Radiotherapie - bestraling naast systemische therapie met sorafenib bij gevorderde primaire leverkanker verbetert algehele overleving en vertraagt tumorprogressie met behoud van de kwaliteit van leven

10 november 2022: Bron: ASTRO 2022

Wanneer bij patiënten met gevorderde en uitgezaaide primaire leverkanker naast een systemische behandeling met sorafenib ook stereo-tactische radiotherapie - bestraling wordt toegevoegd dan stijgt de mediane overall overleving (15.8 vs. 12.3 maanden) en vertraagt de ziekteprogressie (5,5 maanden met alleen sorafenib tot 9,2 maanden met de combinatietherapie). Zonder afbreuk te doen aan de kwaliteit van leven.

Dat blijkt uit de resultaten van deze fase III studie: Randomized Phase III Study of Sorafenib versus Stereotactic Body Radiation Therapy followed by Sorafenib in Hepatocellular Carcinoma gepresenteerd op ASTRO 2022.

Hier de vertaling van een persbericht en de presentatie op ASTRO 2022 van Laura A. Dawson, MD, FASTRO, hoofdauteur van de studie:

Het toevoegen van bestralingstherapie aan systemische therapie voor patiënten met gevorderde leverkanker kan de algehele overleving verlengen en tumorprogressie vertragen zonder de kwaliteit van leven van de patiënt in gevaar te brengen, blijkt uit een gerandomiseerde fase III klinische studie. Bevindingen geven aan dat bestralingstherapie een standaardbehandelingsoptie zou moeten zijn voor patiënten met leverkanker die niet in aanmerking komen voor resectie en andere standaard lokaal-regionale therapieën.

“Toevoeging van bestralingstherapie aan systemische therapie vertraagde de tumorprogressie en verlengde de overleving, zonder toename van bijwerkingen. In alle opzichten lijkt de combinatie van bestralingstherapie en sorafenib effectiever dan het medicijn op zich”, zegt Laura A. Dawson, MD, FASTRO, hoofdauteur van de studie, evenals een professor in radiotherapie aan de Universiteit van Toronto en een praktiserend radiotherapeut-oncoloog bij het Princess Margaret Cancer Centre/University Health Network in Toronto.

Leverkanker is een van de meest gediagnosticeerde vormen van kanker en de derde belangrijkste doodsoorzaak door kanker wereldwijd. De incidentie van hepatocellulair carcinoom (HCC), de meest voorkomende vorm van leverkanker, in de Verenigde Staten is sinds 1980 meer dan verdrievoudigd, en de sterftecijfers zijn ook gestegen ondanks de toenemende beschikbaarheid van screening en verbeterde behandelingen voor de ziekten die het risico verhogen van leverkanker.

Systemische therapie is de standaardbehandeling voor patiënten met HCC die niet in aanmerking komen voor chirurgische resectie of andere invasieve therapieën, maar een groeiend aantal onderzoeken suggereert een voordeel van bestralingstherapie voor deze patiënten.

De studie onder leiding van Dr. Dawson is de eerste gerandomiseerde Noord-Amerikaanse studie die specifiek gericht is op de rol van bestralingstherapie voor deze patiënten.

Deelnemers aan de studie waren 193 patiënten (177 die in aanmerking kwamen voor analyses) met nieuwe of terugkerende gevorderde HCC die niet in aanmerking kwamen voor chirurgische resectie of andere lokale of regionale standaardtherapieën vanwege onderliggende klinische factoren of omdat hun kanker was teruggekeerd na standaardtherapie. De meeste patiënten hadden een invasie van hun kanker in de levervasculatuur (een slechte prognostische factor), en een klein aantal had metastasen buiten de lever. De mediane leeftijd was 66 jaar (bereik 27-84).
Studie deelnemers werden gerandomiseerd ingedeeld op 23 locaties in de VS en Canada om ofwel sorafenib alleen of stereotactische lichaamsbestralingstherapie (SBRT) gevolgd door sorafenib te krijgen. Sorafenib was de standaard systemische therapie toen de studie begon.
SBRT werd toegediend in vijf fracties gedurende vijf tot tien dagen, met totale doses tussen 27,5 en 50 Gy, individueel voor elke patiënt op basis van klinische factoren.

De totale overleving was langer voor patiënten die een combinatie van SBRT en sorafenib kregen, vergeleken met patiënten die alleen sorafenib kregen (15,8 versus 12,3 maanden; eenzijdige p = 0,055). Het verschil was statistisch significant na controle voor klinische prognostische factoren zoals prestatiestatus en de mate van vasculaire invasie (p=0,042).

"Het was een beetje ambitieus om een studie te ontwerpen met algehele overleving als het primaire eindpunt, maar toen we de studie ontwierpen, waren er beperkte systemische therapieën beschikbaar voor deze patiënten, en we hadden sterke signalen uit eerder onderzoek dat het toevoegen van SBRT aan sorafenib de tumorcontrole zou moeten verbeteren en leiden tot een betere overleving,” zei Dr. Dawson.

“We kunnen nu zonder aarzeling zeggen dat bestralingstherapie een effectieve behandeling is voor patiënten met inoperabele leverkanker. De resultaten waren beter voor patiënten die met SBRT werden behandeld, ondanks de geplande vertraging bij het starten met sorafenib."

De progressievrije overleving verbeterde met de toevoeging van SBRT, van 5,5 maanden met sorafenib alleen tot 9,2 maanden met de combinatietherapie (HR = 0,92, p<0,001). Patiënten in de combinatie-arm hadden ook langere intervallen voordat hun kanker progressief werd (18,5 vs. 9,5 maanden; HR = 0,69, p=0,034).

Aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen waren niet significant verschillend tussen de behandelingsgroepen. 42% van de patiënten in de sorafenib-groep en 47% van de patiënten in de SBRT/sorafenib-groep kregen ernstige bijwerkingen (d.w.z. graad 3 of hoger) en er was één behandelingsgerelateerd overlijden in de groep met alleen sorafenib.

Hoewel de studie was opgezet om patiënten gedurende vijf jaar te volgen, zei Dr. Dawson dat ze in haar kliniek nog steeds voordelen op de langere termijn ziet. "Sommige patiënten die SBRT in het onderzoek hadden, keren meer dan vijf jaar na behandeling nog steeds terug naar mijn kliniek en doen het heel goed."

De studie werd eerder dan verwacht afgesloten voor opbouw, voornamelijk als gevolg van een wijziging in de standaard systemische behandeling voor gevorderde HCC. Vóór 2016 was sorafenib de enige door de FDA goedgekeurde eerstelijnsbehandeling voor de ziekte, maar sindsdien zijn verschillende moleculaire gerichte geneesmiddelen en meer recentelijk immuuncheckpointremmers (anti-PD medicijnen) opgenomen in de zorgstandaard.

Dr. Dawson zei dat ze hoopt dat de bevindingen een grotere interesse wekken in toekomstige klinische onderzoeken om het voordeel van radiotherapie in combinatie met nieuwere medicamenteuze therapieën te bestuderen. "Er is een groeiend aantal preklinische en vroege klinische onderzoeken die suggereren dat SBRT synergetisch kan zijn met immuuntherapie, met meer dan een additief voordeel voor patiënten," merkte ze op.

Andere resterende vragen zijn onder meer de optimale dosering en volgorde van bestralingstherapie met verschillende therapieën, evenals het potentiële voordeel van bestraling alleen voor patiënten die niet in aanmerking komen voor standaardtherapieën.

Attribution to the American Society for Radiation Oncology (ASTRO) Annual Meeting is requested in all coverage. View the meeting press kit at www.astro.org/annualmeetingpress.

See this study presented:

NRG/RTOG 1112: Randomized phase III study of sorafenib vs. stereotactic body radiation therapy (SBRT) followed by sorafenib in hepatocellular carcinoma (HCC) (Abstract LBA 01)
News Briefing: Monday, October 24, 9:00 a.m. Central time. Details here.
Scientific Presentation: Plenary Session, Monday, October 24, 2:02 p.m. Central time, Henry B. Gonzalez Convention Center. Details here; email press@astro.org for access.

Het abstract zoals gepresenteerd:

LBA 01 NRG/RTOG 1112: Randomized Phase III Study of Sorafenib vs. Stereotactic Body Radiation Therapy (SBRT) Followed by Sorafenib in Hepatocellular Carcinoma (HCC) (NCT01730937)

Number: LBA 01

Category: Special Session

Presenting Author

Laura Ann Dawson MD, FASTRO

Authors

L. A. Dawson1, K. Winter2, J. Knox3, A. X. Zhu4, S. Krishnan5, C. Guha6, L. A. Kachnic7, M. T. Gillin8, T. S. Hong9, T. Craig10, A. Hosni11, E. Chen3, A. Noonan12, E. J. Koay13, R. Sinha14, M. I. Lock15, N. Ohri6, J. A. Dorth16, J. Moughan17, and C. H. Crane18; 1Radiation Medicine Program, Princess Margaret Cancer Centre, University Health Network, University of Toronto, Toronto, ON, Canada, 2NRG Oncology Statistics and Data Management Center, Philadelphia, PA, 3Princess Margaret Cancer Centre, UHN, Toronto, ON, Canada, 4Division of Medical Oncology, Massachusetts General Hospital, Boston, MA, 5Department of Radiation Oncology, Mayo Clinic Florida, Jacksonville, FL, 6Department of Radiation Oncology, Albert Einstein College of Medicine and Montefiore Medical Center, Bronx, NY, 7Columbia University, New York, NY, 8Department of Radiation Physics, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, 9Department of Radiation Oncology, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA, 10Princess Margaret Cancer Centre, University Health Network, Toronto, ON, Canada, 11Department of Radiation Oncology, Princess Margaret Cancer Centre-University of Toronto, Toronto, ON, Canada, 12The Ohio State University Wexner Medical Center, Department of Medical Oncology, Columbus, OH, 13The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, 14Division of Radiation Oncology, Tom Baker Cancer Centre, Calgary, AB, Canada, 15London Health Sciences Centre, London, ON, Canada, 16Department of Radiation Oncology, University Hospitals Case Medical Center, Cleveland, OH, 17NRG Oncology Statistics and Data Management Center/ACR, Philadelphia, PA, 18Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY

Body

Screens: N/A/5

Purpose/Objective(s): The role of SBRT in the treatment of HCC is not well established. The hypothesis of this study was that overall survival (OS) would improve with SBRT followed by sorafenib (SBRT/S) vs. sorafenib alone (S), in patients with advanced HCC.

Materials/Methods: Eligible patients had new or recurrent HCC, unsuitable for resection, transplant, ablation or TACE, with Zubrod performance status (PS) 0-2, Child-Pugh A, intermediate (B) or advanced (C) Barcelona Clinic Liver Cancer Stage (BCLC), ≤ 5 HCCs, sum of hepatic HCCs ≤ 20 cm, and sum of extrahepatic metastases ≤ 3 cm. Patients were randomized 1:1 to S 400 mg BID vs. SBRT (27.5-50Gy in 5 fractions, with dose individualized based on mean liver dose and other dose constraints) followed by S 200 mg BID then increased to 400 mg BID after 28 days if appropriate.

Primary endpoint was OS. Reported secondary endpoints were progression-free survival (PFS), time to progression (TTP), and adverse events (AEs - CTCAEv4). Planned sample size was 292 patients (238 OS events, HR=0.72, 80% power, 1-sided alpha=0.05). Accrual closed early, primarily due to a change in HCC standard of care systemic therapy. Statistics were amended to report data as of 7/1/2022, projecting 155 OS events providing 65% power for the original hypothesis, with the same alpha. OS and PFS were estimated by Kaplan-Meier and arms compared using log-rank test. Cox proportional hazards models were used to analyze treatment effect. TTP was estimated with cumulative incidence and arms compared using Gray’s test. Secondary endpoints were tested with 2-sided alpha=0.05.

Results: Of 193 patients accrued from April 2013 to March 2021 from 23 sites, 177 eligible patients were randomized to S (n=92) vs. SBRT/S (n=85). Median age was 66 years (27-84); 41% had Hepatitis C and 19% had Hepatitis B or B/C. The majority were stage BCLC C (82%), with macrovascular invasion (74%). 4% had metastases. Median follow-up for all and alive patients was 13.2 and 33.7 months, respectively.

With 153 OS events, median OS was improved from 12.3 months (90% CI 10.6, 14.3) with S to 15.8 months (90% CI 11.4-19.2) with SBRT/S (HR=0.77, 1-sided p=0.0554). After adjusting for PS, M stage, Child Pugh A5 vs. 6, and degree of vascular HCC, OS was statistically significantly improved for SBRT/S (HR=0.72, 95% CI 0.52-0.99, 2-sided Cox p=0.042). Median PFS was improved from 5.5 months (95% CI 3.4-6.3) with S to 9.2 months (95% CI 7.5-11.9) with SBRT/S (HR=0.55, 95% CI 0.40-0.75, 2-sided p=0.0001). TTP was also improved with SBRT/S (HR=0.69, 95% CI 0.48-0.998, 2-sided Gray’s p=0.034). Treatment-related grade 3+ AEs were not significantly different (S - 42%, SBRT/S - 47%; p=0.52). There was one grade 5 treatment-related AE, in the S arm.

Conclusion: Adding SBRT improved OS, PFS, and TTP in patients with advanced HCC, compared to Sorafenib alone, with no significant increase in AEs.

primaire leverkanker, sorafenib, radiotherapie, bestraling, overall overleving, ziekteprogressievrije tijd