Oorsprong van eierstokkanker blijkt te ontstaan in verscholen stamcellen in de navel regio die zich hechten aan buitenkant eierstokken

11 maart 2013: Bron: Nature

Oorsprong van eierstokkanker blijkt te ontstaan in stamcellen niche in de navel regio. Onderzoekers aan de Cornell University hebben ontdekt waar een mogelijke oorsprong van epitheliale eierstokkanker (ovariumcarcinoom) vandaan komt.

Ik heb geprobeerd een artikel over deze studie uit Medical Press vrij te vertalen, maar omdat het medisch engels is zouden er kleine fouten in kunnen zitten. Het originele artikel dat als bron voor onderstaande heeft gediend staat op Medical Press.

Het is al bekend dat sommige epitheelkankers (tumoren van het type plaveiselcarcinoom) voorkomen en ontstaan in overgangsgebieden tussen twee soorten epitheel (weefsellagen) die het lichaam en organen en klieren vormen), terwijl andere hun oorsprong hebben in stamcellen van het epitheelweefsel. Alle organen hebben de capaciteit voor regeneratie - herstel van de stamcellen - uitgevoerd door volwassen stamcellen in overgangsgebieden naar andere organen. Deze worden stamcellen niches genoemd.

Met deze kennis, ontdekten de onderzoekers een nieuwe stamcellen niche voor het ovariële oppervlakte epitheel bij muizen en toonde aan dat het ovariumcarcinoom - eierstokkanker, meestal afkomstig is van stamcellen in die niche. Deze stamcellen niche ligt in een overgangsgebied bekend als de navel regio, een laag van cellen die de eierstokken verbinden naar de rest van het lichaam.

"We weten nu waar deze cellen zich bevinden bij muizen, zodat we nu ook kunnen kijken bij mensen in die overgangsgebieden," zegt Alexander Nikitin, hoogleraar pathologie en hoofd van het Cornell Stem Cell Programma. Deze bevindingen kunnen ook een leidraad bieden aan wetenschappers om te zoeken naar stamcellen niches en bronnen van kanker in andere overgangszones in andere organen, aldus prof. dr. Nikitin.

De onderzoekers toonden aan dat stamcellen uit de navel regio zeer gevoelig waren te transformeren in ovariumcarcinoom - eierstokkanker. Zij vonden eerst dat cellen in de navel regio een bekende marker voor stamcellen, genaamd ALDH1 onderdrukten. Vervolgens isoleerden de onderzoekers deze ALDH1 positieve cellen, koppelden deze aan hun genetische profielen en vonden daarna vele markers bij eerder gerapporteerde stamcellen niches in andere organen.

Een van deze markers, Lgr5, is in ander onderzoek onderzocht voor intestinale stamcellen bij speciaal daarvoor gekweekte muizen. Via een geavanceerde methode waarbij een fluorescerend eiwit
werd gebruikt werden de stamcellen gevolgd bij de muizen. Het gen dat codeert voor het fluorescerende eiwit wordt doorgegeven aan een stamcel voor elke generatie van dochtercellen, waardoor het geslacht
als het ware werd gemarkeerd en zo ook op te sporen. Met deze techniek konden de onderzoekers zien waar de betrokken stamcellen uiteindelijk terecht kwamen. "Met de werkwijze van de navel cellen in het muizen onderzoek zagen we dat de cellen van de navel zich verdelen en hechten over de hele eierstok", aldus prof. dr. Nikitin

Tenslotte inactiveerden de onderzoekers van verzamelde eierstok en hilum cellen twee tumor onderdrukkende genen, nl. de p53 en Rb1. Deze genen worden gezien als de genen die
cellen doen veranderen in menselijke agressieve eierstokkankercellen - ovarium carcinoma en injecteerden vervolgens de cellen in de buikholte van de muizen.
Bij de muizen die geinjecteerd werden met de ovariumcellen waarvan de twee genen waren uitgeschakeld ontwikkelden nagenoeg geen tumoren. Daarentegen kregen bijna alle muizen die geinjecteerd waren met
de navelcellen agressief metastaserende tumoren die vergelijkbaar waren met menselijke ovariumcarcinomen - eierstokkanker.

In toekomstig verder onderzoek zullen de onderzoekers op zoek gaan naar stamcellen en bronnen van kanker in overgangsgebieden in het humaan ovarium en andere organen, zoals de maag, rectum en baarmoederhals.

Het volledige studierapport van de studie: Ovarian surface epithelium at the junction area contains a cancer-prone stem cell niche kunt u tegen betaling inzien. Hier het abstract.

Our study supports experimentally the idea that susceptibility of transitional zones to malignant transformation may be explained by the presence of stem cell niches in those areas. Identification of a stem cell niche for the OSE may have important implications for understanding EOC pathogenesis

Journal name: Nature Year published: (2013) DOI: doi:10.1038/nature11979
Received 19 January 2012 Accepted 01 February 2013 Published online 06 March 2013

Article preview View full access options

Ovarian surface epithelium at the junction area contains a cancer-prone stem cell niche

Epithelial ovarian cancer (EOC) is the fifth leading cause of cancer deaths among women in the United States, but its pathogenesis is poorly understood^{1, 2, 3}. Some epithelial cancers are known to occur in transitional zones between two types of epithelium, whereas others have been shown to originate in epithelial tissue stem cells^{4, 5, 6}. The stem cell niche of the ovarian surface epithelium (OSE), which is ruptured and regenerates during ovulation, has not yet been defined unequivocally. Here we identify the hilum region of the mouse ovary, the transitional (or junction) area between the OSE, mesothelium and tubal (oviductal) epithelium, as a previously unrecognized stem cell niche of the OSE. We find that cells of the hilum OSE are cycling slowly and express stem and/or progenitor cell markers ALDH1, LGR5, LEF1, CD133 and CK6B. These cells display long-term stem cell properties ex vivo and in vivo, as shown by our serial sphere generation and long-term lineage-tracing assays. Importantly, the hilum cells show increased transformation potential after inactivation of tumour suppressor genes Trp53 and Rb1, whose pathways are altered frequently in the most aggressive and common type of human EOC, high-grade serous adenocarcinoma^{7, 8}. Our study supports experimentally the idea that susceptibility of transitional zones to malignant transformation may be explained by the presence of stem cell niches in those areas. Identification of a stem cell niche for the OSE may have important implications for understanding EOC pathogenesis.

At a glance

Figures

left

Figure 1: Identification and location of putative OSE stem cells.

a, OSE sphere, phase contrast. Scale bar, 20 μm. b, Confocal imaging of compact (left) and expanded (right) OSE spheres from β-actin-eGFP mice at 4 and 10 days after placing in culture, respectively. Green fluorescence counterstaining with DAPI (4′,6-diamidino-2-phenylindole), blue. Scale bar, 50 μm. c, Frequency of sphere formation by ALDH⁻ and ALDH⁺ OSE cells for five consecutive generations (G, dissociation and clonal formation; n = 6). ALDH⁻-derived cells very rarely formed spheres in G2 and did not yield any spheres in G3. d, Tissue sections from an ovary of a 6-week-old mouse, stained for ALDH1 expression. ALDH1 (brown) is expressed preferentially in the OSE (arrows) of the hilum region (H) as compared to that of the antral region, corpus luteum (CL) or distal region. ALDH1 staining is also present in the theca cells (TC) of the ovary (OV). Rectangles in the top-left image indicate respective locations (clockwise) of the regions in the mouse ovary. The junction between OSE and tubal epithelium is indicated by an arrowhead. B, bursa; F, follicle; U, uterus; UT, uterine tube. Elite ABC method, haematoxylin counterstaining. Scale bar represents 500 µm (top-left image) or 50 μm (all other images). e, Quantification of BrdU label-retaining cells (LRCs) in the antral, corpus luteum (CL), distal and hilum regions (n = 4). At 3 months (mo) after BrdU pulse, the percentage of BrdU-retaining cells was significantly higher in the hilum versus antral region (*P = 0.0005, two-tailed unpaired t-test), versus corpus luteum or distal region (P < 0.0001, two-tailed unpaired t-test). f, Detection of BrdU LRCs (green), ALDH1 (red) and overlay (orange) in the hilum OSE (arrows) after 3 months of chase. Arrowhead, BrdU LRC in the neighbouring stroma. Counterstaining with DAPI, blue. Scale bar, 50 µm. All error bars denote s.d.
Figure 2: Functional characterization of the hilum OSE cells.

a, Colony formation by OSE cells isolated from the anterior region of the ovary and the hilum, shown by Giemsa staining. 1 × 10⁴ cells were cultured per plate. Scale bar, 500 μm. b, Quantitative analysis of the frequency of large colonies (≥20 cells) formed by OSE cells from the anterior part (n = 8) and the hilum (n = 6). P < 0.0001, two-tailed unpaired t-test. c, Frequency of OSE sphere-forming cells (SFCs) in the anterior region of the ovary and hilum for seven consecutive generations (G, n = 3). Cells derived from the anterior region of the ovary very rarely formed spheres in G2 and did not produce any spheres in G3. d, Gene-expression profiles of 3 independent pools (n = 10 mice each) of ALDH⁻ and ALDH⁺ cells. The keys shows fluorescence expression ratios (log₂ transformed). e, Expression of stem cell markers in ALDH⁻ and ALDH⁺ cells. Quantitative real-time polymerase chain reaction (rtPCR) (n = 3, P < 0.01 in all cases, except for LGR6). RU, relative units. f, Detection of hilum cells (arrows) expressing CD133, CK6B, LGR5 and LEF1. Immunofluorescence (CD133, CK6B, and LEF1) or eGFP expression under the control of the Lgr5 promoter in Lgr5-eGFP-IRES-CreERT2 mice. Counterstaining with DAPI, blue. Scale bar, 50 µm. g, Expression of microRNAs in ALDH⁻ and ALDH⁺ cells. Quantitative rtPCR (n = 3, P < 0.01 in all cases). All error bars denote s.d.
Figure 3: Tracing the fate of LGR5⁺ hilum cells.

a–f, Detection of tdTomato (red; a, b, d and f) and eGFP (green; c and e) expression in the ovaries of Lgr5-eGFP-IRES-CreERT2 Ai9 mice, 1 day (a–e) and 1 month (f) after administration of either tamoxifen (TAM; a–c and f) or vehicle (d and e). Counterstaining with DAPI, blue. Arrows, hilum OSE. Scale bar represents 600 μm (a and f) or 130 μm (b–e).
Figure 4: Hilum cells show preferential transformation after conditional inactivation of Trp53 and Rb1.