Mocht u kanker-actueel de moeite waard vinden en ons willen ondersteunen om kanker-actueel online te houden dan kunt u ons machtigen voor een periodieke donatie via donaties: https://kanker-actueel.nl/NL/donaties.html of doneer al of niet anoniem op - rekeningnummer NL79 RABO 0372931138 t.n.v. Stichting Gezondheid Actueel in Amersfoort. Onze IBANcode is NL79 RABO 0372 9311 38
Elk bedrag is welkom. En we zijn een ANBI instelling dus uw donatie of gift is in principe aftrekbaar voor de belasting.

En als donateur kunt u ook korting krijgen bij verschillende bedrijven:

https://kanker-actueel.nl/NL/voordelen-van-ops-lidmaatschap-op-een-rijtje-gezet-inclusief-hoe-het-kookboek-en-de-recepten-op-basis-van-uitgangspunten-van-houtsmullerdieet-te-downloaden-enof-in-te-zien.html

22 april 2017: Bron: Pediatr Blood Cancer. 2009 Jan; 52(1): 44–50

Wanneer kinderen met een neuroblastoom graad 3 en 4 na een intensive chemokuur met een zogeheten Myeloablatieve Therapie aanvullend verder worden behandeld met 13-cis-Retinoïnezuur (ook wel bekend onder ATRA, zie o.a. hoe ATRA kinderen met bepaalde vorm van leukemie (APL) volledig kan genezen) dan stijgen de kansen op een overall overleving met tientallen procenten tot 100 procent op een vijf jaars meting voor de 6 patienten die een volledige behandeling kregen en wilden. Daarbij opgemerkt dat nog al wat kinderen door hun ouders werden teruggetrokken uit de studie. Omdat een neuroblastoom relatief niet zo vaak voorkomt is het sowieso heel moeilijk om daar onderzoek naar te doen met grote aantallen patiënten.

Daarom zijn deze resultaten, hoewel duidelijk veel beter dan een standaard behandeling, statistisch niet significant. Maar als we de resultaten nader bekijken van deze gerandomiseerde studie, ook die van de groep patienten die alleen 13-cis-Retinoïnezuur kregen was duidelijk beter dan die uit de controlegroep die geen verdere behandeling kregen of wilden, dan pleit alles ervoor om toch te behandelen met 13-cis-Retinoïnezuur.

Tekst gaat onder grafiek verder

Studieresultaten:

De 5-jaar ziektevrije tijd (EFS) en overall overleving (OS) voor patiënten met stadium 3 neuroblastomen waren respectievelijk (zie ook tabel 4 hieronder):

Voor alle patiënten was de ziektevrije tijd (EFS) 55 +/- 6% en overall overleving (OS) 59% +/- 6%, (n=72).
Patiënten die waren ingedeeld in de groep voor alleen een Myeloablatieve Therapie - ABMT (n=20) hadden een ziektevrije tijd (EFS) op 5 jaar van 65% +/- 11% en een overall overleving (OS) van 65% +/- 11% vergeleken met respectievelijk een EFS van 41% +/- 11 (p=0.21) en OS van 46% +/- 11% (p=0.23) voor patienten gerandomiseerd ingedeeld in de controlegroep (n=23).
Patiënten gerandomiseerd ingedeeld voor een behandeling met alleen 13-cis-Retinoïnezuur (n=23) hadden een 5 jaars EFS van 70% +/- 10% en OS van 78% +/- 9% vergeleken met respectievelijk EFS van 63% +/- 12% (p=0.67) en OS van 67% +/- 12% (p=0.55) voor diegenen (n=16) die geen verdere behandeling kregen of wilden.
Patiënten gerandomiseerd ingedeeld naar zowel ABMT als 13-cis-Retinoïnezuur (n=6) hadden een EFS op 5 jaar van 80% ± 11% en OS van 100%.

Tekst gaat onder grafiek verder

Table IV

Survival rates by response to induction chemotherapy: overall and within treatment group.

Characteristic	n	5-year EFS rate ± std error	p-value^#	5-year OS rate ± std error	p-value^#

Overall
CR/VGPR	45	66% ± 8%	0.0043	70% ± 8%	0.0081
≤ PR	19	26% ± 11%		30% ± 13%

CC patients
CR/VGPR	10	56% ± 19%	0.1029	65% ± 19%	0.1562
≤ PR	9	22% ± 14%		25% ± 13%
Unknown	4

ABMT patients
CR/VGPR	15	73% ± 12%	0.1728	73% ± 12%	0.1221
≤ PR	4	25% ± 22%		25% ± 22%
Unknown	1

NRCC patients
CR/VGPR	18	67% ± 12%	0.1625	72% ± 12%	0.3503
≤ PR	6	33% ± 27%		40% ± 31%
Unknown	2

13-cis-RA patients
CR/VGPR	16	69% ± 12%	0.9280	81% ± 11%	0.6589
≤ PR	5	60% ± 22%		60% ± 19%

No 13-cis-RA patients
CR/VGPR	10	80% ± 16%	0.0195	79% ± 16%	0.1025
≤ PR	4	25% ± 22%		38% ± 30%

NR 13-cis-RA patients
CR/VGPR	3	(2 events)	NA	(2 died)	NA
≤ PR	1	(1 event)		(1 died)

^#p-values are from a two-sided log-rank test;

CC=randomized to chemotherapy only; ABMT=randomized to myeloablative chemotherapy followed by autologous bone marrow transplantation; NRCC=non-randomly assigned to chemotherapy only; 13-cis-RA=randomized to 13-cis-retinioc acid; No 13-cis-RA=randomized to no 13-cis-retinioc acid; NR 13-cis-RA=non-randomly assigned to 13-cis-retinioc acid.

De onderzoekers schrijven een algemene conclusie over deze studie die ik geprobeerd heb te vertalen met google translation, maar heb de originele conclusie ook erbij geplaatst zodsat u deze ook zelf kunt lezen. Daar onder staat het het abstract en link naar het volledige studie verslag.

DISCUSSION - Discussie

Een neuroblastoom stadium 3 is een heterogene groep van tumoren met een significante variabiliteit in de uitkomst. Onze gegevens bevestigen een algehele slechte uitkomst voor een stadium 3 ziekte en een hoog risico. De kleine aantallen van de patiënten met een stadium 3 die zijn ingeschreven in de CCG-3891 studie beperken ons vermogen om een statistisch significant verschil tussen behandelingsgroepen op te sporen. Echter, de gegevens ondersteunen verder onderzoek om de werkzaamheid van myeloablatieve consolidatie therapie beter voor te stellen voor patiënten met een verhoogd risico en stadium 3 neuroblastoom.

Stage 3 neuroblastoma is a hetergenous group of tumors with significant variability in outcome. Our data confirm an overall poor outcome for Stage 3 disease and high risk features. The small numbers of Stage 3 patients enrolled onto the CCG-3891 study limit our ability to detect a statistically significant difference between treatment groups. However, the data support further investigation to better delineate the efficacy of myeloablative consolidation therapy for patients with high risk Stage 3 neuroblastoma.

De aanwezigheid van het MYCN-gen met verhoogde expressie in een neuroblastoom is een krachtige voorspeller van het resultaat, dat onafhankelijk is van anatomische stadium-, leeftijd- en tumorhistopathologie. [8,9] Er bestaat een statistisch slechtere ziektevrije tijd (EFS) en overall overleving (OS) voor patiënten met fase 3 MYCN neuroblastoom (p <0,0001). De kleine aantallen gerandomiseerde patiënten met een neuroblastoom stadium 3 met een MYCN verhoogde expressie beperken ons vermogen om een statistisch significante verbetering te identificeren na ABMT. Toch suggereren zowel de CCG-3891 als de Duitse Society of Pediatric Oncology and Hematology NB97 studie, een voordeel van ABMT voor patiënten met MYCN-versterkte neuroblastoom [2,10]. Deze gegevens en de algehele slechte prognose voor MYCN versterkte stadium 3 neuroblastoom ondersteunen het gebruik van ABMT consolidatie voor patiënten met stadium 3 MYCN versterkte neuroblastoom.

The presence of MYCN gene amplification within neuroblastoma is a powerful predictor of outcome independent of anatomic stage, age and tumor histopathology.[8,9] A statistically worse EFS and OS exists for patients with Stage 3 MYCN amplified neuroblastoma (p < 0.0001). The small numbers of randomized patients with Stage 3 MYCN amplified neuroblastoma limit our ability to identify a statistically significant improvement following ABMT. Yet both the CCG-3891 and the German Society of Pediatric Oncology and Hematology NB97 trials suggest a benefit of ABMT for patients with MYCN amplified neuroblastoma[2,10]. These data and the overall poor prognosis for MYCN amplified Stage 3 neuroblastoma support the use of ABMT consolidation for patients with Stage 3 MYCN amplified neuroblastoma.

Patiënten met een slechte respons op inductie chemotherapie hebben meer kans op een minimale restziekte, ondanks ABMT, zoals blijkt uit hun hogere recidiefkansen. Daarentegen had de subgroep van patiënten met een slechte respons op inductie chemotherapie die vervolgens 13-cis-Retinoïnezuur (n = 5) kregen een uitstekende overleving. Kleine patiënten aantallen beperken statistische significantie, maar suggereren dat 13-cis-Retinoïnezuur gunstig kan zijn bij het richten op minimale residuele ziekte die na myeloablatieve therapie blijft. De eerder gemelde analyse voor alle patiënten (fase 3 en 4 gecombineerd) ingeschreven in de CCG-3891 studie ondersteunen deze hypothese verder. [2]

Patients with poor response to induction chemotherapy are more likely to have minimal residual disease despite ABMT, as evidenced by their higher relapse rate. In contrast, the subgroup of patients with poor response to induction chemotherapy who subsequently received 13-cis-RA (n=5) had an excellent survival. Small patient numbers limit statistical significance but suggest that 13-cis-RA may be beneficial in targeting minimal residual disease that remains after myeloablative therapy. The previously reported analysis for all patients (stage 3 and 4 combined) enrolled onto CCG-3891 further supports this hypothesis.[2]

Neuroblastoom histopathologische classificatie heeft prognostische waarde in alle ziektestadia, onafhankelijk van MYCN-genversterking. [3,11] De kleine steekproefgrootte van onze proef beperkt de mogelijkheid om een statistisch significante prognostische waarde van histologie te detecteren. We hebben een overall overleving (OS) van 70% waargenomen bij patiënten die > 18 maanden oud zijn bij de diagnose van fase 3 neuroblastoom zonder MYCN genversterking, maar met ongunstige histopathologie. Dit is zeker minder dan de overall overleving (OS) van 85-90% die eerder is gerapporteerd voor patiënten met stadium 3 neuroblastoom > 2 jaar met gunstige biologische eigenschappen, waaronder gunstige histologie. [1] In tegenstelling tot patiënten die <18 maanden oud zijn met MYCN niet-geamplificeerde fase 3 tumoren die behandeld worden in de studie CCG 3891, hebben een uitstekende prognose (n = 7, OS 100%), vergelijkbaar met de uitstekende prognose die wordt aangetoond voor patiënten tot 18 maanden Gediagnosticeerd met biologisch gunstig stadium 4 neuroblastoom. [12,13] Deze gegevens suggereren dat een vermindering van de therapeutische dosisintensiteit en het elimineren van myeloablatieve therapie bij patiënten jonger dan 18 maanden met stadium 3, MYCN niet-versterkte neuroblastoom, ongeacht histopathologie moet worden overwogen.

Neuroblastoma histopathologic classification has prognostic value across all disease stages, independent of MYCN gene amplification.[3,11] The small sample size of our trial limit the ability to detect a statistically significant prognostic value of histology. We observed an OS of only 70% for patients who are > 18 months of age at diagnosis of Stage 3 neuroblastoma without MYCN gene amplification, but with unfavorable histopathology. This is notably less than the survival of 85-90% previously reported for patients with Stage 3 neuroblastoma > 2 years of age with favorable biologic features including favorable histology.[1] In contrast, patients < 18 months of age with MYCN non-amplified Stage 3 tumors treated on CCG 3891, have an excellent prognosis (n=7, OS 100%), similar to the excellent prognosis demonstrated for patients up to 18 months of age diagnosed with biologically favorable stage 4 neuroblastoma.[12,13] These data suggest that reduction in therapeutic dose intensity and eliminating myeloablative therapy for patients less than 18 months of age with Stage 3, MYCN nonamplified neuroblastoma, regardless of histopathology should be considered.

Ondanks de prognostische waarde, is MYCN-amplificatie alleen aanwezig in 30% van de neuroblastomtumoren, waardoor een significant deel van de hoog risico patiënten niet kan worden geïdentificeerd met behulp van genomische evaluatie. Het verlies van heterozygoziteit (LOH) bij chromosomen 1p en 11q heeft een prognostische betekenis, onafhankelijk van MYCN-amplificatie [5,14-16]. Door de beperkte tumorgenetische gegevens die beschikbaar zijn, zijn we helaas niet in staat om een prognostische betekenis van deze genetische factoren aan te tonen voor een stadium 3 ziekte. De algehele slechte ziektevrije tijd (EFS) bij patiënten stadium 3 met hoge risicofuncties ondersteunt de noodzaak van voortgezette toekomstige evaluatie van deze genetische factoren.

Despite its prognostic value, MYCN amplification is only present in 30% of neuroblastoma tumors leaving a significant proportion of high-risk patients that can not be uniquely identified using genomic evaluation. The loss of heterozygozity (LOH) at chromosomes 1p and 11q have prognostic significance independent of MYCN amplification,[5,14-16] Unfortunately, due to the limited tumor genetic data available, we remain unable to demonstrate a prognostic significance of these genetic factors for Stage 3 disease. The overall poor EFS in stage 3 patient with high risk features supports the need for continued prospective evaluation of these genetic factors.

Er is nog steeds behoefte aan nieuwe therapieën om de overleving voor stadium 3 neuroblastoom te verbeteren met MYCN-versterking, ongunstige histopathologie bij die patienten van > 18 maanden of met een slechte response op de initiële therapie. Onze gegevens, samen met de eerder gepubliceerde CCG-3891 gegevens, ondersteunen het gebruik van agressieve consolidatie therapie, waaronder ABMT voor deze subgroep van de hoog risico stadium 3 patiënten. Het optreden van een uitgezaaid recidief bij stadium 3 neuroblastoom bevestigt de aanwezigheid van minimale residuele ziekte en geeft een reden voor het gebruik van 13-cis-RA na consolidatie ABMT. We waren niet in staat om een statistisch significante verbetering van de overleving te demonstreren voor die stadium 3 patiënten die gerandomiseerd werden om 13-cis-Retinoïnezuur te ontvangen, misschien door de kleine aantallen van de stadium 3 patiënten die deelnamen aan de 13-cis-Retinoïnezuur behandelingsgroep. Verdere onderzoeken zijn gepland om nieuwe inductie regimes te testen die niet-kruisbestendige chemotherapeutische of biologisch gerichte middelen omvatten, uniform gebruik van radiotherapie op de primaire tumorplaats en nieuwe behandeling van minimaal residuele ziekte

There remains a need to develop new therapies to improve survival for stage 3 neuroblastoma with MYCN amplification, unfavorable histopathology in those > 18 months of age or with poor response to initial therapy. Our data, together with the previously published CCG-3891 data provide support for the use of aggressive consolidation therapy including ABMT for this subset of the high risk Stage 3 patients. The occurrence of metastatic relapse in Stage 3 neuroblastoma confirms the presence of minimal residual disease and provides rationale for the use of 13-cis-RA following consolidation ABMT. We were not able to demonstrate a statistically significant improvement in survival for those Stage 3 patients randomized to receive 13-cis-RA, perhaps due to the small numbers of stage 3 patients who participated in the 13-cis-RA randomization. Further investigations are planned to test novel inductions regimens that incorporate non-cross resistant chemotherapeutic or biologically-targeted agents, uniform use of radiotherapy to the primary tumor site and novel treatment of minimal residual disease.

Het volledige studierapport: Outcome of High-Risk Stage 3 Neuroblastoma with Myeloablative Therapy and 13-cis-Retinoic Acid: A Report from the Children’s Oncology Group is gratis in te zien.

Hier het abstract van deze studie met referentielijst:

Patients with high-risk Stage 3 neuroblastoma have an overall poor prognosis despite aggressive chemoradiotherapy. Further studies are warranted to determine if myeloablative consolidation followed by 13-cis-RA maintenance therapy statistically significantly improves outcome.

. Author manuscript; available in PMC 2009 Aug 25.

Published in final edited form as:

Pediatr Blood Cancer. 2009 Jan; 52(1): 44–50.

doi: 10.1002/pbc.21784

PMCID: PMC2731719

NIHMSID: NIHMS123682

Outcome of High-Risk Stage 3 Neuroblastoma with Myeloablative Therapy and 13-cis-Retinoic Acid: A Report from the Children’s Oncology Group

Julie R. Park,¹ Judith G. Villablanca,² Wendy B. London,³ Robert B. Gerbing,⁴ Daphne Haas-Kogan,⁵ E. Stanton Adkins,⁶ Edward F. Attiyeh,⁷ John M. Maris,⁷ Robert C. Seeger,² C. Patrick Reynolds,² and Katherine K. Matthay⁸

Abstract

Background

The components of therapy required for patients with INSS Stage 3 neuroblastoma and high risk features remain controversial.

Procedure

A retrospective cohort design was used to determine if intensive chemoradiotherapy with purged autologous bone marrow rescue (ABMT) and/or 13-cis-retinoic acid (13-cis-RA) improved outcome for patients with high-risk neuroblastoma that was not metastatic to distant sites. We identified 72 patients with INSS Stage 3 neuroblastoma enrolled between 1991 and 1996 on the Phase III CCG 3891 randomized trial. Patients were analyzed on an intent-to-treat basis using a log-rank test.

Results

The 5-year event-free survival (EFS) and overall survival (OS) rates for patients with Stage 3 neuroblastoma were 55 +/- 6% and 59% +/- 6%, respectively (n=72). Patients randomized to ABMT (n=20) had 5-year EFS of 65% +/- 11% and OS of 65% +/- 11% compared to 41% +/- 11 (p=0.21) and 46% +/- 11% (p=0.23) for patients randomized to CC (n=23), respectively. Patients randomized to 13-cis-RA (n=23) had 5-year EFS of 70% +/- 10% and OS of 78% +/- 9% compared to 63% +/- 12% (p=0.67) and 67% +/- 12% (p=0.55) for those receiving no further therapy (n=16), respectively. Patients randomized to both ABMT and 13-cis-RA (n=6) had a 5-year EFS of 80% ± 11% and OS of 100%.

Conclusion

Patients with high-risk Stage 3 neuroblastoma have an overall poor prognosis despite aggressive chemoradiotherapy. Further studies are warranted to determine if myeloablative consolidation followed by 13-cis-RA maintenance therapy statistically significantly improves outcome.

Keywords: Neuroblastoma, Hematopoietic Stem Cell Transplant

Go to:

INTRODUCTION

From 1988 – 1996 the Children’s Cancer Group (CCG) utilized a risk-adapted treatment strategy incorporating patient age, tumor stage, serum ferritin, tumor histopathology and tumor MYCN status to assign eligibility to neuroblastoma treatment regimens.[1,2] The overall survival (OS) was greater than 95% for children with Evans stage III disease whose tumors had favorable biologic characteristics (no MYCN amplification, favorable histopathology, serum ferritin of <143ng/ml).[1] In contrast, the 4-year event free survival (EFS) for children with high risk stage III neuroblastoma, defined as greater than 1 year of age with stage III disease and at least one unfavorable biologic feature (either tumor MYCN amplification, unfavorable tumor histopathology or serum ferritin > 143 ng/ml) was 54%.[1]

Protocol CCG-3891 was a prospective randomized Phase 3 trial designed to assess whether a combination of myeloablative chemotherapy, total-body irradiation and transplantation of purged autologous bone marrow (ABMT) improved event-free survival (EFS) when compared to intensive non-myeloablative continuation chemotherapy (CC) in children with high-risk stage III and IV neuroblastoma. The study design included a second randomization to determine whether treatment with 13-cis-retinoic acid (13-cis-RA) following either ABMT or CC further improved EFS for children with high risk neuroblastoma. The initial analysis demonstrated an improvement in 3-year event-free survival (EFS) for children with high-risk neuroblastoma treated with ABMT as compared to CC (34% ± 4% vs. 22% ± 4%, p=0.034) and for those treated with 13-cis-RA compared to no post-consolidation therapy (46% ± 6% vs 29% ± 5%, p=0.027).[2] The majority of patients treated on CCG 3891 had stage IV disease, raising the concern that published data may not accurately delineate whether ABMT and/or 13-cis-RA improves the outcome for patients with high risk stage III neuroblastoma.

We report long term EFS and OS for children enrolled on CCG-3891 with high-risk Stage III neuroblastoma. We further assessed whether ABMT compared to CC and whether subsequent treatment with 13-cis-RA compared to no further therapy improved EFS and OS for patients with high risk stage III neuroblastoma.

References

1. Matthay KK, Perez C, Seeger RC, et al. Successful treatment of stage III neuroblastoma based on prospective biologic staging: a Children’s Cancer Group study. J Clin Oncol. 1998;16(4):1256–1264. [PubMed]

2. Matthay KK, Villablanca JG, Seeger RC, et al. Treatment of high-risk neuroblastoma with intensive chemotherapy, radiotherapy, autologous bone marrow transplantation, and 13-cis-retinoic acid. Children’s Cancer Group. New England Journal of Medicine. 1999;341(16):1165–1173. [PubMed]

3. Shimada H, Chatten J, Newton W, Jr, et al. Histophatologic prognostic factors in neuroblastic tumors: Definition of subtypes of ganglineuroblastoma and an age-linked classification of neuroblastomas. J Natl Cancer Inst. 1984;73:405–416. [PubMed]

4. Brodeur GM, Pritchard J, Berthold F, et al. Revisions of the international criteria for neuroblastoma diagnosis, staging, and response to treatment. J Clin Oncol. 1993;11(8):1466–1477. [PubMed]

5. Attiyeh EF, London WB, Mosse YP, et al. Chromosome 1p and 11q deletions and outcome in neuroblastoma. N Engl J Med. 2005;353(21):2243–2253. [PubMed]

6. Kaplan EL, Meier P. Nonparametric Estimation from Incomplete Observations. J Am Stat Assoc. 1958;53:457–481.

7. Peto R, Peto J. Asymptotically efficient rank invariant test procedures. JRSSA. 1972;135:185–198.

8. Brodeur GM, Seeger RC, Schwab M, et al. Amplification of N-myc in untreated human neuroblastomas correlates with advanced disease stage. Science. 1984;224(4653):1121–1124. [PubMed]

9. Seeger RC, Brodeur GM, Sather H, et al. Association of multiple copies of the N-myc oncogene with rapid progression of neuroblastomas. N Engl J Med. 1985;313(18):1111–1116. [PubMed]

10. Berthold F, Boos J, Burdach S, et al. Myeloablative megatherapy with autologous stem-cell rescue versus oral maintenance chemotherapy as consolidation treatment in patients with high-risk neuroblastoma: a randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2005;6(9):649–658. [PubMed]

11. Shimada H, Ambros IM, Dehner LP, et al. The International Neuroblastoma Pathology Classification (the Shimada system) Cancer. 1999;86(2):364–372. [PubMed]

12. George RE, London WB, Cohn SL, et al. Hyperdiploidy plus nonamplified MYCN confers a favorable prognosis in children 12 to 18 months old with disseminated neuroblastoma: a Pediatric Oncology Group study. J Clin Oncol. 2005;23(27):6466–6473. [PubMed]

13. Schmidt ML, Lal A, Seeger RC, et al. Favorable prognosis for patients 12 to 18 months of age with stage 4 nonamplified MYCN neuroblastoma: a Children’s Cancer Group Study. J Clin Oncol. 2005;23(27):6474–6480. [PubMed]

14. Maris JM, Matthay KK. Molecular biology of neuroblastoma. J Clin Oncol. 1999;17(7):2264–2279. [PubMed]

15. Maris JM, Weiss MJ, Guo C, et al. Loss of heterozygosity at 1p36 independently predicts for disease progression but not decreased overall survival probability in neuroblastoma patients: a Children’s Cancer Group study. J Clin Oncol. 2000;18(9):1888–1899. [PubMed]

16. Maris JM, White PS, Beltinger CP, et al. Significance of chromosome 1p loss of heterozygosity in neuroblastoma. Cancer Res. 1995;55(20):4664–4669. [PubMed]

neuroblastoom, hersentumoren, myeloablatieve therapie (ABMT), chemo, overall overleving, 13-cis Retinoinezuur, aminozuren