28 november 2013: Bron: The New England Journal of Medicin

Lambrolizumab (MK-3475), een immuuntherapeutisch middel gericht op PD-1 (Programmed Death) receptoren geeft 81% van de deelnemende patiënten een 1 jaars overleving bij patiënten met vergevorderde uitgezaaide melanoom. Ter vergelijking van deze patiëntengroep is na 1 jaar meestal nog maar 40% in leven bij beste zorg. Zelfs was de 1 jaars overleving nog 20% beter dan voor ipilimumab - Yervoy met veel minder bijwerkingen.

Dit blijkt uit een tussenevaluatie na ruim 1 jaar. Een heel goed resultaat dus voor een fase I veiligheids en doses studie. Behandelingen - middelen gericht op PD - programmed Death doen het sowieso goed in studies. Probleem is dat deze middelen nog maar kort in studieverband worden onderzocht, maar ook in Brussel op het congres over biomarkers bij kanker werd deze klasse van medicijnen lovend besproken. Ook dit medicijn is dus een nieuw medicijn dat valt binnen personalised medicin.

Studieresultaten:

In deze fase 1B studie uitgevoerd onder leiding van Caroline Robert, MD, hoofd dermatologie aan het Institut Gustave Roussy in Villejuif, France waren 36 % van de patiënten eerder behandeld met ipilimumab (Yervoy), 38 % met chemotherapie, 10 % met een BRAF inhibitor (op BRAF mutatie gericht medicijn) en 27 % met een andere vorm van immuuntherapie.

Als objectieve meetmethode om de effectiviteit te meten werd de RECIST 1.1 ( Response Evaluation Criteria bij solide tumoren ) gebruikt. De partiële respons is nu november 2013 41 % (inclusief een 9 % volledige remissie, klinisch kankervrij dus) . Eerder op ASCO 2013 werd al een respons percentage van 38% gemeld maar enkele maanden later blijkt dit dus gestegen naar 43% en de follow-up van de studie is nog niet ten einde. De tussenevaluatie van deze studie is eerder gepubliceerd in de New England Journal of Medicine ( 2013 ; 369:134-144 ).

De meeste positieve reacties (respons) op Lambrolizumab (MK-3475) toonden zich binnen 12 weken na start van de behandeling. De fase 1B totale overleving gegevens van Lambrolizumab (MK-3475) bij melanomen zijn zelfs nog beter in vergelijking met de gegevens van eerdere fase 1b studies met ipilimumab en een ander anti - PD1 middel, nivolumab ( Bristol- Myers Squibb ). In een fase 1 trial met nivolumab , 61% van de 50 evalueerbare melanoom patiënten overleefden tot 1 jaar.

Het eerste en enige anti PD middel (immuun therapeutische checkpoint blokkade - Programmed death) dat door de FDA - Amerikaanse Food and Drug Administration is goedgekeurd als toe te passen medicijn is ipilimumab (Yervoy, Bristol- Myers Squib ) voor gevorderde uitgezaaide melanoom. Hoewel ipilimumab ook gericht is op de PD route(geprogrammeerde dood), heeft ipilimumab een ander werkingsmechanisme, een ander doel . Ipilimumab had een respons van ongeveer 10 % in de belangrijkste klinische trial. Naast een relatief lage respons, gaat ipilimumab vaak ook gepaard met ernstige bijwerkingen vooral door immuunreacties.

Zowel Lambrolizumab (MK-3475) als nivolumab worden onderzocht bij diverse andere vormen van kanker waaronder o.a. longkanker .

In de fase 1B studie met Lambrolizumab (MK-3475) werd bij 13 % van de deelnemers graad 3/ 4 aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen gezien, 9 % stopte met de behandeling als gevolg van die bijwerkingen. De meest aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen werden met succes behandeld met stopzetting van de behandeling, ondersteunende zorg en incidenteel, glucocorticoïden, aldus dr. Robert.
Er waren wel een aantal potentieel immuungerelateerde bijwerkingen. Hypothyreoïdie (sorry weet niet wat dit is maar heeft met de schildklier te maken geloof ik) bij 8% van de patiënten, pneumonitis ( graad 1 /2) bij 5 %, verhogingen van
de transaminasen ( graad 3/4 ) bij 1 %, nierinsufficiëntie ( graad 3 ) bij 1 % en colitis ( graad 3/4 ) bij 1 patiënt ( <1 % ). 1 patiënt die tijdens de studieperiode overleed na complicaties van een bronchoscopie had vermoedelijk een graad 2 longontsteking.

In termen van algemene bijwerkingen werden de volgende bijwerkingen vermeld: vermoeidheid ( 37% ) , pruritus( 26% ) , huiduitslag (22 % ) , diarree ( 21 % ) , artralgie ( 17% ) , vitiligo ( 14 % ) , hoofdpijn ( 13 % ) , misselijkheid ( 12 % ) , asthenie ( 11 % ), myalgie ( 11 % ) , en AST stijging ( 10 % ) .

Het onderzoek werd ondersteund door Merck . Dr Robert meldt te werken als consultant of adviseur voor Amgen , Bristol- Myers Squibb , Celgene , GlaxoSmithKline , Merck , Novartis en Roche.

De nieuwste gegevens werden gepresenteerd op het congres voor Melanoma Research ( SMR ). Gepresenteerd 18 november 2013.

Het eerder gepresenteerde studieverslag: Safety and Tumor Responses with Lambrolizumab (Anti–PD-1) in Melanoma werd gepubliceerd in NEJM en is tegen betaling in te zien.

Klik hier voor studieprotocol. Hier het abstract van dat studieverslag:

Overall survival rate of 81% at 1 year in patients with advanced and unresectable melanoma treated with the experimental immunotherapy MK-3475 - Lambrolizumab

Source: N Engl J Med 2013; 369:134-144 July 11, 2013 DOI: 10.1056/NEJMoa1305133

Safety and Tumor Responses with Lambrolizumab (Anti–PD-1) in Melanoma

Omid Hamid, M.D., Caroline Robert, M.D., Ph.D., Adil Daud, M.D., F. Stephen Hodi, M.D., Wen-Jen Hwu, M.D., Ph.D., Richard Kefford, M.D., Ph.D., Jedd D. Wolchok, M.D., Ph.D., Peter Hersey, M.D., Ph.D., Richard W. Joseph, M.D., Jeffrey S. Weber, M.D., Ph.D., Roxana Dronca, M.D., Tara C. Gangadhar, M.D., Amita Patnaik, M.D., Hassane Zarour, M.D., Anthony M. Joshua, M.B., B.S., Ph.D., Kevin Gergich, M.A., Jeroen Elassaiss-Schaap, Ph.D., Alain Algazi, M.D., Christine Mateus, M.D., Peter Boasberg, M.D., Paul C. Tumeh, M.D., Bartosz Chmielowski, M.D., Ph.D., Scot W. Ebbinghaus, M.D., Xiaoyun Nicole Li, Ph.D., S. Peter Kang, M.D., and Antoni Ribas, M.D., Ph.D.

Background

The programmed death 1 (PD-1) receptor is a negative regulator of T-cell effector mechanisms that limits immune responses against cancer. We tested the anti–PD-1 antibody lambrolizumab (previously known as MK-3475) in patients with advanced melanoma.

Methods

We administered lambrolizumab intravenously at a dose of 10 mg per kilogram of body weight every 2 or 3 weeks or 2 mg per kilogram every 3 weeks in patients with advanced melanoma, both those who had received prior treatment with the immune checkpoint inhibitor ipilimumab and those who had not. Tumor responses were assessed every 12 weeks.

Results

A total of 135 patients with advanced melanoma were treated. Common adverse events attributed to treatment were fatigue, rash, pruritus, and diarrhea; most of the adverse events were low grade. The confirmed response rate across all dose cohorts, evaluated by central radiologic review according to the Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST), version 1.1, was 38% (95% confidence interval , 25 to 44), with the highest confirmed response rate observed in the cohort that received 10 mg per kilogram every 2 weeks (52%; 95% CI, 38 to 66). The response rate did not differ significantly between patients who had received prior ipilimumab treatment and those who had not (confirmed response rate, 38% [95% CI, 23 to 55] and 37% [95% CI, 26 to 49], respectively). Responses were durable in the majority of patients (median follow-up, 11 months among patients who had a response); 81% of the patients who had a response (42 of 52) were still receiving treatment at the time of analysis in March 2013. The overall median progression-free survival among the 135 patients was longer than 7 months.

Conclusions

In patients with advanced melanoma, including those who had had disease progression while they had been receiving ipilimumab, treatment with lambrolizumab resulted in a high rate of sustained tumor regression, with mainly grade 1 or 2 toxic effects. (Funded by Merck Sharp and Dohme; ClinicalTrials.gov number, NCT01295827.)

personalised medicin, mutaties, receptoren, immuuntherapie, Programmed Death, anti-PD1, melanomen, ipilimumab