Helpt u ons aan 500 donateurs?

11 mei 2018: Bronnen, NKI website, Volkskrant, Cell, EHA

Nederlandse onderzoekers (Jan Schellens en Rene Bernards ) aan het NKI / AvL hebben ontdekt hoe bij melanomen de resistentie te omzeilen van tumorcellen van het type melanomen die eerder behandeld zijn met zogeheten BRAF-remmers.

Zij gebruikten daarvoor vorinostat een reeds jarenlang bestaand medicijn waarvan het patent is verlopen en maakten dit medicijn vorinostat in eigen beheer (ziekenhuis apotheker Jos Beijnen nam deze nagemaakte vorinostat voor zijn rekening) en Jan Schellens zijn groep deed daarmee een kleine fase I studie die in Cell werd gepubliceerd afgelopen week. Met uitstekende resultaten, eerst bij muizen en daarna bij enkele patiënten met melanomen. Het volledige studierapport in Cell: 

An Acquired Vulnerability of Drug-Resistant Melanoma with Therapeutic Potential

is tegen betaling in te zien. Abstract zie onderaan artikel.

Hier in schema uit het abstract hoe vorinostat werkt bij melanomen met BRAF mutatie:

Figure thumbnail fx1

Op de website van het NKI beschrijft Rene Bernards in het Engels wat deze studie inhoudt en betekent:

Shooting the Achilles heel of drug-resistant cancer

Cancer cells that develop resistance to drugs, pay a price for this, by simultaneously developing a new vulnerability.  If this acquired vulnerability can be identified, it may be exploited clinically. A team of cancer researchers, led by Rene Bernards of the Netherlands Cancer Institute and Oncode Institute, now exposed this acquired vulnerability in melanoma that has developed resistance to a targeted therapy with BRAF-inhibitors. The team then developed a new therapeutic strategy to selectively kill the drug-resistant cancer cells.

New treatment strategy exploits acquired vulnerability in drug-resistant melanoma

Publication
Wang e.a., An Acquired Vulnerability of Drug-Resistant Melanoma with Therapeutic Potential, Cell, 2018-05-10 (advance online publication). 

De Volkskrant kreeg de primeur via een interview met Rene Bernards en schreven hierover in dit artikel:

Een spannend jongensboekverhaal: hoe een brutaal ziekenhuis een grote farmaceut te slim af is

Met hun ontdekking hoe een tumorcel zichzelf om zeep kan helpen, hebben twee onderzoekers van het Amsterdamse Antoni van Leeuwenhoek niet alleen een slag geslagen tegen kanker, maar ook tegen internationale farmaceuten die groot geld verdienen aan geneesmiddelen. Het Nederlandse medicijn is zeventig keer goedkoper.

Zelf vinden ze het een spannend jongensboekverhaal, zegt Jan Schellens, oncoloog bij het Amsterdamse Antoni van Leeuwenhoek (AvL), terwijl hij op een maandagmiddag aanschuift in de kamer van zijn collega René Bernards. En daarmee een voorloper wil zijn bij het ontwikkelen van goedkopere geneesmiddelen>>>>>>lees verder het hele artikel

Vorinostat ook bij ziekte van Kahler - Multiple Myeloma zeer succesvol:

Het is natuurlijk heel mooi nieuws. Maar in de media horen of lezen we alleen dat het Oncode Instituut een nieuwe afdeling binnen het NKI, vorinostat heeft nagemaakt en daarmee dit medicijn dus veel goedkoper kan produceren. Kosten van het medicijn in het AvL zijn 1.500 euro per patiënt per jaar, waar farmaceut Merck bijna 70 keer zoveel voor rekent en uitkomt op ca. €  100.000,-- per patient per jaar.

Wat er niet bij wordt verteld door de onderzoekers van het NKI is dat vorinostat al eerder bij zwaarvoorbehandelde patiënten met vergevorderde multiple myeloma al in een fase I en fase II studie book bijzonder effectief bleek naast de standaard behandelingen van bortezomib, doxorubicin, and dexamethasone (VBDD). Uit een recente publicatie: Safety and efficacy of vorinostat, bortezomib, doxorubicin and dexamethasone in a phase I/II study for relapsed or refractory multiple myeloma (VERUMM study: vorinostat in elderly, relapsed and unfit multiple myeloma). blijkt vorinostat maar liefst 94 procent klinische effectiviteit te geven bij zwaar voorbehandelde patienten met gevorderde mutiple myeloma - ziekte van Kahler.

Uit het studierapport:

The number of prior therapy lines was substantial with a median of 3 (1-9; prior bortezomib treatment: 88%). VBDD was well tolerated with no dose-limiting toxicity: 15 adverse events occurred in 9/33 (27%) patients. The best overall response rate was 67% and clinical benefit rate 94%. With a median follow-up of 30.8 months, median progression-free- and overall-survival were 9.6 and 33.8 months, respectively.

Zou het NKI dit al eerder hebben geweten en hier dus slim op zijn ingesprongen?  Dat Rene Bernards overal vertelt dat zij dit doen in het belang van kankerpatienten ligt misschien toch iets anders en is het financiële belang van het NKI / AvL en Oncode wellicht het belangrijkste belang? Nou ja in ieder geval is het wel een belangrijke ontwikkeling.

Hier de abstracten van de twee genoemde studies.

safety, efficacy, and pharmacodynamics of the pan-HDAC-inhibitor (HDACi) vorinostat combined with bortezomib, doxorubicin, and dexamethasone (VBDD) in patients suffering from relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM) shows clinical benefit rate of 94%

Haematologica. 2018 Apr 19. pii: haematol.2018.189969. doi: 10.3324/haematol.2018.189969. [Epub ahead of print]

Safety and efficacy of vorinostat, bortezomib, doxorubicin and dexamethasone in a phase I/II study for relapsed or refractory multiple myeloma (VERUMM study: vorinostat in elderly, relapsed and unfit multiple myeloma).

Abstract

This phase I/II trial was conducted to investigate the safety, efficacy, and pharmacodynamics of the pan-HDAC-inhibitor (HDACi) vorinostat combined with bortezomib, doxorubicin, and dexamethasone (VBDD) in patients suffering from relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM). In the phase I part of this study, 9/33 patients received dose-escalated vorinostat (100, 200, 300mg), using a 4-day-on and 4-day-off schedule, and a standard 3+3 design. In the phase II part of the study, 24/33 patients were included to further assess VBDD's safety and efficacy. Complementary analyses were performed throughout the trial to correlate clinical outcome with patient fitness, pharmacodynamics and potential biomarkers. The number of prior therapy lines was substantial with a median of 3 (1-9; prior bortezomib treatment: 88%). VBDD was well tolerated with no dose-limiting toxicity: 15 adverse events occurred in 9/33 (27%) patients. The best overall response rate was 67% and clinical benefit rate 94%. With a median follow-up of 30.8 months, median progression-free- and overall-survival were 9.6 and 33.8 months, respectively. VBDD-responders showed early pan-HDAC activity decreases in peripheral blood mononuclear cell samples (median 45% of pre-treatment levels), of bone marrow (BM) infiltration rates and of BM-HDAC6 expression. VBDD proved to be an effective, well-tolerated outpatient quadruplet regimen with promising responses in RRMM. Our intermittent HDACi schedule provides a novel treatment option as compared to previous maximum-tolerated-dose-driven HDACi approaches and may serve as a useful example for other HDACi combinations, demonstrating that a continuous epigenetic treatment, with proven synergy to antimyeloma agents, is relevant before HDACi are dismissed as antimyeloma agents.

KEYWORDS:

HDAC inhibition; Multiple Myeloma; aggresome; phase I/II trial; vorinostat

In patients with advanced BRAF+MEK inhibitor-resistant melanoma, we find that vorinostat can selectively ablate drug-resistant tumor cells, providing clinical proof of concept for the novel therapy identified here

An Acquired Vulnerability of Drug-Resistant Melanoma with Therapeutic Potential

Liqin Wang5
,
Rodrigo Leite de Oliveira5
,
Sanne Huijberts
,
Evert Bosdriesz
,
Nora Pencheva
,
Diede Brunen
,
Astrid Bosma
,
Ji-Ying Song
,
John Zevenhoven
,
G. Tjitske Los-de Vries
,
Hugo Horlings
,
Bastiaan Nuijen
,
Jos H. Beijnen
,
Jan H.M. Schellens
,
Rene Bernards6,'Correspondence information about the author Rene Bernards
5These authors contributed equally
6Lead Contact
Publication stage: In Press Corrected Proof

Highlights

  • BRAF inhibitor-resistant melanomas have elevated ROS levels
  • Histone deacetylase inhibitors increase ROS levels through suppression of SLC7A11
  • BRAF inhibitor resistance causes vulnerability to histone deacetylase inhibitors
  • In patients, histone deacetylase inhibitors selectively kill drug-resistant cells

Summary

BRAF(V600E) mutant melanomas treated with inhibitors of the BRAF and MEK kinases almost invariably develop resistance that is frequently caused by reactivation of the mitogen activated protein kinase (MAPK) pathway. To identify novel treatment options for such patients, we searched for acquired vulnerabilities of MAPK inhibitor-resistant melanomas. We find that resistance to BRAF+MEK inhibitors is associated with increased levels of reactive oxygen species (ROS). Subsequent treatment with the histone deacetylase inhibitor vorinostat suppresses SLC7A11, leading to a lethal increase in the already-elevated levels of ROS in drug-resistant cells. This causes selective apoptotic death of only the drug-resistant tumor cells. Consistently, treatment of BRAF inhibitor-resistant melanoma with vorinostat in mice results in dramatic tumor regression. In a study in patients with advanced BRAF+MEK inhibitor-resistant melanoma, we find that vorinostat can selectively ablate drug-resistant tumor cells, providing clinical proof of concept for the novel therapy identified here.


Plaats een reactie ...

Reageer op "vorinostat heft resistentie van kankercellen op bij melanomen en lijkt oplossing voor dure medicijnen aldus Rene Bernards van het NKI. Vorinostat blijkt ook bij recidief van zwaar voorbehandelde multiple myeloma met 94 procent bijzonder effectief"


Gerelateerde artikelen
 

Gerelateerde artikelen

Wetenschappers van het Anthonie >> Nieuw NANO-Vaccin, 2 natuurlijke >> Whole genome sequencing: toekomst >> Darmbacterien beinvloeden >> Surviving terminal cancer: >> AMC start studieproject EIGEN >> Periodieke screening kan veel >> Chemo stimuleert juist kankergroei >> Kanker opsporen binnen 20 >> Effecten van medicijnen en >>