Aan dit artikel is vele uren gewerkt, opzoeken vertalen enz. Misschien wilt u ons ondersteunen met een donatie om kanker-actueel te laten blijven bestaan. Wij zijn volledig afhankelijk van donaties en giften want krijgen geen subsidie enz. Elk bedrag , hoe klein ook, is welkom. Uw donatie is in principe aftrekbaar voor de belasting want wij hebben een ANBI status Klik hier voor het doen van een al of niet anonieme donatie.

15 juni 2014: Bron: ASCO 2014, MS Anderson en PLoS One. 2013;8(4):e60031. doi: 10.1371/journal.pone.0060031. Epub 2013 Apr 1.

Immuuntherapie met Tumor Infiltrerende lymfocyten (TIL) zorgt voor langdurige ziektevrije tijd - bij 25% van de ca. 1000 deelnemende patiënten trad een minimaal 50% partiële remissie of totale remissie op - bij uitgezaaide melanomen. Dit blijkt o.a. uit een 17 jarige studie follow-up en uit recentere kleinere studies gepresenteerd op ASCO 2014.

TIL-survival  

Onderzoek naar het gebruik van TIL - Tumor Infiltrerende lymfocyten therapie, als behandeling voor melanomen begon meer dan 10 jaar geleden en onderzoekers hebben deze T-cel therapie nu onderzocht in verschillende klinische trials. In totaal zijn ongeveer 1000 melanoom patiënten behandeld met de T-celtherapie in verschillende ziekenhuizen wereldwijd, aldus Patrick Hwu, MD, professor in de melanoom medische oncologie en associate director van het Center for Cancer Immunology Research aan de Universiteit van Texas MD Anderson Cancer Center in Housto tijdens een presentatie op ASCO 2014.

TIL - Tumor Infiltrerende lymfocyten therapie is in de belangstelling gekomen met name door Steven Rosenberg, MD die hiermee al begin 2000 mee begon. Overigens de eerste studies met TIL - Tumor Infiltrerende Lymfocyten therapie zijn in Pubmed al van 1988. Zie ook in gerelateerde artikelen het artikel: Immuuntherapie grootste doorbraak in 2013 aldus het vakblad Science. In dat artikel wordt mooi beschreven de geschiedenis van immuuntherapeutische aanpak met gemodificeerde T-cellen. Lees ook wat John Jakops schrijft over immuuntherapie.

Wat is een TIL - Tumor Infiltrerende lymfocyten behandeling:

De behandeling omvat het extraheren - het verzamelen van T-cellen uit de tumor van een kankerpatiënt - deze T-cellen laten groeien en vermeerderen in het laboratorium en vervolgens weer inbrengen in de patiënt waar de T-cellen dan hopelijk een immuunrespons teweegbrengen tegen de tumorcellen. Deze TIL - Tumor Infiltrerende lymfocyten therapie vergt enige expertise en is arbeidsintensief, maar het is niet zo moeilijk", aldus dr. Hwu.

Andere centra waar studies lopen met TIL - Tumor Infiltrerende lymfocyten therapie voor melanoom en andere vormen van kanker zijn o.a. het Moffitt Cancer Center in Tampa, Florida, de Universiteit van Washington in Seattle, het Sheba Instituut in Israël en ziekenhuizen in Denemarken en Nederland. (dr. Haanen in het AvL - Anthonie van Leeuwenhoek ziekenhuis werkt o.a. met TIL - Tumor Infiltrerende lymfocyten therapie bij melanoompatiënten.)

Dr Hwu schat dat hij en zijn team bij het MD Anderson ziekenhuis nu meer dan 100 melanoompatiënten met TIL - Tumor Infiltrerende lymfocyten therapie.hebben behandeld. "Ongeveer de helft van deze patiënten reageren positief op de behandeling en bij ongeveer de helft van de mensen die goed reageren op de behandeling is het klinische resultaat duurzaam en duurt zeker meerdere jaren minimaal. Dus de duurzame respons is ongeveer 25%", aldus dr. Hwu.

TIL grafiek

Een deel van de reacties zijn echt spectaculair te noemen. Zo is daar een patiënt, een vrouwelijke schoolleraar, die reeds uitzaaiingen in de hersenen en longen had die allemaal door de TIL - Tumor Infiltrerende lymfocyten therapie verdwenen. "De tumoren waren niet meer zichtbaar op CT of MRI-scans," aldus dr. Hwu. Ze is nu al meer dan 5 jaar klinische kankervrij met uitstekende kwaliteit van leven.

Dr. Hwu geeft nog een ander voorbeeld. Een jongen (Trey Rood) kreeg op zijn 15e te horen dat hij een melanooom stadium III had. De jongen had een knobbeltje achter zijn oor dat een melanoom bleek
te zijn. Hij kreeg in de daaropvolgende jaren diverse behandelingen, waaronder operaties, chemotherapie, zelfs dendritische celtherapie maar ook 'immunophoresis' in Duitsland, maar zijn melanoom bleef doorgroeien met ook uitzaaiingen in de hersenen. Opvallend dat al in 2009 bij Trey werd getest op de BRAF mutatie maar hij bleek BRAF negatief. Dus geen ipilimumab enz.

Dr Hwu behandelde deze jongen in 2010 met TIL - Tumor Infiltrerende lymfocyten therapie. De jongen (18 jaar op dat moment) reageerde heel snel en positief op deze aanpak. Onderhuidse tumoren verdwenen binnen enkele weken en scans toonden aan dat de inwendige uitzaaiingen in omvang substantieel afnamen. Dr. Hwu merkt wel op dat deze jongen ook behandeld is met de Gamma Knife bestralingsmethode.

Trey Rood, een man van 22 jaar inmiddels, studeert inmiddels aan een universiteit en hoopt daar eind december 2014 af te studeren, maar belangrijker zijn melanoom lijkt onder controle want 28 mei 2014 lieten scans zien dat hij nu al 4 jaar klinisch kankervrij is. Trey houdt zelf een blog bij, dus wie is geinteresseerd in zijn verhaal kan zijn blog bezoeken.

Dr Hwu zegt over de TIL - Tumor Infiltrerende lymfocyten therapie nog het volgende: :"De behandeling is intensief en de patiënt moet ongeveer een week in een ziekenhuis verblijven, soms zelfs langer.". Bij deze behandeling zijn de bijwerkingen meestal te wijten aan de IL-2 infusies. De TIL - Tumor Infiltrerende lymfocyten zijn lichaamseigene, natuurlijke cellen en deze zijn wel vaak zonder bijwerkingen," aldus Dr Hwu.

TIL zijn veiliger dan T-cellen omdat ze zogeheten bioengineered zijn, zo is er een zogeheten chimeer antigeen receptor (CAR) ingepast in de T-cel. Hoewel deze behandelingstechniek al geruime tijd beschikbaar is en onderzocht wordt (Dr. Hwu merkt op dat hij zelf in 1995 al hierover heeft gepubliceerd bij patiënten met eierstokkanker), heeft deze aanpak een grote vlucht genomen in de afgelopen jaren (zie Science artikel) en vertoont soms ook opvallende positieve resultaten bij patiënten met leukemie en lymfomen.

Zie o.a. deze studieabstracten: 

Sommige van de patiënten behandeld vormen van immuuntherapie vertonen soms ernstige bijwerkingen, waaronder een cytokine relaese syndroom (zie Wikipedia), een te hoge bloeddruk, ademhalingsmoeilijkheden, delirium en neurologische toxiciteit en sommige patiënten moesten worden opgenomen op een intensive care. De bijwerkingen na TIL - Tumor Infiltrerende lymfocyten therapie zijn niet zo ernstig, aldus Dr Hwu. Er is vaak wel een verhoogde bloeddruk en soms klonteren de lymfocyten samen  in de longen (meestal het eerste orgaan dat deze lymfocyten bereiken) en sommige patiënten hebben dan extra zuurstof nodig. (Red: Zelf zou ik nog daaraan willen toevoegen om vooraf aan een immuuntherapeutische aanpak eerst debulking - zoveel mogelijk tumorweefsel weghalen op wat voor manier dan ook, toe te passen zodat de tumorload niet te groot is.)

"De beperking van de TIL - Tumor Infiltrerende lymfocyten therapie is dat bijna alle TIL - Tumor Infiltrerende lymfocyten therapiën zijn gericht op melanomen, omdat dit een tumor is waaruit deze cellen gemakkelijk kunnen worden gewonnen en gekweekt en weer teruggebracht in de patiënt," zegt dr. Hwu.
"Het is heel moeilijk om dit te doen bij een ander type tumor," aldus dr. Hwu, hoewel er een aantal recente successen zijn gezien, zoals bij 1 patiënt met galwegkanker, behandeld door Dr Rosenberg's team
(Science. 2014; 344:641-645 ) en 2 patiënten met baarmoederhalskanker gemeld op ASCO 2014.

"Wij beginnen nu ook om deze aanpak te doen bij andere vormen van kanker en hebben enig succes met het kweken van TIL - Tumor Infiltrerende lymfocyten gewonnen uit darmkankertumoren, maar het is veel moeilijker, in het algemeen, deze techniek toe te passen bij andere vormen van kanker, hoewel niet onmogelijk," aldus Dr Hwu.

"De uitbreiding van de cellen is enorm. Er zijn meestal zeer weinig T-cellen in een tumor biopsie - ongeveer een miljoen immuuncellen totaal per biopt - en dan proberen we deze T-cellen zoveel mogelijk te vermenigvuildigen tot 150 miljard T-cellen per patiënt," aldus Dr Hwu. "Je wilt zo veel soldaten in zetten als mogelijk is.'" Aldus dr. Hwu

Dr Hwu vertelt ook tijdens de persconferentie op ASCO 2014 dat hij in gesprek is met het bedrijf Lion Biotechnologie waardoor er bij dr.Hwu een belangenconflict kan ontstaan in de toekomst. Wat dr. Hwu zou willen is bedrijven opzetten die als het ware als "boerderijen" alleen maar T-cellen kweken van weefsel uit biopten en dat deze bedrijven dan de gekweekte T-cellen zo preparen dat deze direct per infuus kunnen worden teruggebracht in de patiënt. "Een dergelijke constructie van T-cel boerderijen zou de toegankelijkheid van deze technologie zeker verhogen", aldus dr. Hwu, "en zou ook het proces meer uniform te maken."  "Dit zou ook helpen om deze technologie goedkeuring te laten verkrijgen van de FDA - Amerikaanse Food and Drug Administration - voor deze aanpak als een palliatieve behandeling."

Patiëntenperspectief voor TIL:

Vanuit het oogpunt van de patiënt betekent de TIL - Tumor Infiltrerende lymfocyten therapie dat deze 1x het ziekenhuis bezoekt voor een biopt en vervolgens ongeveer 3 weken in het ziekenhuis moet verblijven - 1 week voor een chemokuur via infuus dan een week voor de T-cel infusie en IL-2, en vervolgens een week om te herstellen en onder controle te blijven voor eventuele bijwerkingen die zouden kunnen optreden. Na de behandeling wordt de patiënt behandeld gedurende 6 maanden met antivirale, antibacteriële en antifungale - antischimmel medicijnen.

Dr Hwu vertelt dat ze in het MD Anderson bezig zijn het hele behandelingsproces te verfijnen en zij werken nu al met lagere doses IL-2 en onderzoeken ook andere chemocombinaties zodat een TIL - Tumor Infiltrerende lymfocyten behandeling ook in een poliklinische setting kan worden toegediend. Er zijn ook plannen om de TIL - Tumor Infiltrerende lymfocyten therapie te gebruiken samen met bepaalde checkpoint remmers - targeted therapie, om te zien of dat de resultaten kan verbeteren. "Deze Tumor Infiltrerende Lymfocyten zijn goede soldaten, maar we willen ze nog slimmer maken," aldus dr. Hwu.

"Dit is een intensieve behandeling, maar patiënten herstellen snel en sommigen hebben echt lange termijn remissies,". "De T-cellen blijven dan in het lichaam voor een lange tijd en houden daarmee de ziekte voor lange tijd ook rustig en onder controle. zonder verdere behandeling. Sommige patiënten hebben een complete remissie van hun uitgezaaide melanoom en krijgen daarmee hun leven weer terug." Zo besluit dr. Hwu zijn persconfererentie op ASCO 2014.

Komende weken ga ik weer een keer met een patiënt op bezoek bij dr. Haanen in het AvL en ik zal hem zeker dit artikel voorleggen en hem naar commentaar vragen.

Het volledige studierapport: Adoptive TIL transfer in the adjuvant setting for melanoma is vrij in te zien en zeer interessant voor artsen en wetenschappers lijkt mij. Met mooie heldere grafieken enz.
 

Als u hier klikt kunt u een video zien van een presentatie van dr. Hwu met o.a. ook  Trey Rood en de vrouw genoemd in bovenstaand artikel en al 5 jaar klinisch kankervrij.

Hier het abstract zoals dat is gepresenteerd op ASCO 2014:

Long lasting responses with TIL - Tumor Infiltrating Lymfocyten in melanoma. Ca. 25% of the patients reach durable remissions.

PLoS One. 2013;8(4):e60031. doi: 10.1371/journal.pone.0060031. Epub 2013 Apr 1.

Co-stimulation through 4-1BB/CD137 improves the expansion and function of CD8(+) melanoma tumor-infiltrating lymphocytes for adoptive T-cell therapy.

Abstract

Adoptive T-cell therapy (ACT) using tumor-infiltrating lymphocytes (TIL) can induce tumor regression in up to 50% or more of patients with unresectable metastatic melanoma. However, current methods to expand melanoma TIL, especially the "rapid expansion protocol" (REP) were not designed to enhance the generation of optimal effector-memory CD8(+) T cells for infusion. One approach to this problem is to manipulate specific co-stimulatory signaling pathways to enhance CD8(+) effector-memory T-cell expansion. In this study, we determined the effects of activating the TNF-R family member 4-1BB/CD137, specifically induced in activated CD8(+) T cells, on the yield, phenotype, and functional activity of expanded CD8(+) T cells during the REP. We found that CD8(+) TIL up-regulate 4-1BB expression early during the REP after initial TCR stimulation, but neither the PBMC feeder cells in the REP or the activated TIL expressed 4-1BB ligand. However, addition of an exogenous agonistic anti-4-1BB IgG4 (BMS 663513) to the REP significantly enhanced the frequency and total yield of CD8(+) T cells as well as their maintenance of CD28 and increased their anti-tumor CTL activity. Gene expression analysis found an increase in bcl-2 and survivin expression induced by 4-1BB that was associated with an enhanced survival capability of CD8(+) post-REP TIL when re-cultured in the absence or presence of cytokines. Our findings suggest that adding an agonistic anti-4-1BB antibody during the time of TIL REP initiation produces a CD8(+) T cell population capable of improved effector function and survival. This may greatly improve TIL persistence and anti-tumor activity in vivo after adoptive transfer into patients.

PMID:
23560068
[PubMed - indexed for MEDLINE]
PMCID:
PMC3613355

Plaats een reactie ...

2 Reacties op "Immuuntherapie met TIL - tumor infiltrating lymfocyten zorgt bij een kwart van de deelnemers voor jarenlange ziektevrije tijd bij patienten met uitgezaaide melanomen copy 1"

  • GM Zondag :
    Hallo,

    Helaas heb ik afgelopen week ook te horen gekregen dat het een uitgezaaid melanoon is.
    Ik zal komende week gebeld gaan worden door Daniel den hoed.
    Ik ben 34 jaar, heb 3 jonge kinderen en een lieve vrouw.
    Ik ben dus ook benieuwd of Daniel den hoed samenwerking heeft met het Antoni van Leeuwenhoek om de T cel therapie in te zetten.
    Ik voel me machteloos en wil gewoon het beste, en ook de artsen vertrouwen.

    Mvg Gerrit
  • Mevr Kloos :
    Geachte.

    Mijn man heeft uitgezaaide melanoom, te weten in de lymfeklieren en in de hersenen.
    Wij zijn in behandeling in de Daniel den Hoed kliniek in Rotterdam.
    Omdat daar geen behandeling is met T cel therapie willen wij graag de behandeling in Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis in Amsterdam krijgen.

    We hopen dat hij daar in aanmerking voor komt.
    Met vriendelijke groet.
    A Kloos.

Gerelateerde artikelen
 

Gerelateerde artikelen

Immuuntherapie met zelfgekweekte >> Immuuntherapie bij melanomen: >>