients with solid tumors and venous thromboembolism who were randomly assigned to dalteparin or a coumarin derivative for 6 months in a multicenter, open-label, randomized, controlled trial. All-cause mortality at 12 months was compared between treatment groups in patients with and without metastatic malignancy. The effect of dalteparin on survival was compared between the two patient subgroups. RESULTS: During the 12-month follow-up period, 356 of 602 patients with solid tumors and acute venous thromboembolism died. Among patients without metastatic disease, the probability of death at 12 months was 20% in the dalteparin group, as compared with 36% in the oral anticoagulant group (hazard ratio, 0.50; 95% CI, 0.27 to 0.95; P = .03). In patients with metastatic cancer, no difference in mortality between the treatment groups was observed (72% and 69%, respectively; hazard ratio, 1.1; 95% CI, 0.87 to 1.4; P = .46). The observed effects of dalteparin on survival were statistically significantly different between patients with and without metastatic disease (P = .02).

CONCLUSION: The use of dalteparin relative to coumarin derivatives was associated with improved survival in patients with solid tumors who did not have metastatic disease at the time of an acute venous thromboembolic event. Additional studies are warranted to investigate these findings.

PMID: 15699480 [PubMed - as supplied by publisher] .

Thromboembolism Prophylaxis in Medical Inpatients: Effect on Outcomes and Costs

Onur Baser, MS, PhD; Nishan Sengupta, PhD; Anne Dysinger, MA; and Li Wang, MA, PhD
Objectives: To evaluate the real-world use of venous thromboembolism (VTE) prophylaxis among medical inpatients and the impact of VTE prophylaxis on outcomes and cost.


Study Design: Retrospective analysis of patientlevel administrative claims data for medical inpatients at risk of VTE and linked outpatient data.


Methods: Data were analyzed from patients admitted to the hospital from 2005 to 2007 (calendar years) with a primary diagnosis of chronic heart failure, thromboembolic stroke, severe lung disease, acute infection, or cancer (index hospitalization), according to whether they received VTE prophylaxis or not. The number of VTE events, time to VTE event, length of hospital stay, and number of major or minor bleeding events were analyzed from the index date until the end of follow-up (180 days postdischarge) or death.


Results: Overall, 7127 of 13,293 patients (53.6%) received VTE prophylaxis. Prophylaxis significantly reduced the incidence of VTE compared with no prophylaxis (0.06% vs 3.44%, respectively; P <.00001) and increased the median time to VTE (182 vs 27 days, respectively). Prophylaxis also significantly reduced the incidence of VTE in the 180 days postdischarge. Readmission rates were similar between groups. Major bleeding occurred in 1.57% of patients receiving low molecular weight heparin + warfarin versus <.6% receiving any other form of prophylaxis. The development of VTE or major or minor bleeding events significantly increased total medical costs versus no VTE events (P <.0001) or no bleeding events (P <.0003).


Conclusions: This real-world analysis showed that thromboprophylaxis was underutilized in medical patients, even though the clinical and economic impact of VTE was significant.


(Am J Manag Care. 2012;18(6):294-302)

Plaats een reactie ...

Reageer op "Heparine, laag moleculair gewicht, blijkt overlevingstijd van kankerpatiënten met solide tumoren en zonder uitzaaiïngen significant te beinvloeden, aldus Nederlandse studie"


Gerelateerde artikelen
 

Gerelateerde artikelen

Personalised medicin - immuuntherapeutische >> Algemeen: Kanker bij kinderen >> Aflibercept (Zaltrap) toegevoegd >> Aprepitant - Emend is een >> Avastin - Bevacizumab, een >> BBBD-behandeling (Blood Brain >> Beenmergtransplantaties en >> Bloedarmoede (anemia) en ESA's >> Boekenlijst met daarop titels >> Celebrex - een zogeheten COX-2 >>