29 september 2020: Bron: The Lancet

Uit een studie met 357 patiënten blijkt dat de resultaten uit een bloedtest van circulerend tumor-DNA (ctDNA) om mutatiegerichte therapie te geven aan vrouwen met gevorderde borstkanker bijzonder succesvol was. De ctDNA testen waren bijna 100 procent nauwkeurig (98% gevoeligheid vergelijkend met gelijktijdige weefselbiopsie metingen). De behandeling in de studiegroepen gericht op HER2- en AKT-mutaties met respectievelijk neratinib en capivasertib bereikte het beoogde responspercentage.

Hoewel uitgebreide genomische profilering (DNA- en receptorenonderzoek) bij bepaalde vormen van kanker, zoals bij niet-kleincellige longkanker of melanomen zelfs al bij de eerste diagnose wordt toegepast, is het gebruik ervan bij uitgezaaide borstkanker meer omstreden. Bruikbare DNA mutaties (genomische veranderingen) met goedgekeurde geneesmiddelen, zoals PIK3CA-mutaties met alpelisib, zijn nu echter standaardzorg geworden, dus meer en meer wordt ook bij borstkanker zogeheten genomisch getest op DNA mutaties en receptorexpressie.

De plasmaMATCH-studie gepubliceerd in The Lancet Oncology door Turner et al levert aanzienlijk bewijs ter ondersteuning van meer en bredere genomische testen, met name met behulp van vloeibare biopsie in gevorderde uitgezaaide borstkanker.

In dit onderzoek werden patiënten gescreend op veranderingen in vier vaak veranderde genen: ESR1, HER2, AKT1 en PTEN. Van de 1034 patiënten die met ctDNA werden getest, had meer dan 50% een mutatie in een van de bovengenoemde genen of in PIK3CA, of had een HER2-amplificatie.
In totaal hadden 357 patiënten een aantoonbare mutatie volgens de plasmaMATCH-criteria, en 136 voornamelijk zwaar voorbehandelde patiënten namen deel aan het onderzoek. De studie voldeed aan de vooraf gedefinieerde eindpunten voor patiënten met HER2-mutaties die werden behandeld met neratinib en voor patiënten met AKT-mutaties die werden behandeld met capivasertib, wat aantoont dat een breed genomisch screeningsprogramma behandelingen in de klinische praktijk ondersteunt.

Misschien wel het meest significant was het gegeven dat een plasmaMATCH heel nauwkeurig de overeenkomstige gegevens tussen weefselbiopsieën en de ctDNA-plasmamonsters voor identificatie van genomische veranderingen aantoonde. De gevoeligheid en specificiteit van gerichte ctDNA-monsters waren zeer hoog,> 95%, vergeleken met gelijktijdig genomen weefselmonsters. Gezien het gemak waarmee bloedmonsters voor ctDNA-analyse kunnen worden verkregen, ondersteunen deze resultaten het gebruik van vloeibare biopsie om te screenen op gerichte veranderingen bij alle patiënten met gevorderde uitgezaaide borstkanker.

Het volledige studierapport is gratis in te zien in The Lancet:

Circulating tumour DNA analysis to direct therapy in advanced breast cancer (plasmaMATCH): a multicentre, multicohort, phase 2a, platform trial

Open AccessPublished:September 10, 2020DOI:https://doi.org/10.1016/S1470-2045(20)30444-7

Summary

Background

Circulating tumour DNA (ctDNA) testing might provide a current assessment of the genomic profile of advanced cancer, without the need to repeat tumour biopsy. We aimed to assess the accuracy of ctDNA testing in advanced breast cancer and the ability of ctDNA testing to select patients for mutation-directed therapy.

Methods

We did an open-label, multicohort, phase 2a, platform trial of ctDNA testing in 18 UK hospitals. Participants were women (aged ≥18 years) with histologically confirmed advanced breast cancer and an Eastern Cooperative Oncology Group performance status 0–2. Patients had completed at least one previous line of treatment for advanced breast cancer or relapsed within 12 months of neoadjuvant or adjuvant chemotherapy. Patients were recruited into four parallel treatment cohorts matched to mutations identified in ctDNA: cohort A comprised patients with ESR1 mutations (treated with intramuscular extended-dose fulvestrant 500 mg); cohort B comprised patients with HER2 mutations (treated with oral neratinib 240 mg, and if oestrogen receptor-positive with intramuscular standard-dose fulvestrant); cohort C comprised patients with AKT1 mutations and oestrogen receptor-positive cancer (treated with oral capivasertib 400 mg plus intramuscular standard-dose fulvestrant); and cohort D comprised patients with AKT1 mutations and oestrogen receptor-negative cancer or PTEN mutation (treated with oral capivasertib 480 mg). Each cohort had a primary endpoint of confirmed objective response rate. For cohort A, 13 or more responses among 78 evaluable patients were required to infer activity and three or more among 16 were required for cohorts B, C, and D. Recruitment to all cohorts is complete and long-term follow-up is ongoing. This trial is registered with ClinicalTrials.gov, NCT03182634; the European Clinical Trials database, EudraCT2015-003735-36; and the ISRCTN registry, ISRCTN16945804.

Findings

Between Dec 21, 2016, and April 26, 2019, 1051 patients registered for the study, with ctDNA results available for 1034 patients. Agreement between ctDNA digital PCR and targeted sequencing was 96–99% (n=800, kappa 0·89–0·93). Sensitivity of digital PCR ctDNA testing for mutations identified in tissue sequencing was 93% (95% CI 83–98) overall and 98% (87–100) with contemporaneous biopsies. In all cohorts, combined median follow-up was 14·4 months (IQR 7·0–23·7). Cohorts B and C met or exceeded the target number of responses, with five (25% [95% CI 9–49]) of 20 patients in cohort B and four (22% [6–48]) of 18 patients in cohort C having a response. Cohorts A and D did not reach the target number of responses, with six (8% [95% CI 3–17]) of 74 in cohort A and two (11% [1–33]) of 19 patients in cohort D having a response. The most common grade 3–4 adverse events were raised gamma-glutamyltransferase (13 [16%] of 80 patients; cohort A); diarrhoea (four [25%] of 20; cohort B); fatigue (four [22%] of 18; cohort C); and rash (five [26%] of 19; cohort D). 17 serious adverse reactions occurred in 11 patients, and there was one treatment-related death caused by grade 4 dyspnoea (in cohort C).

Interpretation

ctDNA testing offers accurate, rapid genotyping that enables the selection of mutation-directed therapies for patients with breast cancer, with sufficient clinical validity for adoption into routine clinical practice. Our results demonstrate clinically relevant activity of targeted therapies against rare HER2 and AKT1 mutations, confirming these mutations could be targetable for breast cancer treatment.