23 juni 2025: Bron: Northwest Biotherapeutics (NWBO) (Met dank aan Arie die me op deze ontwikkelingen wees) 

Al eerder bewees DCVax-L een meer dan uitstekende vorm van immuuntherapie te zijn bij patiënten met een nieuw gediagnosteerde of inoperabele of recidief van een hersentumor van het type Glioblastoma Multiforme graad III/IV. Nu blijkt dat door toevoegen van een zogeheten TLR remmer het zogeheten Hiltonol - poly-ICLC alle lang overlevenden patiënten die meededen aan een nieuwe fase II studie bij patiënten met solide tumoren de patiënten met Glioblastoma Multiforme graad III/IV die al eerder waren behandeld met deze benadering en ook in de analyse van de nieuwe fase II studie op 10 jaars meting allemaal nog in leven waren. 

Hier een beschrijving van de karakteristieken van de 23 deelnemende patiënten met een hersentumor waarvan er enkele op dit moment een astrocytoom of oligodendroglioom genoemd zouden worden door de neiuwe richtlijnen van de WHO.

Ik heb onderstaande vrij vertaald met hulp van google translate en heb het wat beter begrijpbaar gemaakt hoop ik

Patiënten karakteristieken en veiligheid

In totaal werden 23 patiënten met een voor een operatie in aanmerking komend door de WHO als Glioblastoma Multiforme graad III/IV ingedeeld en over verschillende groepen gerandomiseerd verdeeld in de periode tussen september 2010 en augustus 2014.

  • Alle patiënten kregen ATL-DC-vaccinatie als een eerste serie van 3 twee wekelijkse bilaterale injecties in de bovenarm van 2,5 x 10e6 ATL-DC's, gevolgd door maximaal 7 boosterinjecties met tussenpozen van 4 maanden.
  • Bij randomisatie werden negen patiënten toegewezen aan de groep met adjuvante TLR-7/8-agonist (resiquimod, 0,2% gel, 3M, aangebracht op de ATL-Dendritische Cellen injectieplaats op dag 0, 2 en 4 na de DC-injectie), negen aan de groep met adjuvante TLR-3-agonist (Hiltonol - poly-ICLC , 20 mcg/kg intramusculair, Oncovir, bovenste extremiteit, ten tijde van de DC-injectie) en vijf aan de groep met adjuvante placebo, waar patiënten ofwel dragergel zonder resiquimod ofwel intramusculaire zoutoplossing kregen.(zie Fig. 1A, Supplementary Fig. 1).
  • Alle patiënten werden gevolgd voor klinische evaluaties, toxiciteit, overleving, veranderingen in beeldvorming, evenals diepgaande systemische immuunmonitoring. 
  • Patiëntenkenmerken bij aanvang worden weergegeven en per behandelgroep afgescheiden in Tabel 1 (zie ook  Supplementary Data 1).
  • De mediane leeftijd was 45,3 jaar (tussen 26,2–72,8 jaar) en 57% van de opgenomen patiënten was man.
  • Patiënten werden opgenomen vóór de update van 2016 van de WHO-classificatie van tumoren van het centrale zenuwstelsel; 65% (n = 15) had histopathologische diagnoses van WHO-graad IV glioblastoom (nu consistent met IDH wildtype glioblastoom), terwijl 35% (n = 8) van de patiënten WHO-graad III had (die nu allemaal zouden worden geclassificeerd als IDH-mutant astrocytoom of oligodendroglioom).
  • Tweeënvijftig procent (n = 12) van de patiënten werd behandeld na recidief, terwijl 48% (n = 11) werd behandeld na een nog onbehandelde nieuwe diagnose.
  • Alle patiënten werden behandeld na een operatie - chirurgische resectie en standaardbehandeling. De moleculaire kenmerken van de patiëntentumoren worden weergegeven in Tabel 1.
  • Over het algemeen werd MGMT-methylering waargenomen bij 35% (n = 8), IDH-mutaties werden waargenomen bij 35% (n = 8, allen graad III) en EGFR-amplificatie werd waargenomen bij 44% (n = 10, allen glioblastomen) van de patiënten, consistent met de heterogene populatie van kwaadaardige glioompatiënten.
  • Er waren geen statistisch significante verschillen in leeftijd, geslacht, Karnofsky-prestatiestatus, MGMT-methyleringsstatus, pre- of postoperatief verbeterend tumorvolume, noch steroïdetoediening bij inschrijving.
  • Er werden geen statistisch significante verschillen waargenomen tussen de moleculaire kenmerken, hoewel het aantal patiënten in elke behandelgroep klein was.

Klinische lange termijn resultaten van patiënten met kwaadaardige glioom behandeld met ATL-DC-vaccinatie plus aanvullend TLR-agonisten

  • De mediane follow-up van patiënten behandeld in deze klinische studie bedroeg 2,2 jaar na de operatie, hoewel de lange termijn overlevenden inmiddels al meer dan 10 jaar worden gevolgd. De mediane progressievrije overleving (PFS) was 8,1 maanden; de mediane totale overleving (OS) was 26,6 maanden.
  • Hoewel deze klinische studie niet was ontworpen of opgezet om de effecten van deze behandelingen op de overleving tussen de behandelgroepen te detecteren, waren er opvallende verschillen in mediane overleving tussen de behandelgroepen voor zowel de OS (placebo: 7,7 maanden, poly-ICLC: 52,5 maanden en resiquimod: 16,7 maanden; log-rank P = 0,017) als de PFS (placebo: 5,5 maanden, poly-ICLC: 31,4 maanden en resiquimod: 8,1 maanden; log-rank P = 0,0012) (Fig. 3A).
  • Omdat de studie patiënten met zowel tumoren van graad III als IV omvatte, hebben we onze analyse gestratificeerd op basis van tumorgraad. Toen we alleen de patiënten met graad IV (GBM) analyseerden, zagen we een trend naar verbeterde PFS (log-rank P = 0,068) en OS (P niet significant) (Fig. 3B).
  • Interessant is dat voor het IDH-mutante/graad III-cohort alle vier de patiënten die ATL-DC + poly-ICLC-behandeling kregen, nog in leven waren op de datum van de gegevensafsluiting (drie van de patiënten hadden een overleving van > 120 maanden en één van > 112 maanden). Ze hadden bovendien een significant langere OS en PFS vergeleken met de andere (n = 4) graad III-patiënten die ATL-DC + resiquimod of alleen ATL-DC kregen, waarbij de mediane OS 15,73 maanden was (Figuur 3C).
Het volledige studierapport is gratis in te zien of te downloaden, klik daarvoor op de titel van het abstract:

TLR agonists polarize interferon responses in conjunction with dendritic cell vaccination in malignant glioma: a randomized phase II Trial

Nature Communications volume 15, Article number: 3882 (2024) Cite this article

An Author Correction to this article was published on 05 June 2024

This article has been updated

Abstract

In this randomized phase II clinical trial, we evaluated the effectiveness of adding the TLR agonists, poly-ICLC or resiquimod, to autologous tumor lysate-pulsed dendritic cell (ATL-DC) vaccination in patients with newly-diagnosed or recurrent WHO Grade III-IV malignant gliomas. The primary endpoints were to assess the most effective combination of vaccine and adjuvant in order to enhance the immune potency, along with safety. The combination of ATL-DC vaccination and TLR agonist was safe and found to enhance systemic immune responses, as indicated by increased interferon gene expression and changes in immune cell activation. Specifically, PD-1 expression increases on CD4+ T-cells, while CD38 and CD39 expression are reduced on CD8+ T cells, alongside an increase in monocytes. Poly-ICLC treatment amplifies the induction of interferon-induced genes in monocytes and T lymphocytes. Patients that exhibit higher interferon response gene expression demonstrate prolonged survival and delayed disease progression. These findings suggest that combining ATL-DC with poly-ICLC can induce a polarized interferon response in circulating monocytes and CD8+ T cells, which may represent an important blood biomarker for immunotherapy in this patient population.Trial Registration: ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01204684.

Eerdere publicaties met DCVax-L heb ik gekopieerd uit het studieprotocol, maar zie ook in gerelateerde artikelen:

Publications

General

These publications are provided voluntarily by the person who enters information about the study and may be about anything related to the study.

Referenties:

  1. Stupp, R. et al. Effects of radiotherapy with concomitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomised phase III study: 5-year analysis of the EORTC-NCIC trial. Lancet Oncol. 10, 459–466 (2009).

    Article CAS PubMed Google Scholar 

  2. Liau, L. M. et al. Dendritic Cell Vaccination in Glioblastoma Patients Induces Systemic and Intracranial T-cell Responses Modulated by the Local Central Nervous System Tumor Microenvironment. Clin. Cancer Res. 11, 5515–5525 (2005).

    Article CAS PubMed Google Scholar 

  3. Prins, R. M. et al. Gene expression profile correlates with T-cell infiltration and relative survival in glioblastoma patients vaccinated with dendritic cell immunotherapy. Clin. Cancer Res. 17, 1603–1615 (2011).

    Article CAS PubMed Google Scholar 

  4. Okada, H. et al. Induction of CD8+ T-cell responses against novel glioma-associated antigen peptides and clinical activity by vaccinations with {alpha}-type 1 polarized dendritic cells and polyinosinic-polycytidylic acid stabilized by lysine and carboxymethylcellulose in patients with recurrent malignant glioma. J. Clin. Oncol. 29, 330–336 (2011).

    Article CAS PubMed Google Scholar 

  5. Liau, L. M. et al. First results on survival from a large Phase 3 clinical trial of an autologous dendritic cell vaccine in newly diagnosed glioblastoma. J. Transl. Med. 16, 1–9 (2018).

    Google Scholar 

  6. Liau, L. M. et al. Association of Autologous Tumor Lysate-Loaded Dendritic Cell Vaccination With Extension of Survival Among Patients With Newly Diagnosed and Recurrent Glioblastoma: A Phase 3 Prospective Externally Controlled Cohort Trial. JAMA Oncol. 9, 112–121 (2023).

    Article PubMed Google Scholar 

  7. Yu, M. & Levine, S. J. Toll-like receptor, RIG-I-like receptors and the NLRP3 inflammasome: key modulators of innate immune responses to double-stranded RNA viruses. Cytokine Growth Factor Rev. 22, 63–72 (2011).

    Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar 

  8. Medzhitov, R. Recognition of microorganisms and activation of the immune response. Nature 449, 819–826 (2007).

    Article ADS CAS PubMed Google Scholar 

  9. Huang, B., Zhao, J., Unkeless, J. C., Feng, Z. H. & Xiong, H. TLR signaling by tumor and immune cells: a double-edged sword. Oncogene 27, 218–224 (2008).

    Article CAS PubMed Google Scholar 

  10. Wang, R. F., Miyahara, Y. & Wang, H. Y. Toll-like receptors and immune regulation: implications for cancer therapy. Oncogene 27, 181–189 (2008).

    Article PubMed Google Scholar 

  11. Kawasaki, T. & Kawai, T. Toll-like receptor signaling pathways. Front. Immunol. 5, 461 (2014).

    Article PubMed PubMed Central Google Scholar 

  12. Matsumoto, M. et al. Subcellular localization of Toll-like receptor 3 in human dendritic cells. J. Immunol. 171, 3154–3162 (2003).

    Article CAS PubMed Google Scholar 

  13. Seya, T., Funami, K., Taniguchi, M. & Matsumoto, M. Antibodies against human Toll-like receptors (TLRs): TLR distribution and localization in human dendritic cells. J. Endotoxin. Res. 11, 369–374 (2005).

    Article CAS PubMed Google Scholar 

  14. McKimmie, C. S. & Fazakerley, J. K. In response to pathogens, glial cells dynamically and differentially regulate Toll-like receptor gene expression. J. Neuroimmunol. 169, 116–125 (2005).

    Article CAS PubMed Google Scholar 

  15. Olson, J. K. & Miller, S. D. Microglia initiate central nervous system innate and adaptive immune responses through multiple TLRs. J. Immunol. 173, 3916–3924 (2004).

    Article CAS PubMed Google Scholar 

  16. Carpentier, P. A. et al. Differential activation of astrocytes by innate and adaptive immune stimuli. Glia. 49, 360–374 (2005).

    Article PubMed Google Scholar 

  17. Farina, C. et al. Preferential expression and function of Toll-like receptor 3 in human astrocytes. J. Neuroimmunol. 159, 12–19 (2005).

    Article CAS PubMed Google Scholar 

  18. Bsibsi, M. et al. Toll-like receptor 3 on adult human astrocytes triggers production of neuroprotective mediators. Glia. 53, 688–695 (2006).

    Article PubMed Google Scholar 

  19. Zhu, X. et al. Toll like receptor-3 ligand poly-ICLC promotes the efficacy of peripheral vaccinations with tumor antigen-derived peptide epitopes in murine CNS tumor models. J. Transl. Med. 5, 10 (2007).

    Article PubMed PubMed Central Google Scholar 

  20. Guarda, G. et al. Type I interferon inhibits interleukin-1 production and inflammasome activation. Immunity 34, 213–223 (2011).

    Article CAS PubMed Google Scholar 

  21. Sultan, H., Wu, J., Kumai, T., Salazar, A. M. & Celis, E. Role of MDA5 and interferon-I in dendritic cells for T cell expansion by anti-tumor peptide vaccines in mice. Cancer Immunol. Immunother. 67, 1091–1103 (2018).

    Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar 

  22. Zhu, X. et al. Poly-ICLC promotes the infiltration of effector T cells into intracranial gliomas via induction of CXCL10 in IFN-alpha and IFN-gamma dependent manners. Cancer Immunol. Immunother. 59, 1401–1409 (2010).

    Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar 

  23. Kyi, C. et al. Therapeutic Immune Modulation against Solid Cancers with Intratumoral Poly-ICLC: A Pilot Trial. Clin. Cancer Res. 24, 4937–4948 (2018).

    Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar 

  24. Giantonio, B. J. et al. Toxicity and response evaluation of the interferon inducer poly ICLC administered at low dose in advanced renal carcinoma and relapsed or refractory lymphoma: a report of two clinical trials of the Eastern Cooperative Oncology Group. Invest. New Drugs 19, 89–92 (2001).

    Article CAS PubMed Google Scholar 

  25. Salazar, A. M. et al. Long-term treatment of malignant gliomas with intramuscularly administered polyinosinic-polycytidylic acid stabilized with polylysine and carboxymethylcellulose: an open pilot study. Neurosurgery 38, 1096–1103 (1996).

    Article CAS PubMed Google Scholar 

  26. Butowski, N. et al. A phase II clinical trial of poly-ICLC with radiation for adult patients with newly diagnosed supratentorial glioblastoma: a North American Brain Tumor Consortium (NABTC01-05). J. Neurooncol 91, 175–182 (2009).

    Article CAS PubMed Google Scholar 

  27. Smits, E. L., Ponsaerts, P., Berneman, Z. N. & Van Tendeloo, V. F. The use of TLR7 and TLR8 ligands for the enhancement of cancer immunotherapy. Oncologist 13, 859–875 (2008).

    Article CAS PubMed Google Scholar 

  28. Prins, R. M. et al. The TLR-7 agonist, imiquimod, enhances dendritic cell survival and promotes tumor antigen-specific T cell priming: relation to central nervous system antitumor immunity. J. Immunol. 176, 157–164 (2006).

    Article CAS PubMed Google Scholar 

  29. Chang, B. A., Cross, J. L., Najar, H. M. & Dutz, J. P. Topical resiquimod promotes priming of CTL to parenteral antigens. Vaccine 27, 5791–5799 (2009).

    Article CAS PubMed Google Scholar 

  30. Du, J. et al. TLR8 agonists stimulate newly recruited monocyte-derived cells into potent APCs that enhance HBsAg immunogenicity. Vaccine 28, 6273–6281 (2010).

    Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar 

  31. Rajagopal, D. et al. Plasmacytoid dendritic cell-derived type I interferon is crucial for the adjuvant activity of Toll-like receptor 7 agonists. Blood 115, 1949–1957 (2010).

    Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar 

  32. Nair, S. et al. Injection of immature dendritic cells into adjuvant-treated skin obviates the need for ex vivo maturation. J. Immunol. 171, 6275–6282 (2003).

    Article CAS PubMed Google Scholar 

  33. Canale, F. P. et al. CD39 Expression Defines Cell Exhaustion in Tumor-Infiltrating CD8+ T Cells. Cancer Res. 78, 115–128 (2018).

    Article CAS PubMed Google Scholar 

  34. Philip, M. et al. Chromatin states define tumour-specific T cell dysfunction and reprogramming. Nature 545, 452–456 (2017).

    Article ADS CAS PubMed PubMed Central Google Scholar 

  35. Vignali, P. D. A. et al. Hypoxia drives CD39-dependent suppressor function in exhausted T cells to limit antitumor immunity. Nat. Immunol. 24, 267–279 (2023).

    Article CAS PubMed Google Scholar 

  36. Zhang, Y. et al. PARP9-DTX3L ubiquitin ligase targets host histone H2BJ and viral 3C protease to enhance interferon signaling and control viral infection. Nat. Immunol. 16, 1215–1227 (2015).

    Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar 

  37. Park, H. et al. Polyinosinic-polycytidylic acid is the most effective TLR adjuvant for SIV Gag protein-induced T cell responses in nonhuman primates. J. Immunol. 190, 4103–4115 (2013).

    Article CAS PubMed Google Scholar 

  38. Saxena, M. et al. Poly-ICLC, a TLR3 Agonist, Induces Transient Innate Immune Responses in Patients With Treated HIV-Infection: A Randomized Double-Blinded Placebo Controlled Trial. Front. Immunol. 10, 725 (2019).

    Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar 

  39. Sultan, H. et al. Poly-IC enhances the effectiveness of cancer immunotherapy by promoting T cell tumor infiltration. J. Immunother. Cancer 8, e001224 (2020).

  40. Ott, M., Prins, R. M. & Heimberger, A. B. The immune landscape of common CNS malignancies: implications for immunotherapy. Nat. Rev. Clin. Oncol. 18, 729–744 (2021).

    Article PubMed PubMed Central Google Scholar 

  41. Jiang, W. et al. Exhausted CD8+T Cells in the Tumor Immune Microenvironment: New Pathways to Therapy. Front. Immunol. 11, 622509 (2020).

    Article CAS PubMed Google Scholar 

  42. Reardon, D. A. et al. Effect of Nivolumab vs Bevacizumab in Patients With Recurrent Glioblastoma: The CheckMate 143 Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 6, 1003–1010 (2020).

    Article PubMed Google Scholar 

  43. Hiam-Galvez, K. J., Allen, B. M. & Spitzer, M. H. Systemic immunity in cancer. Nat. Rev. Cancer 21, 345–359 (2021).

    Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar 

  44. Krieg, C. et al. High-dimensional single-cell analysis predicts response to anti-PD-1 immunotherapy. Nat. Med. 24, 144–153 (2018).

    Article CAS PubMed Google Scholar 

  45. Siddiqui, I. et al. Intratumoral Tcf1(+)PD-1(+)CD8(+) T Cells with Stem-like Properties Promote Tumor Control in Response to Vaccination and Checkpoint Blockade Immunotherapy. Immunity 50, 195–211 e110 (2019).

    Article CAS PubMed Google Scholar 

  46. Koh, J. et al. TCF1(+)PD-1(+) tumour-infiltrating lymphocytes predict a favorable response and prolonged survival after immune checkpoint inhibitor therapy for non-small-cell lung cancer. Eur. J. Cancer 174, 10–20 (2022).

    Article CAS PubMed Google Scholar 

  47. Ellingson, B. M. et al. Consensus recommendations for a standardized Brain Tumor Imaging Protocol in clinical trials. Neuro Oncol. 17, 1188–1198 (2015).

    PubMed PubMed Central Google Scholar 

  48. Wen, P. Y. et al. Updated response assessment criteria for high-grade gliomas: response assessment in neuro-oncology working group. J. Clin. Oncol. 28, 1963–1972 (2010).

    Article PubMed Google Scholar 

  49. Ellingson, B. M. et al. Volumetric response quantified using T1 subtraction predicts long-term survival benefit from cabozantinib monotherapy in recurrent glioblastoma. Neuro. Oncol. 20, 1411–1418 (2018).

    Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar 

  50. Ellingson, B. M. et al. Recurrent glioblastoma treated with bevacizumab: contrast-enhanced T1-weighted subtraction maps improve tumor delineation and aid prediction of survival in a multicenter clinical trial. Radiology 271, 200–210 (2014).

    Article PubMed Google Scholar 

  51. Ellingson, B. M. et al. Contrast-enhancing tumor growth dynamics of preoperative, treatment-naive human glioblastoma. Cancer 122, 1718–1727 (2016).

    Article CAS PubMed Google Scholar 

  52. Prins, R. M., Cloughesy, T. F. & Liau, L. M. Cytomegalovirus Immunity after Vaccination with Autologous Glioblastoma Lysate. New Engl. J. Med. 359, 539–541 (2008).

    Article CAS PubMed Google Scholar 

  53. Nowicka, M. et al. CyTOF workflow: differential discovery in high-throughput high-dimensional cytometry datasets. F1000Res. 6, 748 (2017).

    Article PubMed Google Scholar 

  54. Kim, D., Langmead, B. & Salzberg, S. L. HISAT: a fast spliced aligner with low memory requirements. Nat. Methods 12, 357–360 (2015).

    Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar 

  55. Anders, S., Pyl, P. T. & Huber, W. HTSeq–a Python framework to work with high-throughput sequencing data. Bioinformatics 31, 166–169 (2015).

    Article CAS PubMed Google Scholar 

  56. Love, M. I., Huber, W. & Anders, S. Moderated estimation of fold change and dispersion for RNA-seq data with DESeq2. Genome Biol. 15, 550 (2014).

    Article PubMed PubMed Central Google Scholar 

  57. Kuleshov, M. V. et al. Enrichr: a comprehensive gene set enrichment analysis web server 2016 update. Nucleic Acids Res. 44, W90–W97 (2016).

    Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar 

  58. Hanzelmann, S., Castelo, R. & Guinney, J. GSVA: gene set variation analysis for microarray and RNA-seq data. BMC Bioinformatics 14, 7 (2013).

    Article PubMed PubMed Central Google Scholar 

  59. Subramanian, A. et al. Gene set enrichment analysis: a knowledge-based approach for interpreting genome-wide expression profiles. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102, 15545–15550 (2005).

    Article ADS CAS PubMed PubMed Central Google Scholar 

  60. Butler, A., Hoffman, P., Smibert, P., Papalexi, E. & Satija, R. Integrating single-cell transcriptomic data across different conditions, technologies, and species. Nat. Biotechnol. 36, 411–420 (2018).

    Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar 

hersentumoren, glioblastoma multiforme, overall overleving, DCVax L, Poly-YCLC, Hiltonol


Plaats een reactie ...

Reageer op "Hiltonol - poly-YCLC versterkt effectiviteit van DCVax-L en zorgt voor nog betere resultaten op ziektevrije tijd en overall overleving bij hersentumoren type Glioblastoma Multiforme"


Gerelateerde artikelen
 

Gerelateerde artikelen

Hiltonol - poly-YCLC versterkt >> Immuuntherapie met het vaccin >> Vaccin DCVax(R)-Brain welke >> DCVax-L verbetert overall >>