20 mei 2025: Bron:  2025 Apr 28;9:e2400886

Een zogeheten casestudie met drie personen uit 1 familie bewijst dat erfelijke hersentumoren type neuroblastoom te genezen zijn met een Anaplastische Kinase Remmer , afgekort ALK-medicijn gebaseerd op de kiembaan mutatie met als naam ALK R1275Q. De onderzoekers behandelden een kind van 6 jaar, haar moeder van 36 jaar en namen de baby mee in hun onderzoek die gezond werd geboren zonder de erfelijke mutatie dankzij de behandeling tijdens de zwangerschap. Alle drie zijn nu 8 jaar later na de behandeling nog steeds gezond en vrij van een neuroblastoom met dus 1 enkel medicijn. Het was soms best zwaar maar uiteraard meer dan de moeite waard.

Een stukje vertaald uit de introductie van het studierapport, zie onderaan de introductie:
  • Kiembaantesten op erfelijke aanleg voor kanker is een integraal onderdeel geworden van precisiegeneeskunde. De genetische basis van neuroblastoom, een heterogene vorm van kinderkanker die ontstaat door het zich ontwikkelende sympathische zenuwstelsel, kan binnen families autosomaal dominant voorkomen. (zie referentie )
  • De meeste familiale gevallen worden veroorzaakt door gain-of-function-mutaties in het anaplastisch lymfoomkinase (ALK)-oncogen. (zie referenties ,)
  • Het feit dat deze zelfde mutaties de meest voorkomende mutaties zijn bij sporadische vormen van neuroblastoom (zie referenties -) leidde tot de ontwikkeling van behandelingen met kleine moleculaire inhibitie die in klinische studies hun nut laten zien. (zie referentie )
  • Terwijl 10%-15% van de patiënten met neuroblastoom een ​​kiembaanmutatie heeft in een gen voor aanleg voor kanker, (zie referenties ,) heeft slechts 1%-2% een familiegeschiedenis van de ziekte.
  • Familiaal neuroblastoom ontstaat meestal op jongere leeftijd en presenteert zich met meerdere primaire tumorlocaties.
  • De ziekte kent een onvolledige penetrantie en er worden vaak onaangetaste obligate dragers waargenomen.
  • Inactiverende mutaties in PHOX2B, een homeobox-gen dat cruciaal is voor de ontwikkeling van het autonome zenuwstelsel, zijn ook geïdentificeerd in een kleine subgroep, meestal gepaard gaand met andere aandoeningen van de neurale lijst. (zie referenties -).
  • Een genoomwijde associatiestudie (GWAS) van een groot groep met sporadische neuroblastomen heeft talloze polymorfismen aan het licht gebracht die geassocieerd zijn met de ziekte, (zie referenties -) en lopend onderzoek tracht te begrijpen hoe deze varianten de penetrantie van Mendeliaanse mutaties in ALK en andere genen die kankerpredispositie veroorzaken, beïnvloeden.
  • Genen die predispositie voor kanker veroorzaken, kunnen therapeutische kwetsbaarheden bieden, zoals defecten in genen die DNA-schade herstellen, zoals BRCA1, wat een synthetische letale kwetsbaarheid voor poly(ADP-ribose)polymeraseremming oplevert. (zie referenties ,).
  • Hoewel de meeste kankerpredisponerende mutaties verlies-van-functie-defecten veroorzaken, kunnen gain-of-function-mutaties zoals die worden waargenomen bij ALK directe therapeutische mogelijkheden bieden.
  • Hier beschrijven we een moeder en dochter met neuroblastoom en een gedeelde kiemlijn ALK R1275Q-mutatie die in een duurzame remissie zijn na ALK-remming met één enkel middel. 

In het studierapport staan scanbeelden van de moeder vlak voor zij moest bevallen van een tweede kindje:

Een echo toonde vergrote bilaterale bijnieren en een MRI bevestigde de aanwezigheid van bilaterale bijniertumoren. (Figs 1A-1C). Er werd aanbevolen om de foetus te verwekken, gevolgd door stadiëring van de patiënt. Onderzoek van de placenta leverde geen aanwijzingen op voor een tumor en de te vroeg geboren baby was gezond. Postnatale evaluatie toonde aan dat de linkerbijniertumor MIBG-avid was, terwijl de rechter dat niet was en er elders geen aanwijzingen waren voor ziekte. (Fig 1D). De catecholamines in de urine waren verhoogd en er werd geen tumorbiopsie verricht.

Zie hieronder scanbeelden van de moeder en de foetus uit het studierapport gekopieerd:

FIG 1.

Radiographic findings. (A) Coronal T2-weighted image shows a small, ovoid right adrenal mass (white arrow) and larger, triangular left adrenal mass (black arrow) with heterogeneity and higher T2 signal intensity than the right adrenal mass. (B) Coronal T2 HASTE fetal MRI image shows a fetus with normal adrenal glands. (C) Two months later, postpartum, a contrast-enhanced coronal T1-weighted image with fat saturation shows asymmetric enhancement, mild and homogeneous on right and moderate and heterogenous on left. (D) Coronal I-123MIBG SPECT/CT-fused image shows no uptake in right adrenal mass and moderate uptake in left adrenal mass. MIBG, metaiodobenzylguanidine; SPECT/CT, single-photon emission computed tomography/computed tomography.

Het volledige studierapport is gratis in te zien of te downloaden. Klik op de titel van het studierapport:

Anaplastic Lymphoma Kinase Inhibition Therapy for Hereditary Neuroblastoma
 1,2,✉,  1,  2,3,  2,4,  2,5,  1,2
PMCID: PMC12039971  PMID: 40294355  

Introduction

Germline testing for hereditary cancer predisposition has become an integral component of precision medicine. The genetic basis of neuroblastoma, a heterogeneous childhood cancer arising from the developing sympathetic nervous system, can segregate in families as an autosomal dominant trait. The majority of familial cases are due to gain-of-function mutations in the anaplastic lymphoma kinase (ALK) oncogene., The demonstration that these same alterations are the most common mutations in sporadic forms of neuroblastoma- led to the development of small molecular inhibition therapies that are showing benefit in clinical trials.

While 10%-15% of patients with neuroblastoma harbor a germline mutation in a cancer predisposition gene,, only 1%-2% have a family history of the disease. Familial neuroblastoma typically arises at an earlier age of onset and presents with multiple primary tumor sites. The disease has incomplete penetrance, and unaffected obligate carriers are often observed. Inactivating mutations in PHOX2B, a homeobox gene that is crucial for the development of the autonomic nervous system, have also been identified in a small subset, usually accompanied by other disorders of the neural crest.- A genome-wide association study (GWAS) of a large cohort of sporadic neuroblastomas has uncovered numerous polymorphisms associated with the disease,- and ongoing work seeks to understand how these variants influence the penetrance of Mendelian mutations in ALK and other cancer predisposition genes.

Cancer predisposition genes may provide therapeutic vulnerabilities, such as defects in DNA damage repair pathway genes like BRCA1, providing a synthetic lethal vulnerability to poly(ADP-ribose) polymerase inhibition., While most cancer-predisposing mutations render loss-of-function defects, gain-of-function mutations like those observed in ALK may provide direct therapeutic opportunities. Here, we report on a mother and daughter with neuroblastoma and a shared germline ALK R1275Q mutation who are in a durable remission after single-agent ALK inhibition therapy.

Conflict of interest statement

The following represents disclosure information provided by authors of this manuscript. All relationships are considered compensated unless otherwise noted. Relationships are self-held unless noted. I = Immediate Family Member, Inst = My Institution. Relationships may not relate to the subject matter of this manuscript. For more information about ASCO's conflict of interest policy, please refer to www.asco.org/rwc or ascopubs.org/po/author-center.

Open Payments is a public database containing information reported by companies about payments made to US-licensed physicians (Open Payments).

Figures

FIG 1.
 
FIG 2.

Similar articles

See all similar articles

References

    1. Knudson AGJ, Strong LC: Mutation and cancer: Neuroblastoma and pheochromocytoma. Am J Hum Genet 24:514-522, 1972 - PMC - PubMed
    1. Mosse YP, Laudenslager M, Longo L, et al. : Identification of ALK as a major familial neuroblastoma predisposition gene. Nature 455:930-935, 2008 - PMC - PubMed
    1. Janoueix-Lerosey I, Lequin D, Brugieres L, et al. : Somatic and germline activating mutations of the ALK kinase receptor in neuroblastoma. Nature 455:967-970, 2008 - PubMed
    1. Chen Y, Takita J, Choi YL, et al. : Oncogenic mutations of ALK kinase in neuroblastoma. Nature 455:971-974, 2008 - PubMed
    1. George RE, Sanda T, Hanna M, et al. : Activating mutations in ALK provide a therapeutic target in neuroblastoma. Nature 455:975-978, 2008 - PMC - PubMed
    1. Berko ER, Naranjo A, Daniels AA, et al. : Frequency and clinical significance of clonal and subclonal driver mutations in high-risk neuroblastoma at diagnosis: A Children's Oncology Group study. J Clin Oncol 10.1200/JCO-24-02407 [epub ahead of print on March 4, 2025] - DOI - PubMed
    1. Goldsmith KC, Park JR, Kayser K, et al. : Lorlatinib with or without chemotherapy in ALK-driven refractory/relapsed neuroblastoma: Phase 1 trial results. Nat Med 29:1092-1102, 2023 - PMC - PubMed
    1. Zhang J, Walsh MF, Wu G, et al. : Germline mutations in predisposition genes in pediatric cancer. N Engl J Med 373:2336-2346, 2015 - PMC - PubMed
    1. Kim J, Vaksman Z, Egolf LE, et al. : Germline pathogenic variants in neuroblastoma patients are enriched in BARD1 and predict worse survival. J Natl Cancer Inst 116:149-159, 2024 - PMC - PubMed
    1. Amiel J, Laudier B, Attie-Bitach T, et al. : Polyalanine expansion and frameshift mutations of the paired-like homeobox gene PHOX2B in congenital central hypoventilation syndrome. Nat Genet 33:459-461, 2003 - PubMed
    1. Mosse YP, Laudenslager M, Khazi D, et al. : Germline PHOX2B mutation in hereditary neuroblastoma. Am J Hum Genet 75:727-730, 2004 - PMC - PubMed
    1. Trochet D, Bourdeaut F, Janoueix-Lerosey I, et al. : Germline mutations of the paired-like homeobox 2B (PHOX2B) gene in neuroblastoma. Am J Hum Genet 74:761-764, 2004 - PMC - PubMed
    1. Maris JM, Mosse YP, Bradfield JP, et al. : Chromosome 6p22 locus associated with clinically aggressive neuroblastoma. N Engl J Med 358:2585-2593, 2008 - PMC - PubMed
    1. Diskin SJ, Hou C, Glessner JT, et al. : Copy number variation at 1q21.1 associated with neuroblastoma. Nature 459:987-991, 2009 - PMC - PubMed
    1. Diskin SJ, Capasso M, Schnepp RW, et al. : Common variation at 6q16 within HACE1 and LIN28B influences susceptibility to neuroblastoma. Nat Genet 44:1126-1130, 2012 - PMC - PubMed
    1. Farmer H, McCabe N, Lord CJ, et al. : Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy. Nature 434:917-921, 2005 - PubMed
    1. Bryant HE, Schultz N, Thomas HD, et al. : Specific killing of BRCA2-deficient tumours with inhibitors of poly(ADP-ribose) polymerase. Nature 434:913-917, 2005 - PubMed
    1. Attiyeh EF, London WB, Mosse YP, et al. : Chromosome 1p and 11q deletions and outcome in neuroblastoma. N Engl J Med 353:2243-2253, 2005 - PubMed
    1. Twist CJ, Schmidt ML, Naranjo A, et al. : Maintaining outstanding outcomes using response- and biology-based therapy for intermediate-risk neuroblastoma: A report from the Children's Oncology Group study ANBL0531. J Clin Oncol 37:3243-3255, 2019 - PMC - PubMed
    1. Mosse YP, Lim MS, Voss SD, et al. : Safety and activity of crizotinib for paediatric patients with refractory solid tumours or anaplastic large-cell lymphoma: A Children's Oncology Group phase 1 consortium study. Lancet Oncol 14:472-480, 2013 - PMC - PubMed
    1. Berko ER, Witek GM, Matkar S, et al. : Circulating tumor DNA reveals mechanisms of lorlatinib resistance in patients with relapsed/refractory ALK-driven neuroblastoma. Nat Commun 14:2601, 2023 - PMC - PubMed
    1. Bosse KR, Giudice AM, Lane MV, et al. : Serial profiling of circulating tumor DNA identifies dynamic evolution of clinically actionable genomic alterations in high-risk neuroblastoma. Cancer Discov 12:2800-2819, 2022 - PMC - PubMed
    1. Hero B, Simon T, Spitz R, et al. : Localized infant neuroblastomas often show spontaneous regression: Results of the prospective trials NB95-S and NB97. J Clin Oncol 26:1504-1510, 2008 - PubMed
    1. Nuchtern JG, London WB, Barnewolt CE, et al. : A prospective study of expectant observation as primary therapy for neuroblastoma in young infants: A Children's Oncology Group study. Ann Surg 256:573-580, 2012 - PMC - PubMed
    1. Eng C: Cancer: A ringleader identified. Nature 455:883-884, 2008 - PubMed
    1. Scarfone G, Fumagalli M, Imbimbo M, et al. : First case report of pregnancy on alectinib in a woman with metastatic ALK-rearranged lung cancer: A case report. J Thorac Oncol 16:873-877, 2021 - PubMed
    1. Simons E, Camidge DR: Lung cancer oncogene-directed therapy, fertility, and pregnancy. J Thorac Oncol 19:866-876, 2024 - PubMed
    1. Weidenbaum C, Cann CG, Osmundson S, et al. : Two uncomplicated pregnancies on alectinib in a woman with metastatic ALK-rearranged NSCLC: A case report. JTO Clin Res Rep 3:100361, 2022 - PMC - PubMed
    1. Kratz CP, Achatz MI, Brugieres L, et al. : Cancer screening recommendations for individuals with Li-Fraumeni syndrome. Clin Cancer Res 23:e38-e45, 2017 - PubMed
    1. Ballinger ML, Best A, Mai PL, et al. : Baseline surveillance in Li-Fraumeni syndrome using whole-body magnetic resonance imaging: A meta-analysis. JAMA Oncol 3:1634-1639, 2017 - PMC - PubMed
    1. Bresler SC, Weiser DA, Huwe PJ, et al. : ALK mutations confer differential oncogenic activation and sensitivity to ALK inhibition therapy in neuroblastoma. Cancer Cell 26:682-694, 2014 - PMC - PubMed
    1. Kamihara J, Bourdeaut F, Foulkes WD, et al. : Retinoblastoma and neuroblastoma predisposition and surveillance. Clin Cancer Res 23:e98-e106, 2017 - PMC - PubMed
    1. London WB, Castleberry RP, Matthay KK, et al. : Evidence for an age cutoff greater than 365 days for neuroblastoma risk group stratification in the Children's Oncology Group. J Clin Oncol 23:6459-6465, 2005 - PubMed




neuroblastoma, ALK medicijn, kiembaan mutaties, erfelijkheid, case studies, genezende behandeling, gepersonaliseerde medicijnen, neuroblastoom


Plaats een reactie ...

Reageer op "Erfelijke neuroblastoom (hersentumoren) blijkt te genezen te kunnen worden met ALK medicijn gebaseerd op de specifieke kiembaan mutatie ALK R1275Q mutatie"


Gerelateerde artikelen
 

Gerelateerde artikelen

Erfelijke neuroblastoom (hersentumoren) >> APVACS - actief gepersonaliseerde >> Hersentumoren: Biomoleculair >> Hersentumoren: Meisje van >> Hersentumoren: Biomoleculair >>