7 augustus 2013: Bron: Annals of Neurology DOI: 10.1002/ana.23960

Everolimus vermindert sterk epileptische aanvallen bij patiënten met het tubereuze sclerose complex, goedaardige tumoren in de hersenen vanuit erfelijke oorsprong. Dit blijkt uit een fase I studie bij 20 patiënten met tubereuze sclerose complex bij wie een behandeling met veel andere anti-epileptica niet had gewerkt. De studie resultaten zijn online gepubliceerd in de Annals of Neurology en werd uitgevoerd door onderzoekers onder leiding van Darcy A. Krueger, MD, van de Universiteit van Cincinnati College of Medicine, Ohio, USA.

"Wij denken dat onze resultaten enorme gevolgen kunnen hebben," zegt Dr Krueger in een persconferentie bij de presentatie van de studieresultaten. "Dit medicijn kan een nieuwe strategie betekenen voor de behandeling van epilepsie en misschien zelfs voor autisme en cognitieve stoornissen."

Tubereuze Sclerose Complex (TSC) is een erfelijke aandoening. De oorzaak is een verandering in het erfelijk materiaal. Door deze verandering gaat er iets mis met de groei van cellen in het lichaam. Daardoor kunnen gezwellen ontstaan, die goedaardige tumoren worden genoemd. Omdat de tumoren goedaardig zijn vallen deze niet onder de noemer kanker, want dat zijn kwaadaardige tumoren. Toch kunnen ook goedaardige tumoren voor problemen zorgen. De tumoren kunnen op de huid maar ook in organen ontstaan, zoals in de hersenen, longen en nieren. 

Tubereuze Sclerose Complex kan in de hersenen onder andere epilepsie, een verstandelijke achterstand en gedragsproblemen veroorzaken. Tumoren in de nieren kunnen tot bloedingen in de nieren leiden en de werking van de nieren verminderen.

Everolimus is een medicijn dat ook in studieverband wordt onderzocht en goede resultaten laat zien bij verschillende vormen van erfelijke vormen van kanker, waarbij mTOR een rol speelt, waaronder eierstokkanker en borstkanker. Everolimus is een zogeheten medicijn gericht op het mTOR proces en remt ramamycine, een eiwit dat tubereuze sclerose veroorzaakt.

Dr Krueger zegt verder over everolimus bij tubereuze sclerose: "mTOR lijkt ook een rol te spelen in de epilepsie aanvallen bij deze patiënten. In pre-klinische studies en dierstudies bleek everolimus met name epileptische aanvallen te verminderen bij patiënten met tubereuze sclerose complex waardoor we deze studie met patiënten hebben opgezet."

"Everolimus wordt niet beschouwd als een anti-epilepticum, maar dr. Krueger sluit niet uit dat andere patiënten met epilepsie te wijten aan traumatisch hersenletsel, hersentumoren, 'temporale kwab epilepsie', en eventueel absences - ook zouden kunnen profiteren als blijkt dat mTOR in dat proces betrokken is," voegt dr. Krueger eraan toe.

Dr Krueger merkt verder op dat epilepsie, autisme en cognitieve stoornissen allemaal uitingen zijn van tubereuze sclerose en er zijn aanwijzingen dat mTOR ook actief een rol speelt bij de ziekte van Parkinson en Alzheimer."

Studie resultaten:

In deze eerste fase I studie werden 20 patiënten met tubereuze sclerose en refractaire - herhaalde epilepsie behandeld met everolimus gedurende totaal 12 weken. De epileptische aanvallen werden gereduceerd bij 17 patiënten en werden in frequentie verlaagd met 50% of meer bij 12 daarvan. De duur van het insult daalde aanzienlijk en de kwaliteit van het leven werd daardoor sterk verbeterd. Bijwerkingen werden in het algemeen als mild tot matig ervaren.

Epilepsie is een groot probleem voor patiënten met een tubereuze sclerose complex en treed op bij ongeveer 90% van de patiënten van wie er veel niet reageren op traditionele anti-epileptica. "We zagen een zeer groot effect bij everolimus - veel groter dan verwacht zou worden met de traditionele middelen tegen epilepsie," aldus dr. Krueger.

Hij stelt dat de goede effecten kunnen zijn ontstaan door everolimus omdat een volledig nieuw mechanisme werd aangesproken hetzij omdat everolimus bijzonder geschikt is om epilepsie aanvallen bij patiënten met tubereuze sclerose tegen te gaan. Een derde mogelijkheid is dat de studie toevallig een groep van goede responders heeft getroffen, maar dr. Krueger denkt dat dit laatste onwaarschijnlijk is.

"We hebben patiënten in de studie opgenomen die niet meer goed reageerden op andere behandelingen," merkt hij op. "De meeste hadden elke dag aanvallen ondanks meerdere anti-epileptica en hadden in het verleden 6 tot 10 andere medicijnen gebruikt, zonder succes. Ook waren sommigen geopereerd, zodat de deelnemende patiënten een zeer moeilijk te behandelen populatie vertegenwoordigde. Om de werking van everolimus bevestigd te zien zijn inmiddels
fase II en III studies opgezet met grotere aantallen patiënten"

In de fase I studie, vertoonden sommige patiënten bijna direct een verbetering, maar bij andere patiënten kwam die verbetering pas na enkele maanden. De fase I studie heeft inmiddels een verlenging van studieduur gekregen en als er verbetering op is getreden blijft die ook duurzaam lijkt het.
Dr Krueger schrijft dit toe aan de tijd die de hersenen nodig hebben om zich aan te passen aan de nieuwe situatie.
"Wanneer er sprake is van regelmatige aanvallen per dag dan is het brein in feite in een abnormale toestand," merkt hij op. "Met een succesvolle behandeling kunnen de hersenen zich weer ontwikkelen, gaan gedragen zoals het normaal zou zijn, maar dat kost blijkbaar tijd," aldus dr. Krueger.

Dr Krueger zei dat mensen zich niet moeten laten afschrikken omdat everolimus ook wordt gebruikt als een medicijn tegen kanker.  "Dat kan enige aarzeling geven vanwege bezorgdheid over bijwerkingen, maar everolimus geeft ook bij behandelingen tegen kanker in het algemeen veel minder bijwerkingen dan andere medicijnen tegen kanker."

Het volledige studierapport Everolimus treatment of refractory epilepsy in tuberous sclerosis complex  is tegen bepaalde voorwaarden gratis in PDF formaat op te vragen. Hier het abstract van deze studie.

Seizure control improved in the majority of TSC patients with medically-refractory epilepsy following treatment with everolimus. Everolimus demonstrated additional benefits on behavior and quality of life.

Everolimus treatment of refractory epilepsy in tuberous sclerosis complex

  1. Darcy A. Krueger MD, PhD1,*, 
  2. Angus A. Wilfong MD2, 
  3. Katherine Holland-Bouley MD, PhD1, 
  4. Anne E. Anderson MD2, 
  5. Karen Agricola CFNP1, 
  6. Cindy Tudor CPNP1,
  7. Maxwell Mays BS1, 
  8. Christina M. Lopez BS2,
  9. Mi-Ok Kim PhD3, 
  10. David Neal Franz MD1

DOI: 10.1002/ana.23960

 

 

 

ABSTRACT

Objective: Epilepsy is a major manifestation of Tuberous Sclerosis Complex (TSC). Everolimus is an mTORC1 inhibitor with demonstrated benefit in several aspects of TSC. We report the first prospective human clinical trial to directly assess whether everolimus will also benefit epilepsy in TSC patients.

Methods: The effect of everolimus on seizure control was assessed using a prospective, multi-center, open-label, phase I/II clinical trial. Patients ≥2 years of age with confirmed diagnosis of TSC and medically-refractory epilepsy were treated for a total of 12 weeks. The primary end point was percentage of patients with a ≥50% reduction in seizure frequency over a 4-week period before and after treatment. Secondary endpoints assessed impact on electroencephalography (EEG), behavior, and quality of life.

Results: 23 patients were enrolled and 20 patients were treated with everolimus. Seizure frequency was reduced by ≥50% in 12 of 20 subjects. Overall, seizures were reduced in 17 of the 20 by a median reduction of 73% (p<0.001). Seizure frequency was also reduced during 23-hour EEG monitoring (p=0.007). Significant reductions in seizure duration and improvement in parent-reported behavior and quality of life were also observed. There were 83 reported adverse events that were thought to be treatment-related, all of which were mild or moderate in severity.

Interpretation: Seizure control improved in the majority of TSC patients with medically-refractory epilepsy following treatment with everolimus. Everolimus demonstrated additional benefits on behavior and quality of life. Treatment was safe and well-tolerated. Everolimus may be a therapeutic option for refractory epilepsy in this population. ANN NEUROL 2013. © 2013 American Neurological Association


Plaats een reactie ...

5 Reacties op "Everolimus vermindert sterk epileptische aanvallen bij patiënten met het tubereuze sclerose complex, goedaardige tumoren in de hersenen vanuit erfelijke oorsprong en verbetert kwaliteit van leven aanzienlijk."

  • ineke :
    Bij mijn 14 jarige dochter is onlangs TSC geconstateerd. Ik heb het ook, maar ervaar geen klachten. Mijn dochter heeft 4 corticale tubers en krijgt binnenkort een eeg omdat het vermoeden bestaat dat zij absences heeft. Is dit medicijn al vrij verkrijgbaar, of maakt het nog steeds onderdeel uit van studies?
    • kees :
      Beste Ineke,

      dat durf ik niet te zeggen maar everolimus is in Amerika wel goedgekeurd om als medicijn in te zetten bij twee vormen van tubereuze sclerose complex, bij hersentumoren - subependymal giant-cell astrocytomas (SEGAs) en bij nierproblemen - renal angiomyolipomas (AMLs). Maar ik heb hier te weinig verstand van om jullie daarin ook verder van informatie te voorzien, maar lees hieronder meer:

      Bron volledig studierapport: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3848592/

      met nog heel veel informatie. Ik zou jullie huisarts of behandelend arts hierover wel aanspreken en vragen of dit voor jullie een optie is. Hier het abstract van bovengenoemde studie:

      Tuberous sclerosis complex (TSC) is a genetic multisystem disorder characterized by the development of hamartomas in several organs. Mutations in the TSC1 and TSC2 tumor suppressor genes determin overactivation of the mammalian target of rapamycin (mTOR) signaling pathway and subsequent abnormalities in numerous cell processes. As a result, mTOR inhibitors such as sirolimus and everolimus have the potential to provide targeted therapy for TSC patients. Everolimus has been recently approved as a pharmacotherapy option for TSC patients with subependymal giant-cell astrocytomas (SEGAs) or renal angiomyolipomas (AMLs). However, clinical evidence suggests that this treatment can benefit other TSC-associated disease manifestations, such as skin manifestations, pulmonary lymphangioleiomyomatosis, cardiac rhabdomyomas, and epilepsy. Therefore, the positive effects that mTOR inhibition have on a wide variety of TSC disease manifestations make this a potential systemic treatment option for this genetic multifaceted disorder

      Sterkte met alles,
      Kees Braam, webmaster
      • Johan :
        Een natuurlijke mTor inhibitor is Honokiol, uit de bast van de magnolia boom. Dit is een middel dat i.v.m. multi-drug-resistant kankers onderzocht wordt. Hoogedoseerd kan het verkregen worden via Econeugenics (Honopure). Het is wellicht ook raadzaam om een gecombineerd Honokiol/Magnolol (beide uit de magnolia boom) extract (erbij) te nemen vanwege synergie. Ook Magnolol heeft een mTor onderdrukkend effect. Beide middelen hebben een uitstekend safety profile en worden in de chinese geneeskunde al eeuwen lang gebruikt.
        Honokiol is een klein molecuul dat makkelijk door de Blood-Brain-Barrier gaat.


        http://europepmc.org/articles/PMC3795513/reload=0;jsessionid=PlHlyUhb8dGWhVt0zaTH.12

        Abstract

        Inhibition of the PI3K/mTOR pathway is an appealing method for decreasing immunoresistance and augmenting T cell mediated immunotherapy. A major impediment to this strategy is the impact of conventional PI3K/mTOR pathway inhibitors on T cell function. In particular, Rapamycin, a well known immunosuppressant can decrease activity of the PI3K/mTOR pathway in tumor cells, but also has a profound inhibitory effect on T cells. Here we show that Honokiol, a natural dietary product isolated from an extract of seed cones from Magnolia grandiflora, can decrease PI3K/mTOR pathway mediated immunoresistance of glioma, breast and prostate cancer cell lines, without affecting critical pro-inflammatory T cell functions. Specifically, we show that at doses sufficient to downregulate levels of phospho-S6 and the negative immune regulator B7-H1 in tumor cells, Honokiol does not significantly impair T cell proliferation or pro-inflammatory cytokine production. In contrast to classic inhibitors, including LY294002, Wortmannin, AKT inhibitor III and Rapamycin, Honokiol specifically decreases PI3K/mTOR pathway activity in tumor cells, but not in freshly stimulated T cells. Collectively, our data define a unique application for Honokiol and provide the impetus to more fully elucidate the mechanism by which T cells are resistant to the effects of this particular inhibitor. Honokiol is clinically available for human testing and may serve to augment T cell mediated cancer immunotherapy.


        Zie b.v.:
        http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0304383511003430

        Voor magnolol.
  • Jochem :
    Ik ben wel eens benieuwd of dat inderdaad bij epilepsiepatiënten zou werken die niet met TSC te maken hebben of bij wie dat althans nog niet is geconstateerd/een dergelijke conclusie nog niet is getrokken. Ik heb in ieder geval nog nooit van het middel gehoord en vanuit mijn behandeld neuroloog en zijn instituut is het nog nooit naar voren gebracht.

    Ik heb namelijk geen TSC, maar ik heb al wel vanaf mijn geboorte met epilepsie te maken, mijn eerdere/huidige medicatie is nog steeds niet je van het. In dat geval heb ik zowel met eenvoudig-partiële aanvallen als complex-partiële aanvallen te maken en helaas sinds pakweg 6-7 jaar ook met tonisch-clonische insulten (in het laatste geval waarschijnlijk doordat ik destijds tegen mijn hoofd ben getrapt).

    Bij mijn weten merkt niemand de EP-aanvallen op - ikzelf wel - o.a. tintelingen die door mijn lichaam gaan, déjà vu gevoelens, extreem lichte verkrampingen & extreem lichte spiertrekkingen.

    De CP-aanvallen zorgen voor complete afwezigheid - het bewustzijn is dan weg maar ik ben niet bewusteloos - een starre blik waarbij ik veelal mijn hoofd iets naar links draai, lichte verkrampingen (o.a. gebalde vuisten), veelal vreemd gedrag - bijv. ineens naar mijn sleutels gaan zoeken, terwijl dat niet nodig is - en nog afwisselend vele andere symptomen. Dit is voor mij allemaal een zwart gat, want ik weet niet wanneer een CP-aanval begint & eindigt en daarna ga ik gewoon verder met hetgeen ik mee bezig was.

    De tonisch-clonische insulten die ik sinds pakweg 6-7 jaar ook ervaar voel ik ook niet aankomen, maar door de situatie achteraf is wel duidelijk dat zoiets aan de orde is geweest (ziekenhuisbezoek en de extreme hoofd- & spierpijn). Deze TC-insulten uiten zich in symptomen zoals de meeste mensen epilepsie kennen, los van de vele andere vormen die er bestaan. Puur door toeval mag ik blij zijn dat ik nog op deze aardbol sta, want ik heb 2x een status epilepticus meegemaakt en als op die momenten dat toeval er niet was geweest, had ik dit bericht ook nooit kunnen schrijven...

    Over 19 dagen zal ik voor de 3e maal een EEG-/videoregistratie ondergaan en zal ik nu voor 2 weken 'gevangen zitten' i.p.v. 1 week. Ik ga het bovenstaande m.b.t. het medicijn Everolimus eens aanhalen bij mijn neuroloog.
    • kees :
      Beste Johan, zou je je bevindingen na je bezoek aan de neuroloog hier ook kort willen vermelden zodat ook anderen er misschien iets aan hebben? Mij ontbreekt echt de kennis over dit soort problemen om hier antwoord op te kunnen geven.

      Bedankt alvast, Kees Braam
      webmaster

Gerelateerde artikelen
 

Gerelateerde artikelen

Personalised medicin - immuuntherapeutische >> Algemeen: Kanker bij kinderen >> Aflibercept (Zaltrap) toegevoegd >> Aprepitant - Emend is een >> Avastin - Bevacizumab, een >> BBBD-behandeling (Blood Brain >> Beenmergtransplantaties en >> Bloedarmoede (anemia) en ESA's >> Boekenlijst met daarop titels >> Celebrex - een zogeheten COX-2 >>