Melkzuurbacteriën als adjuvant / aanvulling bij bestraling bij baarmoederhalskanker.

Augustus 2001: Bron: arts-bioloog drs. E. Valstar

Van drs.E.Valstar (arts/bioloog) kregen we het volgende artikel, dat hij ook geplaatst heeft in de orthomoleculaire koerier van augustus 2001. Hij heeft twee studies naar het effect van melkzuurbacteriën als adjuvant bij bestraling bij baarmoederhalskanker geanalyseerd en concludeert dat de vierjaarsoverleving maar liefst met 40% toeneemt met deze aanpak. Het artikel is misschien te medisch technisch voor leken, maar ik wil dit toch plaatsen en wat let u om dit artikel uit te printen en mee te nemen naar uw specialist. Ik kan dit artikel ook separaat aan u e-mailen. Als u dat wilt stuurt u mij een mailtje met de zin: graag artikel Valstar over melkzuurbacteriën bij baarmoederhalskanker en ik stuur het als bijlage aan u toe.

Het effect van een melkzuurbacterie extract als adjuvant-behandeling bij de behandeling van baarmoederhalskanker.

d.d. augustus 2001: drs. E.Valstar arts/bioloog

Inleiding

In de Koerier van februari 2000 heb ik laten zien, dat melkzuurbacterien in gerandomiseerd en deels tevens dubbelblind onderzoek de recidiefkans van minder agressieve blaaskankers vermindert en dat ook de recidieven, die bij dergelijke patienten optreden aantoonbaar minder maligne van aard zijn.
In dit artikel wil ik ingaan op LC9018 , een extract van Lactobacillus Casei YIT9018 , dat als adjuvants bij de behandeling van patienten met baarmoederhalskanker stadium 2/3 is aangewend. Ik zal 2 gerandomiseerde studies van Okawa et al bespreken, welke beide in het reguliere oncologische tijdschrift Cancer gepubliceerd zijn.
Allereerst wil ik de studie , gepubliceerd in 1989 bespreken (1). Bestraling kan vooral in gevorderde stadia van baarmoederhalskanker van belang zijn om de tumor vooral locaal onder controle te houden. Okawa et al wilden nu, omdat er vanuit de literatuur aanwijzingen waren, dat radiotherapie bij patienten met een goed werkend immuunsysteem betere resultaten gaf, bestraling combineren met een vorm van immunostimulatie. Omdat voornoemd melkzuurbacteriepreparaat in dierproeven al een effect tegen verschillende typen tumoren had laten zien, wat in ieder geval in belangrijke mate berustte op immunostimulatie, leek het gezien het eerder vermelde zinvol dit preparaat met bestraling te combineren bij in dit geval baarmoederhalskankerpatienten.
Het onderzoek behelsde 15 patienten met baarmoederhalskanker stadium 2B (de kanker heeft zich dan al in de vliezen , waarmee de baarmoeder is "opgehangen" uit gebreid) en 34 patienten met stadium 3 (de tumor heeft zich tot de bekkenwand en/of heeft zich tot het onderste eenderde gedeelte van de vagina uitgebreid en/of er is sprake van hydronefrose van een der nieren, uiteraard veroorzaakt door de ziekte). Patienten in een slechte conditie dan wel met een zeer snel groeiende tumor of patienten met veel complicaties waren van de trial uitgesloten.
Er werd zowel uit- als inwendig bestraald. De LC9018 werd na randomisatie aan de ingelote patienten vanaf 2 weken voor tot 4 weken na de radiotherapie gegeven. Tijdens de behandeling werd er ten minste 3 keer dwz in ieder geval na 15 Gy , 30 Gy en na afloop van de behandeling, o.a.gekeken of er al van een complete dan wel partiele regressie sprake was dan wel of er van een stabiele situatie of progressie sprake was; tevens werd er dan ook een biopsie genomen om te bekijken wat de uitwerking van de therapie was ; al deze biopsien werden blind beoordeeld.
Het bleek, dat er in de LC9018-groep (26 patienten) na zowel 15 als 30 Gy meer partiele plus complete regressies waren dan in de controlegroep (23 patienten) : in de LC9018 groep waren dat er respectievelijk 8 en 19 , terwijl dat er in de controlegroep respectievelijk slechts 1 en 8 waren. Volgens de auteurs was het verschil tussen beide groepen blijkens de chi-kwadraattoets zowel na 15 als na 30 Gy tweezijdig significant (beide keren P kleiner dan 0,05). Ik vind dat ook, maar er is toch kritiek op hun analyse mogelijk : zij hadden namelijk oorspronkelijk een indeling in vier klassen gemaakt ; je zou dus kunnen zeggen P kan door de indeling in 4 klassen anders uitvallen (als kritiek op wat ik zeg kun je zeggen, dat ik feitelijk met een andere vraagstelling kom : namelijk verandert door de behandeling de klassenindeling kwantitatief aantoonbaar ?) ; een chi-kwadraat-analyse van vier klassen met 3 i.p.v 1 vrijheidsgraad doet dan de significantie bij 15 Gy teniet , maar laat de significantie bij 30 Gy intact dwz P is tweezijdig kleiner dan 0,05 (voor de statistiek , zie referentie 2).
Na de behandeling bleek, dat de patienten in beide groepen op z'n minst een partiele respons vertoonden : in de LC9018-groep waren er 18 complete en 8 partiele responders, terwijl dat er in de controle-groep respectievelijk 13 en 10 patienten waren ; uiteraard was er noch een- noch tweezijdig sprake van een significant onderscheid.
Histologisch was er vaker een vroegere respons detecteerbaar in de LC9018-groep dan in de controlegroep ; blijkens een chi-kwadraattoets was er echter op geen der 3 meetmomenten een- of tweezijdige significantie.
Van de patienten, die LC9018 kregen, kregen 9 patienten de LC9018 subcutaan en 17 het intradermaal. In de laatste groep traden er meer complete regressies op in vergelijking met de controle-groep ; respectievelijk 15 van de 17 en 13 van de 23 ; de auteurs toetsten dit met Fisher's exacte methode tweezijdig : er werd geen significantie gevonden ; zelf vond ik met een chi-kwadraattoets het zelfde, zij het dat er eenzijdig wel sprake was van significantie (P<0,05).
Een verdere analyse van subgroepen , zoals de auteurs doen lijkt mij gezien o.a. de grootte van het onderzoek niet echt zinvol en ik ga er dan ook niet op in. Dit onderzoek laat in ieder geval zien, dat er bij voornoemde categorie patienten een snellere respons optreedt indien LC9018 gegeven wordt.
Interessanter nog is uiteraard de overlevingscurve der twee groepen. De auteurs vonden met de log-ranktest geen significant betere overleving voor de LC9018-groep, ook al was die in absolute zin beter (P was volgens de auteurs tweezijdig <0,3879). Testen van de ratio overlevenden LC9018-groep/controle-groep op tijdstip nul en vervolgens om het half jaar leverde mbv de rangcorrelatietoets van Kendall 11 punten op bij N=7 ; hierbij hoort een tweezijdige P-waarde van > dan 0,1.
Als bijwerking van LC9018 trad veelvuldig op de injectieplaats een lokale koortsreactie op en in een niet onaanzienlijk aantal gevallen ook een lokaal abces, dat evenwel gemakkelijk met antibiotica behandelbaar was. Over de bijwerkingen van de bestraling, die bepaald niet gering zijn heb ik het dan maar even niet ; die mogen genoegzaam bekend zijn.
Leukopenie trad in de controle-groep vaker op zij het dat dit niet statistisch hard te maken was.
Nu zal ik het andere veel grotere onderzoek van Okawa et al (3) bespreken alsmede een metaanalyse van deze 2 onderzoeken maken. In het 2e veel grotere onderzoek gingen Okawa et al gingen in dit onderzoek uit van 228 patienten met baarmoederhalskanker stadium 3B (patienten ouder dan 76 jaar of die in een zeer slechte conditie waren uitgesloten ). De patienten werden eerst op relevante klinische gronden gestratificeerd en vervolgens werd er per 'stratum' geloot ; het moge duidelijk zijn dat deze manier van randomiseren toevalsfactoren verder reduceert, dan met alleen loten gebeurt. In de LC9018groep (dus LC9018 plus bestraling) kwamen 112 patienten terecht en in de controlegroep (alleen radiotherapie)116 patienten. De uitvoering van de bestraling was overeenkomstig de uitvoering in het eerdere onderzoek van Okawa et al, dat hiervoor besproken is. Op grond van de resultaten van hun eerder genoemde onderzoek werd LC9018 nu uitsluitend intradermaal gegeven en begon nu gelijk met de bestraling en werd 2 jaar lang gegeven. Tevens kregen alle patienten 6 maanden lang dagelijks 200 mg van het cytostaticum 5-fluoruracil . Van de 228 patienten vielen er voor het onderzoek begon 26 uit, waardoor er bij aanvang 102 patienten in de LC9018-groep en 111 in de controlegroep overbleven (later vielen er in beide groepen nog enkele patienten uit). Na 30 Gy waren er in de LC9018-groep in totaal 52 partiele en complete regressies op 95 patienten. In de controle-groep waren er 44 partiele en complete regressies op 107 patienten. De onderzoekers vinden met de U-test (die ik vanwege te weinig raw data niet kan narekenen) P<0,1 (dit is naar ik aanneem een tweezijdige overschrijdingskans). De onderzoekers geven evenwel niet aan of er sprake was van een normale verdeling, aangezien je alleen dan een U-test toe mag passen. een ander punt is dat met melkzuurbacterien of extracten daarvan consistent gunstige en zeker geen nadelige effecten zijn gevonden ; een eenzijdige vraagstelling in de trant van : vertoont de LC9018-groep meer partiele of complete regressies,had derhalve zeer wel gekund en dan was P < 0,05 geweest. Een chikwadraattoets , die zowel bij niet- als wel normale verdelingen mag worden toegepast leverde door mij toegepast eveneens net een tweezijdige overschrijdingskans P op van < 0,1 (en eenzijdig dus < 0,05).
Na afloop van de bestraling waren er 51 complete regressies in de LC9018-groep en 45 in de controle-groep ; ook hier wordt weer met de U-test gevonden P<0,1. Ook hier weer dezelfde kritiek , welke nu zeer relevant is, aangezien ik nu met de chi-kwadraattoets een P vind, die tweezijdig groter is dan 0,1, zodat eenzijdig significantie nu niet bereikt wordt , ook al lijkt de LC9018-groep het beter te doen.
De histologie wees bij 30 Gy in de LC-9018-groep slechts iets vaker in de richting van een antitumoreffect van de bestraling dan in de controlegroep.
De ziektevrije overleving en de overleving sec zeggen evenwel het meest en de effecten zijn hier indrukwekkend. Zo is de 4-jaars-overleving 69,2% voor de LC9018-groep en is deze voor de controlegroep slechts 46,2% ; de auteurs vinden met de log-ranktoets tweezijdig P kleiner dan 0,05. Mbt de ziektevrije overleving vinden de auteurs ook een veel beter resultaat in de LC9018-groep en ook hier is P op de zelfde wijze bepaald < 0,05.
Zelf heb ik om de 20 weken steeds de ratio gemeten van de groepen, zowel wat betreft
overleving als ziektevrije overleving ; dit resulteerde inclusief het startpunt in 11 waarden ;na toetsing met de rangcorrelatietoets van Kendall vond ik als tweezijdige overschrijdingskansen respectievelijk P < 0,01 en P < 0,01 of m.a.w. : de trend is feitelijk nog significanter in het voordeel van de LC9018 groep. De bijwerkingen mbt de LC9018 waren vergelijkbaar met het eerdere onderzoek van Okawa et al.
Leukopenie trad nu wel significant vaker op in de controlegroep (volgens de onderzoekers was P met een chikwadraattoets tweezijdig kleiner dan 0,05) ; indien ik de leukopenie voor beide onderzoek van Okawa samen evalueer , dan vind ik met een chikwadraattoets tweezijdig : P < 0,01.
Laten we ook eens de eindresultaten voor wat betreft overleving combineren , door de overlevingscurve's over de eerste 3 jaar op te tellen (in het eerste onderzoek van Okawa et al duurde de follow-up slechts 3 jaar) en dan de rangcorrelatietoets van Kendall weer op de relatieve sterfte toe te passen. Voor het gemak, omdat ik dat ook in eerste instantie bij het eerste onderzoek van Okawa et al heb toegepast meten we om het half jaar de ratio etc ; bij N=7 krijgen we dan punten 17 punten, hetgeen tweezijdig een P betekent van kleiner dan 0,02.
De conclusie is duidelijk het Lactobacillus Casei-extract verbetert als adjuvans de overleving van baarmoederhalskankerpatienten stadium 3 . Relatief gezien, is de overleving op langere termijn indien men de onderzoeken combineert ,dankzij het melkzuurbacterieextract , meer dan 40 % beter .

Literatuurlijst

1)Okawa T et al ; Cancer 64 : 1769-76 ; 1989.
2)Wijvekate M ; Verklarende statistiek ; Het Spectrum ; Utrecht ; 1972.
3)Okawa T et al ; Cancer 72 : 1949-54 ; 1993.