11 februari 2014: Bron: Journal of Clinical Oncology: Published online before print February 3, 2014, doi: 10.1200/JCO.2013.49.9525

Itraconazol, een veelgebruikt middel bij aandoeningen veroorzaakt door schimmels, blijkt een uitstekend medicijn tegen basaalcelcarcinoom, de op zich goed te behandelen vorm van huidkanker. Hoewel de meestal herhaaldelijk nodige chirurgische ingrepen hun sporen nalaten in de vorm van littekens.

Interessant is dat Itraconazol wordt beschreven als een middel dat effectief is op het zogeheten Hedgehog signaling pathway. Ook bekend onder anti-PD - Programmed death - medicijnen. Een genetische afwijking die ervoor zorgt dat bepaalde stamcellen niet automatisch apoptosis plegen na gedane arbeid en daardoor ook wel kankerstamcellen worden genoemd, zijn het gevolg van zo'n verstoord Hedgehog pathway. In feite is dit middel dus een medicijn gebaseerd op bepaalde receptoren en genafwijkingen.

Er worden heel veel medicijnen in deze klasse van Hedgehog remmers op dit moment onderzocht wereldwijd en sommigen lijken ook effect te hebben. Zo ook dit Itraconazol hoewel een ander middel vismodegib feitelijk nog een beter resultaat geeft, maar dit middel gaat gepaard met toch wel ernstige bijwerkingen zoals haaruitval, spierkrampen en gewichtsverlies, welke bij Itraconazol veel minder of eigenlijk niet voorkomen.

Itraconazol verminderde de hedgehog activiteit met 65 %, terwijl vismodegib deze met 90 % verminderde. De artsen die betrokken waren bij deze kleinschalige studie zeggen dan ook dat gezien het bijwerkingsprofiel Itraconazol de voorkeur zou kunnen krijgen, bv. als tweede lijns aanpak, ook omdat itraconazol toch net weer anders werkt dan vismodegib. Maar dan moeten er eerst wel fase III studies gedaan worden waar in met name vismodegib met itrconazol met elkaar worden vergeleken.

Deze laatste studie werd uitgevoerd door Jean Tang , MD , PhD, en collega's van de Stanford University School of Medicine in Palo Alto , Californië en gepubliceerd op de website van de Journal of Clinical Oncology. Alle basaal celcarcinomen hebben een kwaadaardige activering van de Hedgehog Signaling pathway, aldus de onderzoekers.

Interessant is dan ook dat de onderzoekers vooraf aan deze studie de resultaten van 2400 verschillende medicijnen op het gebied van Hedgehog remmers hebben bestudeerd en daaruit kwam Itraconazol als beste uit naar voren.

Studieresultaten:
In deze studie werden 29 patiënten met basaalcelcarcinoom behandeld. 24 van de 29 patiıënten hadden een klein gebied waar de huidkanker zich voordeed. 19 patiënten kregen Itraconazol toegediend in twee verschillende doses. 10 andere patienten kregen geen behandeling. Groep A kreeg oraal itraconazole 200 mg twee keer per dag gedurende 1 maand. en groep B kreeg 100 mg twee keer per dag gedurende twee tot drie maanden. Het primaire doel was een verandering in de biomarker Ki67 in de tumor proliferatiie en Hedgehog (HH) activiteit (GLI1 mRNA). Secondaire doelen waren verandering van tumoromvang en tumoraantal bij patiënten met meerdere tumoren.

Als resultaat bleek itraconazol de celprofilatie te verlagen met 45 % (P = .04), (Hedgehog pathway activiteit bij 65% (P = .03) en vermindering van de tumoromvang bij 24% (95% CI, 18.2% to 30.0%) in tegenstelling tot de tumoren van 10 onbehandelde patiënten waarvan geen significante veranderingen in tumorgrootte of proliferatie werd gezien. Van 8 patienten met meerdere tumoren waarvan geen biopt is genomen bereikten er 4 een gedeeltelijke remissie en vier stabiele ziekte. Dit dus na 1 tot max. drie maanden behandelen.

Conclusie:
De onderzoekers concluderen dan ook dat al na 1 maand Itraconazol een basaalcel carcinoom kan verkleinen door remming van de hedgehog signaling pathway.

Uiteraard worden grotere gerandomiseerde studies verlangd en deze zullen ook worden opgezet aldus de onderzoekers.

Het volledige studierapport: Open-Label, Exploratory Phase II Trial of Oral Itraconazole for the Treatment of Basal Cell Carcinoma is tegen betaling in te zien. U kunt ook proberen via http://www.openaccessbutton.org/ het volledige artikel gratis in te zien.

Hier het abstract van de studie:

Itraconazole has anti-BCC activity in humans. These results provide the basis for larger trials of longer duration to measure the clinical efficacy of itraconazole, especially relative to other Hedgehog pathway inhibitors.

©American Society of Clinical Oncology

Open-Label, Exploratory Phase II Trial of Oral Itraconazole for the Treatment of Basal Cell Carcinoma

+ Author Affiliations

Daniel J. Kim, James Kim, Katrina Spaunhurst, Rita Khodosh, Kalyani Chandra, Teresa Fu, Philip A. Beachy, and Jean Y. Tang, Stanford University, Stanford; Anita Gilliam, Palo Alto Medical Foundation, Palo Alto, CA; James Kim, University of Texas Southwestern, Dallas, TX; Javier Montoya and Monserrat Molgo, Universidad Católica de Chile, Santiago, Chile.

Corresponding author: Jean Y. Tang, MD, PhD, Stanford University School of Medicine, Department of Dermatology, 450 Broadway St, Pavillion C, MC 5334, Redwood City, CA 94305; e-mail: tangy@stanford.edu.

Abstract

Purpose Itraconazole, a US Food and Drug Administration–approved antifungal drug, inhibits the Hedgehog (HH) signaling pathway, a crucial driver of basal cell carcinoma (BCC) tumorigenesis, and reduces BCC growth in mice. We assessed the effect of itraconazole on the HH pathway and on tumor size in human BCC tumors.

Patients and Methods Patients with ≥ one BCC tumor > 4 mm in diameter were enrolled onto two cohorts to receive oral itraconazole 200 mg twice per day for 1 month (cohort A) or 100 mg twice per day for an average of 2.3 months (cohort B). The primary end point was change in biomarkers: Ki67 tumor proliferation and HH activity (GLI1 mRNA). Secondary end points included change in tumor size in a subset of patients with multiple tumors.

Results A total of 29 patients were enrolled, of whom 19 were treated with itraconazole. Itraconazole treatment was associated with two adverse events (grade 2 fatigue and grade 4 congestive heart failure). Itraconazole reduced cell proliferation by 45% (P = .04), HH pathway activity by 65% (P = .03), and reduced tumor area by 24% (95% CI, 18.2% to 30.0%). Of eight patients with multiple nonbiopsied tumors, four achieved partial response, and four had stable disease. Tumors from untreated control patients and from those previously treated with vismodegib showed no significant changes in proliferation or tumor size.

Conclusion Itraconazole has anti-BCC activity in humans. These results provide the basis for larger trials of longer duration to measure the clinical efficacy of itraconazole, especially relative to other HH pathway inhibitors.