Raadpleeg ook literatuurlijst niet-toxische middelen en behandelingen specifiek bij hersentumoren van arts-bioloog drs. Engelbert Valstar

12 januari 2019:

Gisteren kreeg ik van Gert een artikel toegestuurd dat lovend schrijft over het gebruik van methadon bij hersentumoren (vooral bij Glioblastomen). Maar ook heb ik gevonden dat methadon wordt ingezet bij andere vormen van kanker, maar dan alleen nog in dierstudies en laboratoriumstudies. 

Ik ben eens op zoek gegaan in Pubmed en clinical trials en kwam daar een paar interessante studierapporten tegen. 

Maar eerst paar citaten uit dat artikel dat Gert mij toestuurde, want het wordt wel beetje overdreven allemaal. En de link naar bv een TV-uitzending werkt niet meer. Maar is toch wel interessant wat zij schrijven:

Methadon gebruiken voor de bestrijding van tumoren bij kanker? Het moet toch niet gekker worden!
Toch lijkt dit middel heel goed inzetbaar te zijn bij de bestrijding van vooral inoperabele of zeer snel terugkerende kwaadaardige gezwellen.
Nog een citaat: Duitse wetenschappers hebben echter ontdekt, dat methadon ook zeer succesvol tegen bepaalde vormen van kanker kan worden ingezet. Inmiddels zijn er dan ook verschillende studies gestart naar het wel en wee van methadon bij onder meer een groep patiënten, die lijden aan een vorm van een inoperabele hersentumor. Deze patiënten, die nu methadon in tabletvorm of als druppels krijgen verstrekt, kunnen hier alleen maar bij winnen; 
En wat het meest aanspreekt is het verhaal van een 54 jarige vrouw uit Hamburg met een recidief van een hersentumor Glioblastoma. In 2014 was de eerste diagnose, een hersentumor van het type glioblastoom, een dodelijke vorm van een hersentumor. Na de start met methadon kwam haar ziekte tot stilstand en zij is intussen 3 jaar verder en het gaat goed met haar.
Wie staat er aan de basis van deze aanpak?

Dr Claudia Friesen, een chemicus van de Universiteit van Ulm kwam tijdens laboratoriumstudies er bij toeval achter dat methadon kankercellen allemaal doodde. Zij en haar collega's waren wel verrast want alle kankercellen dood dat komt niet vaak voor. Daarna hebben zij dierstudies uitgevoerd met methadon tegen kanker en specifiek tegen hersentumoren en deze gaven verrassend goede resultaten.

Deze studie van dr. Friesen: Opioid receptor activation triggering downregulation of cAMP improves effectiveness of anti-cancer drugs in treatment of glioblastoma geeft gedetailleerd weer waarom en hoe methadon kankercellen kan doden zonder al teveel bijwerkingen. Het is een medisch rapport dat te ingewikkeld is voor leken, maar voor artsen en wetenschappers is die studie interessant denk ik. Onderaan dit artikel staat abstract en referentielijst.

Andere studie is deze: Methadone as a “Tumor Theralgesic” against Cancer die ook methadon aanpak bij andere vormen van kanker beschrijft.

Het werkingsmechanisme van methadon geeft deze grafiek weer:

Figure 1.

 

Figure 1.

D,L-Methadone and signaling pathways. D,L-Methadone (Methadone) sensitizes tumor cells to anticancer therapy and induces apoptosis via activation of opioid receptor signaling pathways. Triggering opioid receptors (OR) using D,Lmethadone leads to down-regulation of cyclic adenosine monophosphate (cAMP) which further down-regulates the anti-apoptotic proteins X-linked inhibitor of apoptosis protein (XIAP) and B-cell lymphoma-extra large (BCL-XL) and activates caspase-9 and caspase-3, cleaving poly (ADP-ribose) polymerase (PARP), inducing apoptosis. Blocking opioid receptor signaling pathways using naloxone, 3-isobutyl-1-methylxanthine (IBMX) or pertussis toxin (PTX) inhibits D,L-methadone, sensitizing tumor cells to anticancer treatment and blocks D,L-methadone-related apoptosis induction. AC: Adenylylcyclase, APAF-1: apoptosis protease activating factor-1, AMP: adenosine monophosphate, ATP: adenosine triphosphate, BAX: BCL-2-associated X protein, cyt C: cytochrome c, G: G proteins (Gα, Gβ/Gγ subunits), OR: opioid receptor, PDE: phosphodiesterase.

Een andere studie die ik vond is een fase I veiligheidsstudie bij patienten met hersentumoren:  

Safety and Tolerance of D,L-Methadone in Combination with Chemotherapy in Patients with Glioma gepubliceerd in AntiCancer research. 

Tussen november 2014 en september 2015, werden 27 patiënten met een hersentumor opgenomen in een zogeheten retorspectieve studie. Alle patiënten hadden D,L-methadone gehad van zorgverleners in de palliativieve zorg (methadon werkt ook als pijnstiller) of klinische oncologen.  13 van de 27 patiënten waren behandeld met een eerstelijns standaard behandeling voor Glioblastoma Multiforme  (GBM), 6 patiënten na een recidief van een anaplastisch astrocytoom of anaplastisch oligoastrocytoom, en 1 patiënt met een niet diagnsoe van een laaggradige optic glioma. Details van de patiënten karakteristieken inclusief O6-methylguanine-DNA methyltransferase (MGMT) status zijn te lezen in Table III.

Uit de resultaten en conclusies geven de onderzoekers aan dat er een 20 procent betere progressievrije ziekte was op 6 maanden meting tussen de methadongroep en de controlegroep. (PFS-6 of the intervention group appeared to be superior compared to the control group from our institution (100% vs. 80%) and compared to the literature (26, 27).)

De overall overleving kon nog niet worden vastgesteld omdat in de methadongroep deze nog niet is bereikt.

Al met al wel hoopgevend maar om nu al te zeggen dat methadon de genezende behandeling kan zijn voor hersentumoren is nogal voorbarig. Maar feit is wel dat patiënten met een hersentumor van het type glioblastoma bijna altijd overlijden daaraan binnenm 1,5 tot 2 jaar. Dus wat heb je eigenlijk te verliezen? 

Van deze twee studies: Opioid receptor activation triggering downregulation of cAMP improves effectiveness of anti-cancer drugs in treatment of glioblastoma  en  Safety and Tolerance of D,L-Methadone in Combination with Chemotherapy in Patients with Glioma

Hier de abstracten plus een referentielijst van de laatste studie:

D,L-methadone can be safely combined with standard glioma chemotherapy without increasing the risk of toxicity or vegetative symptoms such as tachycardia, sweating and restlessness. PFS-6 in patients with primary glioblastoma treated this way seems to be at least comparable to that of historic controls.

2017 Mar;37(3):1227-1235.

Safety and Tolerance of D,L-Methadone in Combination with Chemotherapy in Patients with Glioma.

Onken J1,2, Friesen C3,4, Vajkoczy P5, Misch M5.

Abstract

BACKGROUND/AIM:

D,L-Methadone increases sensitivity toward chemotherapy of different tumor cell populations. We evaluated the safety and tolerance of additional use of D,L-methadone in patients with glioma in combination with chemotherapy.

PATIENTS AND METHODS:

The dosage, duration of therapy and side-effects related to D,L-methadone were recorded in 27 patients. Toxicity was assessed accordingly to the Common Toxicity Criteria (CTC) of the National Cancer Institute. Progression-free survival at 6 months (PFS-6) was assessed.

RESULTS:

A total of 13 patients reported grade 1-3 nausea at the beginning of the D,L-methadone therapy. Four patients reported persistent side-effects of nausea (CTC Grade 2, n=1) and obstipation (CTC grade 2-3, n=3). PFS-6 of patients with glioblastoma was 80% in those with non-methylated O6-methylguanine-DNA methyltransferase (MGMT) (n=5) and 100% in those with MGMT methylation (n=7).

CONCLUSION:

D,L-methadone can be safely combined with standard glioma chemotherapy without increasing the risk of toxicity or vegetative symptoms such as tachycardia, sweating and restlessness. PFS-6 in patients with primary glioblastoma treated this way seems to be at least comparable to that of historic controls.

Copyright© 2017, International Institute of Anticancer Research (Dr. George J. Delinasios), All rights reserved.

Our findings suggest that opioid receptor activation triggering downregulation of cAMP is a promising strategy to inhibit tumor growth and to improve the effectiveness of anti-cancer drugs in treatment of glioblastoma and in killing glioblastoma stem cells.

. 2014 May 15; 13(10): 1560–1570.
Published online 2014 Mar 12. doi: 10.4161/cc.28493
PMCID: PMC4050161
PMID: 24626197

Opioid receptor activation triggering downregulation of cAMP improves effectiveness of anti-cancer drugs in treatment of glioblastoma

Claudia Friesen, 1 , 2 ,* Inis Hormann, 1 , 2 Mareike Roscher, 1 , 2 Iduna Fichtner, 3 Andreas Alt, 2 Ralf Hilger, 4 Klaus-Michael Debatin, 5 and Erich Miltner 1 , 2
Author information Article notes Copyright and License information Disclaimer

Abstract

Glioblastoma are the most frequent and malignant human brain tumors, having a very poor prognosis. The enhanced radio- and chemoresistance of glioblastoma and the glioblastoma stem cells might be the main reason why conventional therapies fail. The second messenger cyclic AMP (cAMP) controls cell proliferation, differentiation, and apoptosis. Downregulation of cAMP sensitizes tumor cells for anti-cancer treatment. Opioid receptor agonists triggering opioid receptors can activate inhibitory Gi proteins, which, in turn, block adenylyl cyclase activity reducing cAMP. In this study, we show that downregulation of cAMP by opioid receptor activation improves the effectiveness of anti-cancer drugs in treatment of glioblastoma. The µ-opioid receptor agonist D,L-methadone sensitizes glioblastoma as well as the untreatable glioblastoma stem cells for doxorubicin-induced apoptosis and activation of apoptosis pathways by reversing deficient caspase activation and deficient downregulation of XIAP and Bcl-xL, playing critical roles in glioblastomas’ resistance. Blocking opioid receptors using the opioid receptor antagonist naloxone or increasing intracellular cAMP by 3-isobutyl-1-methylxanthine (IBMX) strongly reduced opioid receptor agonist-induced sensitization for doxorubicin. In addition, the opioid receptor agonist D,L-methadone increased doxorubicin uptake and decreased doxorubicin efflux, whereas doxorubicin increased opioid receptor expression in glioblastomas. Furthermore, opioid receptor activation using D,L-methadone inhibited tumor growth significantly in vivo. Our findings suggest that opioid receptor activation triggering downregulation of cAMP is a promising strategy to inhibit tumor growth and to improve the effectiveness of anti-cancer drugs in treatment of glioblastoma and in killing glioblastoma stem cells.

References Safety and Tolerance of D,L-Methadone in Combination with Chemotherapy in Patients with Glioma.

  • Received December 26, 2016.
  • Revision received February 2, 2017.
  • Accepted February 10, 2017.
Previous Section
 

References

  1. ↵
    1. Happold C,
    2. Roth P,
    3. Wick W,
    4. Schmidt N,
    5. Florea AM,
    6. Silginer M,
    7. Reifenberger G,
    8. Weller M
    : Distinct molecular mechanisms of acquired resistance to temozolomide in glioblastoma cells. J Neurochem 122(2): 444-455, 2012.
    CrossRefMedlineGoogle Scholar
  2. ↵
    1. Friesen C,
    2. Hormann I,
    3. Roscher M,
    4. Fichtner I,
    5. Alt A,
    6. Hilger R,
    7. Debatin KM,
    8. Miltner E
    : Opioid receptor activation triggering down-regulation of camp improves effectiveness of anti-cancer drugs in treatment of glioblastoma. Cell Cycle 13(10): 1560-1570, 2014.
    Google Scholar
  3. ↵
    1. Friesen C,
    2. Roscher M,
    3. Hormann I,
    4. Fichtner I,
    5. Alt A,
    6. Hilger RA,
    7. Debatin KM,
    8. Miltner E
    : Cell death sensitization of leukemia cells by opioid receptor activation. Oncotarget 4(5): 677-690, 2013.
    Google Scholar
  4. ↵
    1. Singh A,
    2. Jayanthan A,
    3. Farran A,
    4. Elwi AN,
    5. Kim SW,
    6. Farran P,
    7. Narendran A
    : Induction of apoptosis in pediatric acute lymphoblastic leukemia (all) cells by the therapeutic opioid methadone and effective synergy with bcl-2 inhibition. Leuk Res 35(12): 1649-1657, 2011.
    MedlineGoogle Scholar
    1. Maneckjee R,
    2. Minna JD
    : Opioid and nicotine receptors affect growth regulation of human lung cancer cell lines. Proc Natl Acad Sci USA 87(9): 3294-3298, 1990.
    Abstract/FREE Full Text
    1. Tegeder I,
    2. Geisslinger G
    : Opioids as modulators of cell death and survival – unraveling mechanisms and revealing new indications. Pharmacol Rev 56(3): 351-369, 2004.
    Abstract/FREE Full Text
  7. ↵
    1. Friesen C,
    2. Roscher M,
    3. Alt A,
    4. Miltner E
    : Methadone, commonly used as maintenance medication for outpatient treatment of opioid dependence, kills leukemia cells and overcomes chemoresistance. Cancer Res 68(15): 6059-6064, 2008.
    Abstract/FREE Full Text
  8. ↵
    1. Jordan B,
    2. Devi LA
    : Molecular mechanisms of opioid receptor signal transduction. Br J Anaesth 81(1): 12-19, 1998.
    FREE Full Text
  9. ↵
    1. Oosten AW,
    2. Oldenmenger WH,
    3. Mathijssen RH,
    4. van der Rijt CC
    : A systematic review of prospective studies reporting adverse events of commonly used opioids for cancer-related pain: A call for the use of standardized outcome measures. J Pain 16(10): 935-946, 2015.
    CrossRefMedlineGoogle Scholar
  10. ↵
    1. Salpeter SR,
    2. Buckley JS,
    3. Bruera E
    : The use of very-low-dose methadone for palliative pain control and the prevention of opioid hyperalgesia. J Palliat Med 16(6): 616-622, 2013.
    CrossRefMedlineGoogle Scholar
  11. ↵
    1. van den Beuken-van Everdingen MH,
    2. Geurts JW,
    3. Patijn J
    : Prolonged qt interval by methadone: Relevance for daily practice? A prospective study in patients with cancer and noncancer pain. J Opioid Manag 9(4): 263-267, 2013.
    MedlineGoogle Scholar
  12. ↵
    1. Samira Alinejad TK 1.,
    2. Zamani Nasim 2.,
    3. Hoffman Robert S. 3.,
    4. Mehrpour Omid *4.
    : A systematic review of the cardiotoxicity of methadone. EXCLI Journal 14: 577-600, 2015.
    Google Scholar
  13. ↵
    1. David N. Louis AP,
    2. Reifenberger Guido,
    3. von Deimling Andreas,
    4. Figarella-Branger Dominique,
    5. Cavenee Webster K.,
    6. Ohgaki Hiroko,
    7. Wiestler otmar D.,
    8. Kleihues Paul,
    9. Ellison David W.
    : The 2016 world health organization classification of tumors of the central nervous system: A summary. Acta Neuropathologica 131(6): 18, 2016.
    Google Scholar
  14. ↵
    1. Van Nifterik KA,
    2. Van den Berg J,
    3. Slotman BJ,
    4. Lafleur MV,
    5. Sminia P,
    6. Stalpers LJ
    : Valproic acid sensitizes human glioma cells for temozolomide and gamma-radiation. J Neurooncol 107(1): 61-67, 2012.
    CrossRefMedlineGoogle Scholar
  15. ↵
    1. U.S. Department of Health and Human Servives NIoH
    : Common terminology criteria for adverse events (ctcae) version 4.0. National Cancer Institute, 2009.
    Google Scholar
  16. ↵
    1. van den Bent MJ,
    2. Wefel JS,
    3. Schiff D,
    4. Taphoorn MJB,
    5. Jaeckle K,
    6. Junck L,
    7. Armstrong T,
    8. Choucair A,
    9. Waldman AD,
    10. Gorlia T,
    11. Chamberlain M,
    12. Baumert BG,
    13. Vogelbaum MA,
    14. Macdonald DR,
    15. Reardon DA,
    16. Wen PY,
    17. Chang SM,
    18. Jacobs AH
    : Response assessment in neuro-oncology (a report of the rano group): Assessment of outcome in trials of diffuse low-grade gliomas. The Lancet Oncology 12(6): 583-593, 2011.
    CrossRefMedlineGoogle Scholar
  17. ↵
    1. Ballman KV,
    2. Buckner JC,
    3. Brown PD,
    4. Giannini C,
    5. Flynn PJ,
    6. LaPlant BR,
    7. Jaeckle KA
    : The relationship between six-month progression-free survival and 12-month overall survival end points for phase ii trials in patients with glioblastoma multiforme. Neuro Oncol 9(1): 29-38, 2007.
    Abstract/FREE Full Text
  18. ↵
    1. Lamborn KR,
    2. Yung WK,
    3. Chang SM,
    4. Wen PY,
    5. Cloughesy TF,
    6. DeAngelis LM,
    7. Robins HI,
    8. Lieberman FS,
    9. Fine HA,
    10. Fink KL,
    11. Junck L,
    12. Abrey L,
    13. Gilbert MR,
    14. Mehta M,
    15. Kuhn JG,
    16. Aldape KD,
    17. Hibberts J,
    18. Peterson PM,
    19. Prados MD,
    20. North American Brain Tumor C
    : Progression-free survival: An important end point in evaluating therapy for recurrent high-grade gliomas. Neuro Oncol 10(2): 162-170, 2008.
    Abstract/FREE Full Text
  19. ↵
    1. Mohamad N,
    2. Mohd R,
    3. Ghazali B,
    4. Abu Bakar NH,
    5. Musa N,
    6. Abdulkarim M,
    7. Mohd Adnan LH,
    8. Rashidi A,
    9. Ismail R
    : Plasma methadone level monitoring in methadone maintenance therapy: A personalised methadone therapy. InTech, 2013. doi: 10.5772/54850.
    Google Scholar
  20. ↵
    1. Stupp R,
    2. Hegi ME,
    3. Mason WP,
    4. van den Bent MJ,
    5. Taphoorn MJ,
    6. Janzer RC,
    7. Ludwin SK,
    8. Allgeier A,
    9. Fisher B,
    10. Belanger K,
    11. Hau P,
    12. Brandes AA,
    13. Gijtenbeek J,
    14. Marosi C,
    15. Vecht CJ,
    16. Mokhtari K,
    17. Wesseling P,
    18. Villa S,
    19. Eisenhauer E,
    20. Gorlia T,
    21. Weller M,
    22. Lacombe D,
    23. Cairncross JG,
    24. Mirimanoff RO
    : Effects of radiotherapy with concomitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomised phase iii study: 5-year analysis of the eortc-ncic trial. Lancet Oncol 10(5): 459-466, 2009.
    CrossRefMedlineGoogle Scholar
  21. ↵
    1. Stupp R,
    2. Taillibert S,
    3. Kanner AA,
    4. Kesari S,
    5. Steinberg DM,
    6. Toms SA,
    7. Taylor LP,
    8. Lieberman F,
    9. Silvani A,
    10. Fink KL,
    11. Barnett GH,
    12. Zhu JJ,
    13. Henson JW,
    14. Engelhard HH,
    15. Chen TC,
    16. Tran DD,
    17. Sroubek J,
    18. Tran ND,
    19. Hottinger AF,
    20. Landolfi J,
    21. Desai R,
    22. Caroli M,
    23. Kew Y,
    24. Honnorat J,
    25. Idbaih A,
    26. Kirson ED,
    27. Weinberg U,
    28. Palti Y,
    29. Hegi ME,
    30. Ram Z
    : Maintenance therapy with tumor-treating fields plus temozolomide vs. temozolomide alone for glioblastoma: A randomized clinical trial. JAMA 314(23): 2535-2543, 2015.
    CrossRefMedlineGoogle Scholar
  22. ↵
    1. Taal W,
    2. Oosterkamp HM,
    3. Walenkamp AME,
    4. Dubbink HJ,
    5. Beerepoot LV,
    6. Hanse MCJ,
    7. Buter J,
    8. Honkoop AH,
    9. Boerman D,
    10. de Vos FYF,
    11. Dinjens WNM,
    12. Enting RH,
    13. Taphoorn MJB,
    14. van den Berkmortel FWPJ,
    15. Jansen RLH,
    16. Brandsma D,
    17. Bromberg JEC,
    18. van Heuvel I,
    19. Vernhout RM,
    20. van der Holt B,
    21. van den Bent MJ
    : Single-agent bevacizumab or lomustine versus a combination of bevacizumab plus lomustine in patients with recurrent glioblastoma (belob trial): A randomised controlled phase 2 trial. The Lancet Oncology 15(9): 943-953, 2014.
    CrossRefMedlineGoogle Scholar
  23. ↵
    1. Salpeter SR,
    2. Buckley JS,
    3. Buckley NS,
    4. Bruera E
    : The use of very-low-dose methadone and haloperidol for pain control in the hospital setting: A preliminary report. J Palliat Med 18(2): 114-119, 2015.
    Google Scholar
  24. ↵
    1. Flory JH,
    2. Wiesenthal AC,
    3. Thaler HT,
    4. Koranteng L,
    5. Moryl N
    : Methadone use and the risk of hypoglycemia for inpatients with cancer pain. J Pain Symptom Manage 51(1): 79-87 e71, 2016.
    Google Scholar
  25. ↵
    1. Scott AJ,
    2. Dunlop AJ,
    3. Brown A,
    4. Sadler C,
    5. Isbister GK
    : The prevalence of qt prolongation in a population of patients with substance use disorders. Drug Alcohol Rev, 2016. doi: 10.1111/dar.12415. [Epub ahead of print].
    Google Scholar
  26. ↵
    1. Weller M,
    2. Tabatabai G,
    3. Kastner B,
    4. Felsberg J,
    5. Steinbach JP,
    6. Wick A,
    7. Schnell O,
    8. Hau P,
    9. Herrlinger U,
    10. Sabel MC,
    11. Wirsching HG,
    12. Ketter R,
    13. Bahr O,
    14. Platten M,
    15. Tonn JC,
    16. Schlegel U,
    17. Marosi C,
    18. Goldbrunner R,
    19. Stupp R,
    20. Homicsko K,
    21. Pichler J,
    22. Nikkhah G,
    23. Meixensberger J,
    24. Vajkoczy P,
    25. Kollias S,
    26. Husing J,
    27. Reifenberger G,
    28. Wick W
    : Mgmt promoter methylation is a strong prognostic biomarker for benefit from dose-intensified temozolomide rechallenge in progressive glioblastoma: The director trial. Clin Cancer Res 21(9): 2057-2064, 2015.
    Abstract/FREE Full Text
  27. ↵
    1. Hegi ME,
    2. Liu L,
    3. Herman JG,
    4. Stupp R,
    5. Wick W,
    6. Weller M,
    7. Mehta MP,
    8. Gilbert MR
    : Correlation of o6-methylguanine methyltransferase (mgmt) promoter methylation with clinical outcomes in glioblastoma and clinical strategies to modulate mgmt activity. J Clin Oncol 26(25): 4189-4199, 2008.
    Abstract/FREE Full Text
  28. ↵
    1. McCance-Katz EF,
    2. Sullivan LE,
    3. Nallani S
    : Drug interactions of clinical importance among the opioids, methadone and buprenorphine, and other frequently prescribed medications: A review. Am J Addict 19(1): 4-16, 2010.
    CrossRefMedlineGoogle Scholar
  29. ↵
    1. Baker SD WM,
    2. Statkevich P,
    3. Reidenberg P,
    4. Alton K,
    5. Sartorius SE,
    6. Dugan M,
    7. Cutler D,
    8. Batra V,
    9. Grochow LB,
    10. Donehower RC,
    11. Rowinsky EK
    : Absorption, metabolism, and excretion of 14c-temozolomide following oral administration to patients with advanced cancer. Clin Cancer Res 5(2): 9, 1999.
    Abstract/FREE Full Text

hersentumoren, kanker, leukemie, methadon, D, L-Methadone, temodal, temozolomide, glioblastoma multiforme, progressievrije ziekte, overall overleving, lymfklierkanker, genezende aanpak van hersentumoren


Plaats een reactie ...

Reageer op "Methadon: Wordt methadon (D,L-Methadone) aanvullend op chemo (temozolomide) en bestraling de genezende behandeling voor hersentumoren type glioblastoma?"


Gerelateerde artikelen