Zie ook: 

https://kanker-actueel.nl/studiepublicaties-van-voeding-voedingstoffen-niet-toxische-middelen-en-behandelingen-uit-literatuurlijst-van-arts-bioloog-drs-engelbert-valstar-specifiek-bij-leverkanker-en-leveruitzaaiingen.html

31 oktober 2018: Bron: Oncology 2017;93(suppl 1):147-159

Ook bij primaire leverkanker lopen er studies met immuuntherapie met anti-PD medicijnen en met CAR-T celtherapie. En uit de tot nu toe gepubliceerde studies blijkt ook voor primaire leverkanker immuuntherapie soms een effectieve manier van behandelen.
In een recente reviewstudie zetten onderzoekers een en ander op een rijtje en geven zij m.i. een uitstekende beschrijving van de situatie op dit moment voor immuuntherapie voor primaire leverkanker. De onderzoekers beschrijven ook wat een behandeling inhoudt en de voor- en nadelen ervan.En hoe een blokkade voor anti-PD medicijnen kan worden vermeden door toevoeging van andere gerichte moleculaire medicijnen.
Voor leken is het wellicht ingewikkeld maar in het studierapport wordt een en ander met grafieken en beelden mooi geïllustreerd.  
In onderstaand beeld een overzicht van een proces van immuuntherapie in 7 stappen.
Fig. 2

The immune system is capable of eliminating tumor cells through 7 steps. Adapted from Chen and Mellman [1].

/WebMaterial/ShowPic/911757

  Immuuntherapie is echter nog lang niet de definitieve oplossing. Zo schrijven deze onderzoekers in hun introductie: 

Hoewel T-cellen aanvankelijk effectief zijn, verliezen ze hun effect relatief snel. Eerdere pogingen om de antikankerimmuniteit te verbeteren omvatten de activering van immuun-stimulerende mechanismen door verschillende manieren, waaronder peptidetherapie (eiwittenexpressie), dendritische celtherapie en ook cytokine- en lymfokine- geactiveerde killerceltherapie. Deze pogingen leveren tot nu toe echter niet altijd bevredigende resultaten op, grotendeels omdat het aangeboren immuunsysteem van het lichaam, dat de immuunresponsen (mechanisme voor immuunontwijking) negatief reguleert, niet helemaal voor de volle 100 procent wordt begrepen. In werkelijkheid versterken pogingen om de immuunreacties progressief te verbeteren een immuunsysteem dat de immuunrespons negatief reguleert in reactie op positieve regulatie. Deze theoretische en praktische redenen kunnen het falen van eerdere onderzoeken die alleen immunostimulerende therapie gebruikten verklaren.
Bij mensen wordt immuunrtesistentie bij kanker grotendeels aangestuurd door twee mechanismen: één in de lymfeklieren en de andere in de micro-omgeving van de tumor.

Zo ook beschrijven de onderzoekers hoe immuuntherapie met anti-PD medicijnen niet altijd werkt en soms wordt geblokkeerd door andere anti immuungenen

Fig. 5

Immune regulatory co-signaling (immune checkpoints: stimulatory and inhibitory) in cancer microenvironment. At the tumor microenvironment, cytotoxic T cell is inactivated by secondary inhibitory signal through the PD-1/PD-L1 pathway by IFNγ produced by transient activation of CTL.

/WebMaterial/ShowPic/911754

Omdat TACE - Trans Arteriële Chemo Embolisatie en RFA - Radio Frequency Ablation bij primaire leverkanker toch vaak wel voor goede resultaten zorgen zijn er ook studies die immuuntherapie met anti-PD medicijnenb combineren met bv. TACE - Trans arteriële Chemo Embolisatie of RFA - Radio Frequency Ablation. 

Zo schrijven de onderzoekers in deze reviewstudie: Radiotherapie en locoregionale therapieën, zoals TACE - Trans Arteriële Chemo Embolisatie en radiofrequentie-ablatie (RFA), worden verondersteld het immuunsysteem te activeren en het effect van immunotherapie te verbeteren door lokale ontstekingen en de afgifte van neoantigenen te stimuleren. Daarom lijken deze locoregionale therapieën in het bijzonder bruikbaar voor tumoren die niet voldoende TAA afgeven. Een recent klinische studie vermeldde de werkzaamheid van de behandeling van anti-CTLA-4-antilichaam in combinatie met locoregionale therapie bij patiënten met gevorderd HCC [24].

In deze studie (NCT # 01853618) werd het anti-CTLA-4-antilichaam tremelimumab gebruikt als adjuvante therapie na het uitvoeren van TACE of RFA op sommige tumoren bij patiënten met gevorderde primaire leverkanker - HCC. De mate van partiële reductie was 26% en mediane tijd tot progressie en totale overleving waren respectievelijk 7,4 en 12,3 maanden. Bovendien verhoogde deze combinatietherapie het aantal CD3 + - en CD8 + -cellen in onbehandelde tumorcellen die waren geïnduceerd door locoregionale therapie, een zeldzaam fenomeen dat het abscopale effect wordt genoemd.

Deze bevindingen suggereren dat immuuncontrolepersonen (anti-PD-1, anti-PD-L1 en anti-CTLA-4 antilichamen) kunnen worden gebruikt in combinatie met TACE of als adjuvante therapie na resectie of RFA (figuur 7).

Conclusie:

Patiënten die gunstig reageren op combinaties van moleculair gerichte medicijnen en immuuntherapeutische behandelingen, kunnen een verlengde overleving vertonen of zelfs een genezing bereiken [46,47] (Fig. 11). Naast het verlengen van de overleving van patiënten met HCC, kunnen combinaties van immuuntherapeutische aanpak met moleculair gerichte middelen of locoregionale therapie een echte genezing tot stand brengen, waardoor een belangrijke verschuiving in het behandelen van primaire leverkanker kan optreden. Leverkanker vertegenwoordigt een groep van zeer heterogene tumoren waaronder virale en niet-virale hepatitis. Veel patiënten met leverkanker hebben een verminderde leverfunctie en slechte fysieke prestaties, waarvoor een verscheidenheid aan behandelingsopties is vereist. combinaties van immuuntherapeutiche aanpak kan de aanpak van leverkanker drastisch veranderen. 

Het volledige studierapport: Immuno-Oncology in Hepatocellular Carcinoma: 2017 Update is gratis in te zien.

Hier het abstract met referentielijst:

Patients who respond favorably to combinations of molecularly targeted agents and immune checkpoint inhibitors may show prolonged survival or achieve a cure . In addition to prolonging the survival of patients with HCC, combinations of immune checkpoint inhibitors with molecularly targeted agents or locoregional therapy may bring about a true cure, thus causing a paradigm shift in liver cancer therapy.

Liver Cancer - Review

Free Access

Immuno-Oncology in Hepatocellular Carcinoma: 2017 Update

Kudo M.

Author affiliations

Corresponding Author

Oncology 2017;93(suppl 1):147-159

Abstract

Clinical trials are currently ongoing to evaluate the utility of antibodies against programmed cell death 1 (PD-1), programmed cell death-ligand 1 (PD-L1), and cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4 (CTLA-4) as monotherapy or combination therapy in patients with hepatocellular carcinoma (HCC). Results of combination treatment with the anti-PD-L1 antibody durvalumab and the anti-CTLA-4 antibody tremelimumab in HCC were presented at the 2017 annual meeting of the ASCO (American Society of Clinical Oncology). Response rates were 25% in all 40 patients and 40% in the 20 uninfected patients, both of which are encouraging. Transcatheter arterial chemoembolization and radiofrequency ablation can activate tumor immunogenicity by releasing tumor-associated antigen and by inducing the migration of cytotoxic T lymphocytes to small intrahepatic metastatic nodules. Subsequent administration of anti-PD-1 antibody could control these small intrahepatic metastatic nodules. In a nonclinical study, the combination of pembrolizumab and lenvatinib inhibited the cancer immunosuppressive environments induced by tumor-associated macrophages and regulatory T cells. This, in turn, decreased the levels of TGF-β and IL-10, the expression of PD-1, and the inhibition of Tim-3, triggering anticancer immunity mediated by immunostimulatory cytokines such as IL-12. Studies such as these may provide insight into the appropriate molecular targeted agents to be used with immune checkpoint inhibitors.

© 2017 S. Karger AG, Basel

References

    1. Chen DS, Mellman I: Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle. Immunity 2013;39:1-10.
    1. Sznol M, Chen L: Antagonist antibodies to PD-1 and B7-H1 (PD-L1) in the treatment of advanced human cancer. Clin Cancer Res 2013;19:1021-1034.
    1. Herbst RS, Soria JC, Kowanetz M, Fine GD, Hamid O, Gordon MS, et al: Predictive correlates of response to the anti-PD-L1 antibody MPDL3280A in cancer patients. Nature 2014;515:563-567.
    1. Shih K, Arkenau HT, Infante JR: Clinical impact of checkpoint inhibitors as novel cancer therapies. Drugs 2014;74:1993-2013.
    1. Philips GK, Atkins M: Therapeutic uses of anti-PD-1 and anti-PD-L1 antibodies. Int Immunol 2015;27:39-46.
    1. Mahoney KM, Freeman GJ, McDermott DF: The next immune-checkpoint inhibitors: PD-1/PD-L1 blockade in melanoma. Clin Ther 2015;37:764-782.
    1. Harshman LC, Drake CG, Wargo JA, Sharma P, Bhardwaj N: Cancer immunotherapy highlights from the 2014 ASCO Meeting. Cancer Immunol Res 2014;2:714-719.
    1. Topalian SL, Drake CG, Pardoll DM: Targeting the PD-1/B7-H1(PD-L1) pathway to activate anti-tumor immunity. Curr Opin Immunol 2012;24:207-212.
    1. Merelli B, Massi D, Cattaneo L, Mandala M: Targeting the PD1/PD-L1 axis in melanoma: biological rationale, clinical challenges and opportunities. Crit Rev Oncol Hematol 2014;89:140-165.
    1. Le DT, Uram JN, Wang H, Bartlett BR, Kemberling H, Eyring AD, et al: PD-1 blockade in tumors with mismatch-repair deficiency. N Engl J Med 2015;372:2509-2520.
    1. Droeser RA, Hirt C, Viehl CT, Frey DM, Nebiker C, Huber X, et al: Clinical impact of programmed cell death ligand 1 expression in colorectal cancer. Eur J Cancer 2013;49:2233-2242.
    1. Ribas A: Tumor immunotherapy directed at PD-1. N Engl J Med 2012;366:2517-2519.
    1. Hamid O, Robert C, Daud A, Hodi FS, Hwu WJ, Kefford R, et al: Safety and tumor responses with lambrolizumab (anti-PD-1) in melanoma. N Engl J Med 2013;369:134-144.
    1. Brahmer JR, Tykodi SS, Chow LQ, Hwu WJ, Topalian SL, Hwu P, et al: Safety and activity of anti-PD-L1 antibody in patients with advanced cancer. N Engl J Med 2012;366:2455-2465.
    1. Gao Q, Wang XY, Qiu SJ, Yamato I, Sho M, Nakajima Y, et al: Overexpression of PD-L1 significantly associates with tumor aggressiveness and postoperative recurrence in human hepatocellular carcinoma. Clin Cancer Res 2009;15:971-979.
    1. El-Khoueiry AB, Melero I, Crocenzi TS, et al: Phase I/II safety and antitumor activity of nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (HCC): CA209-040. J Clin Oncol 2015;33(suppl; abstr LBA101). http://meetinglibraryascoorg/slides.
    1. El-Khoueiry AB, Sangro B, Yau T, Crocenzi TS, Kudo M, Hsu C, et al: Nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 040): an open-label, non-comparative, phase 1/2 dose escalation and expansion trial. Lancet 2017;389:2492-2502.
    1. Todd SC, El-Khoueiry AB, Yau T, Melero I, Sangro B, Kudo M, et al: Nivolumab in sorafenib-naive and -experienced patients with advanced hepatocellular carcinoma: CheckMate040 Study. J Clin Oncol 2017;35(15 suppl):4013.
    1. Sangro B, Gomez-Martin C, de la Mata M, Inarrairaegui M, Garralda E, Barrera P, et al: A clinical trial of CTLA-4 blockade with tremelimumab in patients with hepatocellular carcinoma and chronic hepatitis C. J Hepatol 2013;59:81-88.
    1. Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, Grob JJ, Cowey CL, Lao CD, et al: Combined nivolumab and ipilimumab or monotherapy in untreated melanoma. N Engl J Med 2015;373:23-34.
    1. Postow MA, Chesney J, Pavlick AC, Robert C, Grossmann K, McDermott D, et al: Nivolumab and ipilimumab versus ipilimumab in untreated melanoma. N Engl J Med 2015;372:2006-2017.
    1. Kudo M: Molecular targeted agents for hepatocellular carcinoma: current status and future perspectives. Liver Cancer 2017;6:101-112.
    1. Kelley RK, Abou-Alfa GK, Bendell JC, Kim TY, Borad MJ, Yong WP, et al: Phase I/II study of durvalumab and tremelimumab in patients with unresectable hepatocellular carcinoma(HCC): phase I safety and efficacy analyses. J Clin Oncolol 2017;35(suppl; abstr 4073).
    1. Duffy AG, Ulahannan SV, Makorova-Rusher O, Rahma O, Wedemeyer H, Pratt D, et al: Tremelimumab in combination with ablation in patients with advanced hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2017;66:545-551.
    1. Yoshida H, Shiratori Y, Kudo M, Shiina S, Mizuta T, Kojiro M, et al: Effect of vitamin K2 on the recurrence of hepatocellular carcinoma. Hepatology 2011;54:532-540.
    1. Bruix J, Takayama T, Mazzaferro V, Chau GY, Yang J, Kudo M, et al: Adjuvant sorafenib for hepatocellular carcinoma after resection or ablation (STORM): a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Oncol 2015;16:1344-1354.
    1. Mazzaferro V, Romito R, Schiavo M, Mariani L, Camerini T, Bhoori S, et al: Prevention of hepatocellular carcinoma recurrence with alpha-interferon after liver resection in HCV cirrhosis. Hepatology 2006;44:1543-1554.
    1. Okita K, Izumi N, Matsui O, Tanaka K, Kaneko S, Moriwaki H, et al: Peretinoin after curative therapy of hepatitis C-related hepatocellular carcinoma: a randomized double-blind placebo-controlled study. J Gastroenterol 2015;50:191-202.
    1. Kudo M: Locoregional therapy for hepatocellular carcinoma. Liver Cancer 2015;4:163-164.
    1. Kudo M: Surveillance, diagnosis, treatment, and outcome of liver cancer in Japan. Liver Cancer 2015;4:39-50.
    1. Tsurusaki M, Murakami T: Surgical and locoregional therapy of HCC: TACE. Liver Cancer 2015;4:165-175.
    1. Arizumi T, Ueshima K, Minami T, Kono M, Chishina H, Takita M, et al: Effectiveness of sorafenib in patients with transcatheter arterial chemoembolization (TACE) refractory and intermediate-stage hepatocellular carcinoma. Liver Cancer 2015;4:253-262.
    1. Teng W, Liu KW, Lin CC, Jeng WJ, Chen WT, Sheen IS, et al: Insufficient ablative margin determined by early computed tomography may predict the recurrence of hepatocellular carcinoma after radiofrequency ablation. Liver Cancer 2015;4:26-38.
    1. Kang TW, Rhim H: Recent advances in tumor ablation for hepatocellular carcinoma. Liver Cancer 2015;4:176-187.
    1. Lencioni R, de Baere T, Martin RC, Nutting CW, Narayanan G: Image-guided ablation of malignant liver tumors: recommendations for clinical validation of novel thermal and non-thermal technologies - a Western perspective. Liver Cancer 2015;4:208-214.
    1. Kudo M: Immune checkpoint inhibition in hepatocellular carcinoma: basics and ongoing clinical trials. Oncology 2017;92(suppl 1):50-62.
    1. Mizukoshi E, Yamashita T, Arai K, Sunagozaka H, Ueda T, Arihara F, et al: Enhancement of tumor-associated antigen-specific T cell responses by radiofrequency ablation of hepatocellular carcinoma. Hepatology 2013;57:1448-1457.
    1. Kudo M, Izumi N, Sakamoto M, Matsuyama Y, Ichida T, Nakashima O, et al: Survival analysis over 28 years of 173,378 patients with hepatocellular carcinoma in Japan. Liver Cancer 2016;5:190-197.
    1. Ho MC, Hasegawa K, Chen XP, Nagano H, Lee YJ, Chau GY, et al: Surgery for intermediate and advanced hepatocellular carcinoma: a consensus report from the 5th Asia-Pacific Primary Liver Cancer Expert Meeting (APPLE 2014). Liver Cancer 2016;5:245-256.
    1. Kudo M: Molecular targeted therapy for hepatocellular carcinoma: where are we now? Liver Cancer 2015;4:I-vii.
    1. Zhang B, Finn RS: Personalized clinical trials in hepatocellular carcinoma based on biomarker selection. Liver Cancer 2016;5:221-232.
    1. Tiegs G, Lohse AW: Immune tolerance: what is unique about the liver. J Autoimmun 2010;34:1-6.
    1. Kudo M: Immune checkpoint blockade in hepatocellular carcinoma. Liver Cancer 2015;4:201-207.
    1. Kato T, Bao X, Macgrath S, Tabata K, Hori Y, Tachino S, et al: Lenvatinib mesilate (LEN) enhanced antitumor activity of a PD-1 blockade agent by potentiating Th1 immune response. Ann Oncol 2016;27(suppl_6):2PD.
    1. Makker V, Rasco DW, Dutcus CE: A phase Ib/II trial of lenvatinib (LEN) plus pembrolizumab (Pembro) in patients (Pts) with endometrial carcinoma. J Clin Oncol 2017;35(suppl; abstr 5598).
    1. Sharma P, Allison JP: Immune checkpoint targeting in cancer therapy: toward combination strategies with curative potential. Cell 2015;161:205-214.
  1. Sharma P, Allison JP: The future of immune checkpoint therapy. Science 2015;348:56-61.

Plaats een reactie ...

Reageer op "Immuuntherapie met anti-PD medicijnen en CAR-T-cel therapie bij primaire leverkanker geeft veelbelovende resultaten. Een reviewstudie over de stand van zaken bij immuuntherapie voor HCC"


Gerelateerde artikelen
 

Gerelateerde artikelen

Ablatietechnieken: Wanneer >> Bestraling: inoperabele HCC >> Chemo: Regorafenib na progressie >> HIFU - High Dose Focused Ultrasound >> Immuuntherapie met anti-PD >> Immuuntherapie: voedingspatroon, >> Intra-arteriele I-lipiodol >> Nanotherapie in combinatie >> Operatie: Levertumoren groter >> PEI met azijnzuur geeft significant >>