2 mei 2022: Bron: EJC - European Journal of Cancer

Uit een retrospectieve studie uitgevoerd op patiéntengegevens uit meerdere ziekenhuizen blijkt dat de bloedwaarde van C-reactief proteïne (CRP) een uitstekende voorspellende waarde geeft voor het aanslaan van immuuntherapie met anti-PD medicijnen bij patiënten met uitgezaaide urineleiderkanker - blaaskanker. Bij aanhoudende opflakkerende hoge CRP-waarden blijken deze zelfs beter te voorspellen dan de PD-L1 expressie die vooraf was vastgesteld. 

Bij 154 deelnemende patiënten werd de hoogste objectieve respons, in de vorm van een complete remissie (CR) of gedeeltelijke remissie (PR) waargenomen bij zo genoemde CRP-responders (57,1%), gevolgd door CRP-flare (opflakkerend)  (45,8%); terwijl de laagste respons werd waargenomen bij CRP-niet-responders (17,9%).

"CRP flare-responders" werden gedefinieerd als patiënten bij wie de CRP-bloedwaarden binnen de eerste maand na het starten van immuuntherapie (ICB) ten minste verdubbelden en vervolgens binnen een observatieperiode van drie maanden ten minste eenmaal onder de basislijnwaarde daalden. Als de CRP-spiegels in de eerste drie maanden van de behandeling zonder verdubbeling in de eerste maand aanhielden, werden deze patiënten geclassificeerd als "CRP-responders", de overige patiënten werden geclassificeerd als "CRP-niet-responders".

CRP-flare-responders hadden een betere progressievrije overleving en algehele overleving dan CRP-niet-responders.
Van de CRP-flare-responders bereikten patiënten met een lange-flare-respons zelfs betere resultaten met immuuntherapie dan die met een korte-flare-respons.Deze resultaten laten volgens de onderzoekers zien dat CRP-flare-respons beter presteert dan de PD-L1-status bij het voorspellen van de respons op immuuntherapie, wat zich vertaalt in verbeterde progressievrije overleving en algehele overleving na immuuntherapie bij patiënten met uitgezaaide urineleiderkanker - blaaskanker.

Een totaal van 154 patiënten met uitgezaaide urineleiderkanker - blaaskanker (mUC) die tussen juli 2017 en maart 2021 met ICB (immuuntherapie met een checkpointremmer - anti-PD medicijn = immune checkpoint blokkade) werden behandeld, werden opgenomen in dit multicentrische onderzoek.
  • 74% van de patiënten was man en de mediane leeftijd bij aanvang van de ICB was 68 jaar (IQR:60-76).
  • Uiteindelijk stierf 59,1% van de patiënten voor het einde van de gegevensverzameling (mei 2021).
  • Ongeveer 80% van de patiënten kreeg een gerichte anti-PD-1-behandeling (nivolumab/pembrolizumab), terwijl de overige 20% een antilichaam tegen PD-L1 kreeg (atezolizumab/durvalumab).
  • Patiënten die ICB-onderhoudstherapie kregen, werden niet opgenomen.
  • PD-L1-expressie op tumor- en immuuncellen werd beoordeeld met behulp van de gecombineerde positiviteitsscore (CPS) met gevalideerde PD-L1-assays in lokale centra (beschikbaar voor 110 patiënten).

Objectieve responspercentages (ORR) bedroegen 32,6% en ziektecontrolepercentage 55,6%. Een totaal van 21% van de patiënten kwam niet in aanmerking voor cisplatine en kreeg ICB in de eerstelijnssetting. De vergelijking van baselinekenmerken tussen patiënten die ICB in de eerste of latere lijnen kregen, wordt weergegeven in Supplementary Table 1. Patiënten die eerstelijns ICB kregen, waren ouder, werden minder vaak behandeld met cystectomie en vertoonden hogere PD-L1-expressieniveaus. PFS en OS waren echter gelijk, ongeacht de therapielijn.

Snelle CRP-stijging voorspelt respons en resultaten van immuuntherapie

N = 25 patiënten werden geclassificeerd als CRP-flare-responders (16,3%), N = 35 als CRP-responders (22,7%) en N = 94 als CRP-non-responders (61,0%). Er waren geen significante verschillen in klinische uitgangsparameters (Table 1) en het optreden van immuungerelateerde bijwerkingen (irAE), behalve voor CRP op baseline, was hoger bij CRP-responders en CRP-non-responders in vergelijking met CRP-flare-responders(Fig. 1A; P < 0.001). Er was een niet-significante trend naar lagere PD-L1-expressie (CPS) bij CRP-flare-responders (Fig. 1B). Belangrijk is dat slechts een derde (N = 5/15) van de CRP-flare-responders de drempel van CPS≥10 voor eerstelijnsbehandeling met pembrolizumab overschreed.

Fig. 1


Fig. 1(A) Distribution of baseline CRP across different CRP kinetics groups. (B) Distribution of PD-L1 expression across CRP kinetics groups assessed as combined positivity score (CPS). The dashed line indicates CPS of 10% as a threshold for first-line pembrolizumab therapy in cisplatin-ineligible mUC. (C) Distribution of best RECIST-based response across CRP kinetics groups (PR = partial remission, CR = complete remission, SD = stable disease, PD = progressive disease). Progression-free survival (PFS; D) and overall survival (OS; E) after ICB initiation stratified according to CRP kinetics groups. Median PFS/OS per subgroup is indicated as dotted line.

Het volledige studierapport is gratis in te zien of te downloaden. Klik daarvoor op de titel van het abstract:

ORIGINAL RESEARCH| VOLUME 167, P13-22, MAY 01, 2022

C-reactive protein flare predicts response to anti-PD-(L)1 immune checkpoint blockade in metastatic urothelial carcinoma

Open AccessPublished:March 30, 2022DOI:https://doi.org/10.1016/j.ejca.2022.02.022

Highlights

  • •
    On-treatment CRP kinetics with predictive potential occur in mUC patients.
  • •
    CRP flare response predicts immunotherapy response and improved PFS and OS.
  • •
    CRP kinetics (especially CRP flare response) outperforms PD-L1 status.
  • •
    CRP long flare response associates with even improved ICB response rates.

Abstract

Purpose

Robust biomarkers to predict response to immune checkpoint blockade (ICB) in metastatic urothelial carcinoma (mUC) are still in demand. Recently, early C-reactive protein (CRP) kinetics and especially the novel CRP flare-response phenomenon has been associated with immunotherapy response.

Methods

We conducted a multicentre observational study comprising 154 patients with mUC treated with ICB to evaluate the predictive value of a previously described on-treatment CRP kinetics: CRP flare responders (at least doubling of baseline CRP within the first month after initiation of ICB followed by a decline below baseline within three months), CRP responders (decline in baseline CRP by ≥ 30% within three months without a prior flare) and the remaining patients as CRP non-responders. CRP kinetics groups were correlated with baseline parameters, PD-L1 status, progression-free survival (PFS) and overall survival (OS).

Results

Objective response was observed in 57.1% of CRP responders, 45.8% of CRP flare responders and 17.9% of CRP non-responders (P < 0.001). CRP flare response was associated with prolonged PFS and OS (P < 0.001). In multivariable Cox regression analysis, CRP flare responders showed a risk reduction of ∼70% for tumour progression and death compared to CRP non-responders. Subgroup analysis of CRP flare responders revealed that patients with a long-flare response (completed flare-response kinetics ≥6 weeks on-treatment) showed even more favourable outcomes following ICB (HR = 0.18, 95%-CI: 0.07–0.48, P < 0.001).

Conclusion

CRP (flare)response robustly predicts immunotherapy response and outcomes in mUC independent of PD-L1 status. Thus, early on-treatment CRP kinetics is a promising low-cost and easy-to-implement biomarker to optimise therapy monitoring in patients with mUC treated with ICB.

References

    • von der Maase H.
    • Sengelov L.
    • Roberts J.T.
    • Ricci S.
    • Dogliotti L.
    • Oliver T.
    • et al.
    Long-term survival results of a randomized trial comparing gemcitabine plus cisplatin, with methotrexate, vinblastine, doxorubicin, plus cisplatin in patients with bladder cancer.
    J Clin Oncol : Off J Am Soc Clin Oncol. 2005; 23: 4602-4608
    View in Article 
    • Bellmunt J.
    • de Wit R.
    • Vaughn D.J.
    • Fradet Y.
    • Lee J.L.
    • Fong L.
    • et al.
    Pembrolizumab as second-line therapy for advanced urothelial carcinoma.
    N Engl J Med. 2017; 376: 1015-1026
    View in Article 
    • Galsky M.D.
    • Arija Já A.
    • Bamias A.
    • Davis I.D.
    • De Santis M.
    • Kikuchi E.
    • et al.
    Atezolizumab with or without chemotherapy in metastatic urothelial cancer (IMvigor130): a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 trial.
    Lancet (London, England). 2020; 395: 1547-1557
    View in Article 
    • Sharma P.
    • Retz M.
    • Siefker-Radtke A.
    • Baron A.
    • Necchi A.
    • Bedke J.
    • et al.
    Nivolumab in metastatic urothelial carcinoma after platinum therapy (CheckMate 275): a multicentre, single-arm, phase 2 trial.
    Lancet Oncol. 2017; 18: 312-322
    View in Article 
    • Powles T.
    • Durán I.
    • van der Heijden M.S.
    • Loriot Y.
    • Vogelzang N.J.
    • De Giorgi U.
    • et al.
    Atezolizumab versus chemotherapy in patients with platinum-treated locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (IMvigor211): a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial.
    Lancet (London, England). 2018; 391: 748-757
    View in Article 
    • O'Donnell P.H.
    • Plimack E.R.
    • Bellmunt J.
    • Berger R.
    • Montgomery R.B.
    • Heath K.
    • et al.
    Pembrolizumab (Pembro; MK-3475) for advanced urothelial cancer: results of a phase IB study.
    J Clin Oncol. 2015; 33: 296
    View in Article 
    • Balar A.V.
    • Galsky M.D.
    • Rosenberg J.E.
    • Powles T.
    • Petrylak D.P.
    • Bellmunt J.
    • et al.
    Atezolizumab as first-line treatment in cisplatin-ineligible patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma: a single-arm, multicentre, phase 2 trial.
    Lancet (London, England). 2017; 389: 67-76
    View in Article 
    • Powles T.
    • Park S.H.
    • Voog E.
    • Caserta C.
    • Valderrama B.P.
    • Gurney H.
    • et al.
    Avelumab maintenance therapy for advanced or metastatic urothelial carcinoma.
    N Engl J Med. 2020; 383: 1218-1230
    View in Article 
    • Powles T.B.
    • Loriot Y.
    • Bellmunt J.
    • Sternberg C.N.
    • Sridhar S.
    • Petrylak D.P.
    • et al.
    699O Avelumab first-line (1L) maintenance + best supportive care (BSC) vs BSC alone for advanced urothelial carcinoma (UC): association between clinical outcomes and exploratory biomarkers.
    Ann Oncol. 2020; 31: S552-S553
    View in Article 
    • Pepys M.B.
    • Hirschfield G.M.
    C-reactive protein: a critical update.
    J Clin Invest. 2003; 111: 1805-1812
    View in Article 
    • Saito K.
    • Kihara K.
    C-reactive protein as a biomarker for urological cancers.
    Nat Rev Urol. 2011; 8: 659-666
    View in Article 
    • Fukuda S.
    • Saito K.
    • Yasuda Y.
    • Kijima T.
    • Yoshida S.
    • Yokoyama M.
    • et al.
    Impact of C-reactive protein flare-response on oncological outcomes in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with nivolumab.
    J Immunotherapy Canc. 2021; 9
    View in Article 
    • Kijima T.
    • Yamamoto H.
    • Saito K.
    Early C-reactive protein kinetics predict survival of patients with advanced urothelial cancer treated with pembrolizumab. vol. 70. 2021: 657-665 (3)
    View in Article 
    • Ozawa Y.
    • Amano Y.
    • Kanata K.
    • Hasegwa H.
    • Matsui T.
    • Kakutani T.
    • et al.
    Impact of early inflammatory cytokine elevation after commencement of PD-1 inhibitors to predict efficacy in patients with non-small cell lung cancer.
    Med Oncol (Northwood). 2019; 36: 33
    View in Article 
    • Saito K.
    • Tatokoro M.
    • Fujii Y.
    • Iimura Y.
    • Koga F.
    • Kawakami S.
    • et al.
    Impact of C-reactive protein kinetics on survival of patients with metastatic renal cell carcinoma.
    Eur Urol. 2009; 55: 1145-1153
    View in Article 
    • Yasuda Y.
    • Saito K.
    • Yuasa T.
    • Uehara S.
    • Kawamura N.
    • Yokoyama M.
    • et al.
    Early response of C-reactive protein as a predictor of survival in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with tyrosine kinase inhibitors.
    Int J Clin Oncol. 2017; 22: 1081-1086
    View in Article 
    • Klumper N.
    • Schmucker P.
    • Hahn O.
    • Hoh B.
    • Mattigk A.
    • Banek S.
    • et al.
    C-reactive protein flare-response predicts long-term efficacy to first-line anti-PD-1-based combination therapy in metastatic renal cell carcinoma.
    Clin Transl Immunol. 2021; 10 (e1358)
    View in Article 
    • Tomisaki I.
    • Harada M.
    • Tokutsu K.
    • Minato A.
    • Nagata Y.
    • Kimuro R.
    • et al.
    Impact of C-reactive protein flare response in patients with advanced urothelial carcinoma who received pembrolizumab. In Vivo. vol. 35. 2021: 3563-3568 (6)
    View in Article 
    • Ramsey S.
    • Lamb G.W.
    • Aitchison M.
    • McMillan D.C.
    Prospective study of the relationship between the systemic inflammatory response, prognostic scoring systems and relapse-free and cancer-specific survival in patients undergoing potentially curative resection for renal cancer.
    BJU Int. 2008; 101: 959-963
    View in Article 
    • Miyake H.
    • Kurahashi T.
    • Takenaka A.
    • Inoue T.A.
    • Fujisawa M.
    Clinical outcome of combined immunotherapy with interferon-alpha and low-dose interleukine-2 for Japanese patients with metastatic renal cell carcinoma.
    Urol Oncol. 2009; 27: 598-603
    View in Article 
    • Vuky J.
    • Balar A.V.
    • Castellano D.
    • O'Donnell P.H.
    • Grivas P.
    • Bellmunt J.
    • et al.
    Long-term outcomes in KEYNOTE-052: phase II study investigating first-line pembrolizumab in cisplatin-ineligible patients with locally advanced or metastatic urothelial cancer.
    J Clin Oncol. 2020; 38: 2658-2666
    View in Article 
    • Chiou V.L.
    • Burotto M.
    Pseudoprogression and immune-related response in solid tumors.
    J Clin Oncol : Off J Am Soc Clin Oncol. 2015; 33: 3541-3543
    View in Article 
    • Lalani A.A.
    • Xie W.
    • Braun D.A.
    • Kaymakcalan M.
    • Bossé D.
    • Steinharter J.A.
    • et al.
    Effect of antibiotic use on outcomes with systemic therapies in metastatic renal cell carcinoma.
    Eur Urol Oncol. 2020; 3: 372-381
    View in Article 
    • Ishihara H.
    • Tachibana H.
    • Takagi T.
    • Kondo T.
    • Fukuda H.
    • Yoshida K.
    • et al.
    Predictive impact of peripheral blood markers and C-reactive protein in nivolumab therapy for metastatic renal cell carcinoma.
    Targeted Oncol. 2019; 14: 453-463
    View in Article 
    • Guven H.
    • Altintop L.
    • Baydin A.
    • Esen S.
    • Aygun D.
    • Hokelek M.
    • et al.
    Diagnostic value of procalcitonin levels as an early indicator of sepsis.
    AJEM (Am J Emerg Med). 2002; 20: 202-206
    View in Article 
    • Pederzoli F.
    • Bandini M.
    • Raggi D.
    • Marandino L.
    • Basile G.
    • Alfano M.
    • et al.
    Is there a detrimental effect of antibiotic therapy in patients with muscle-invasive bladder cancer treated with neoadjuvant pembrolizumab?.
    Eur Urol. 2021; 80: 319-322
    View in Article 
    • Hopkins A.M.
    • Kichenadasse G.
    • Karapetis C.S.
    • Rowland A.
    • Sorich M.J.
    Concomitant antibiotic use and survival in urothelial carcinoma treated with atezolizumab.
    Eur Urol. 2020; 78: 540-543
    View in Article 

Article Info

Publication History

Published online: March 30, 2022
Accepted: February 22, 2022
Received in revised form: February 9, 2022
Received: December 29, 2021

Identification

DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejca.2022.02.022

Copyright

© 2022 The Author(s). Published by Elsevier Ltd.

User License

Creative Commons Attribution (CC BY 4.0) | 
How you can reuse Information Icon

ScienceDirect

Access this article on ScienceDirect

Figures

  • Fig. 1
    Fig. 1(A) Distribution of baseline CRP across different CRP kinetics groups. (B) Distribution of PD-L1 expression across CRP kinetics groups assessed as combined positivity score (CPS). The dashed line indicates CPS of 10% as a threshold for first-line pembrolizumab therapy in cisplatin-ineligible mUC. (C) Distribution of best RECIST-based response across CRP kinetics groups (PR = partial remission, CR = complete remission, SD = stable disease, PD = progressive disease). Progression-free survival (PFS; D) and overall survival (OS; E) after ICB initiation stratified according to CRP kinetics groups. Median PFS/OS per subgroup is indicated as dotted line.
  • Fig. 2
    Fig. 2(A) Absolute CRP kinetics of the CPR flare responders within the first 12 weeks under ICB are presented. The longitudinal fold change of CRP in relation to baseline level for the subgroups of short-flare (B) and long-flare responders (C). Progression-free survival (PFS, D) and overall survival (OS; E) after ICB initiation stratified according to four CRP kinetics groups defined in Figure panel 2F. Median PFS/OS per subgroup is indicated as dotted line. (F) Schematic illustration of different CRP kinetics including short- vs. long-flare CRP response categories (diagram created with BioRender.com).

Tables

urineleiderkanker, blaaskanker, immuuntherapie, anti-PD medicijnen, PD-L1 expressie, CRP bloedwaarde, C-reactief proteïne waarde


Plaats een reactie ...

Reageer op "C-reactief proteïne bloedwaarden (CRP) heeft betere voorspellende waarde voor aanslaan van immuuntherapie dan PD-L1 expressie bij patiënten met uitgezaaide urineleiderkanker - blaaskanker"


Gerelateerde artikelen
 

Gerelateerde artikelen

Atezolizumab als eerstelijnstherapie >> Atezolizumab, een anti-PD >> nivolumab plus gemcitabine >> Immuuntherapie met Tislelizumab >> C-reactief proteïne bloedwaarden >> Immuuntherapie met maandelijkse >> Immuuntherapie met nivolumab >> Circulerend tumor-DNA voorspelt >> Hoe eerder na chemo gestart >> Immuuntherapie met gemoduleerd >>