3 oktober 2018: Bron: Annals of Internal Medicine
Wat veel mensen niet weten en ook oncologen daar zelden op onderzoeken is dat soms kankerpatienten tumoren hebben in verschillende organen met een andere expressie/DNA profiel. Ook wel 'multiple primary tumours' genoemd. In Azië wordt daar veel meer aandacht aan besteed al bij de eerste diagnose. Vooral bij vormen van kanker in de buikholte en bekkengebied en dan vooral bij vrouwen komen verschillende vormen van primaire kanker voor zelfs binnen 1 tumor. Maar met de voortschrijdende technieken zullen verschillen tussen primaire tumoren veel vaker worden gezien. Op dit moment liggen de percentages van 1 tot 20 procent, maar zal alleen maar meer worden. Blijkt uit een reviewstudie:
Multiple primary tumours: challenges and approaches, a review (abstract daarvan en referentielijst staat onderaan dit artikel
Hier een voorbeeld van een case studie van een vrouw van 55 jaar die primaire darmkanker had met ook tumoren in baarmoeder, galwegen/lever en maag die echter een verschillende expressie en mutatiepatroon vertoonden. Wel gemeenschappelijk was een bepaalde mutatie MLH1 die duidt op het Lynch Syndroom, soms voorkomend bij darmkanker.
Nadat de vrouw met dus vergevorderde uitgezaaide darmkanker en na verschillende chemokuren enz. alleen maar pembrolizumab kreeg toegediend via infuus kwam zij alsnog in een complete remissie. Geen tumoren meer in de darmen, geen symptomen van kanker meer in andere organen. En is dat nu al ruim anderhalf jaar.
A single checkpoint inhibitor can be used to successfully treat two simultaneous types of primary cancer in a patient with Lynch syndrome, according to a research letter published online Sept. 25 in the Annals of Internal Medicine
Uit het abstract geciteerd en vertaald:
Benjamin Musher, M.D., en Ahmad Rahal, MD, van het Baylor College of Medicine in Houston, presenteren een case studie van een 55-jarige vrouw met uitgebreide gastro-intestinale kanker die een familiegeschiedenis had van darmkanker, baarmoederkanker en maagkanker. Een mucosale laesie van 5 cm in de bovenste dikke darm werd ontdekt in een colonoscopie, en verschillende extra levertumoren werden geïdentificeerd en bevestigd als zijnde een primair intrahepatisch galwegencarcinoom in plaats van een darmkanker uitzaaiing.
De onderzoekers identificeerden daarbij een opgetreden mutatie in MLH1, wat bevestigde dat beide soorten kanker werden veroorzaakt door het Lynch-syndroom.
De patiënt verkoos om de behandeling met een checkpointremmer (anti-PD medicijn) te starten en begon met intraveneus pembrolizumab. Een snelle en positieve reactie op de therapie werd waargenomen voor de tumoren. De darmkanker werd niet langer waargenomen tijdens een colonoscopie op 16 maanden na de start met pembrolizumab; er werd geen hypermetabolische activiteit gezien in een PETscan in eerder aangetaste plaatsen in het lichaam van de vrouw. En er werden geen kankergerelateerde symptomen meer gezien na 18 maanden therapie.
Het studierapport van de studie: Single-Agent Immunotherapy for Two Types of Cancer in One Patient is tegen betaling in te zien.
Een ander studierapprot relevant in dit opzicht is deze studie: Multiple primary tumours: challenges and approaches, a review(abstract daarvan en referentielijst staat onderaan dit artikel
The risk of developing a second primary malignancy is varying in different cancer sites and is reported in a range from 1% (primary liver malignancy) up to 16% (primary bladder cancer).18 Weir et al found an incidence of multiple primaries of 19.7% following the SEER guidelines (or 16.9% IACR rules) in colon and 21% (SEER; 19.9% IACR) in patients with lung cancer.6 Amer et al found similar incidences of multiple primaries in patients with colon cancer; however, they only reported 5.6% multiple primaries in patients with lung cancer.11
Hieronder een grafiek van veel voorkomende multiple primary tumours gerelateerd aan erfelijke vormen van kanker. Maar in genomde studie staat veel meer en beschreven per kankervorm:
Table 4
Clinical scenarios and potential genetic cancer syndrome
| Clinical picture, patient with a history or diagnosis of (synchronous or metachronous) | Familial cancer syndrome to think of | Full picture of familial cancer syndrome |
| Synchronous bilateral breast cancer or secondary (metachronous) breast cancer | Hereditary breast and ovarian cancer (HBOC) [BRCA1, BRCA2] | •Breast cancer |
| •Ovarian cancer | ||
| Breast and ovarian cancers | HBOC [BRCA 1/2] | •Male breast cancer |
| Prostate cancer and pancreatic cancer or melanoma | HBOC [BRCA 2] | •Prostate cancer |
| •Melanoma | ||
| (Multiple) renal cell carcinomas | VHL | •Renal cell carcinoma <47 years |
| Renal cell carcinoma and pancreatic cystic lesions | VHL | •Multiple renal cysts |
| Haemangioblastomas of central nervous system (CNS) and retina | VHL | •Multiple pancreas cysts and pancreatic neuroendocrine tumour |
| •CNS and retinal haemagioblastomas | ||
| •Phaeochromocytomas | ||
| •Endolymphatic sac tumours | ||
| •Cystadenomas of epididymis or broad ligament | ||
| Breast cancer and sarcoma | Li-Fraumeni syndrome | •Soft tissue sarcoma and osteosarcoma |
| Breast cancer and leukaemia | Li-Fraumeni syndrome | •Premenopausal breast cancer |
| •Leukaemia | ||
| •Brain tumours | ||
| •Adrenocortical carcinoma | ||
| •Lung bronchoalveolar cancer | ||
| Colon and endometrial cancers | Lynch syndrome | •Colon cancer |
| Colon and ovarian cancers | HNPCC | •Endometrial cancer |
| •Ovarian cancer | ||
| •Renal pelvis cancers | ||
| •Ureteral cancers | ||
| •Pancreatic and hepatobiliary cancers | ||
| •Stomach and small bowel cancers | ||
| Multiple colon polpys and/or colon cancer | Familial adenomatous polyposis | •Colon cancer |
| •Duodenal cancer | ||
| •Thyroid cancer | ||
| •Hepatoblastoma | ||
| Parathyroid adenomas and pituitary adenomas | MEN1 | •Pituitary tumours |
| •Parathyroid tumours | ||
| •Endocrine tumours of the gastro–entero–pancreatic tract | ||
| •Carcinoid tumours | ||
| Medullary thyroid cancer and phaeochromocytoma | MEN 2 | •Medullary thyroid cancer |
| •Phaeochromocytoma | ||
| •Parathyroid hyperplasia/adenoma |
HNPCC, hereditary non-polyposis colon cancer; MEN1, multiple endocrine neoplasia type 1; MEN2, multiple endocrine neoplasia type 2; VHL, von Hippel-Lindau.
Hier het abstract van de case studie en daaronder die van de multiple primary studies:
A single checkpoint inhibitor can be used to successfully treat two simultaneous types of primary cancer in a patient with Lynch syndrome
Single-Agent Immunotherapy for Two Types of Cancer in One Patient
Based on a combination of factors (diagnosis, treatment, demographics), it is expected that in the course of the coming years, the prevalence of patients with multiple primaries will increase. In the literature, depending on definition, the frequency of multiple primaries ranges between 2.4% and 17% and it is important to realise that with longer follow-up the number of multiple primaries increases in all studies significantly and also that most of the epidemiological studies are based on data acquired more than 10 years ago and that therefore with longer follow-up or in subsequent studies the percentage of patients with synchronous but mainly metachronous multiple primaries will increase.
Multiple primary tumours: challenges and approaches, a review
Abstract
When in a patient more than one tumour in the same or a different organ is diagnosed, multiple primary tumours may be present. For epidemiological studies, different definitions of multiple primaries are used with the two main definitions coming from the project Surveillance Epidemiology and End Results and the International Association of Cancer Registries and International Agency for Research on Cancer. The differences in the two definitions have to be taken into consideration when reports on multiple primaries are analysed. In this review, the literature on multiple primaries is reviewed and summarised. Overall, the frequency of multiple primaries is reported in the range of 2–17%.
Aetiological factors that may predispose patients to multiple primaries can be grouped into host related, lifestyle factors and environmental influences. Some of the most common cancer predisposition syndromes based on a clinical presentation are discussed and the relevant genetic evaluation and testing are characterised.
Importantly, from a clinical standpoint, clinical situations when multiple primaries should be suspected and ruled out in a patient are discussed.
Furthermore, general principles and possible treatment strategies for patients with synchronous and metachronous multiple primary tumours are highlighted.
Discussion and conclusion
Based on a combination of factors (diagnosis, treatment, demographics), it is expected that in the course of the coming years, the prevalence of patients with multiple primaries will increase. In the literature, depending on definition, the frequency of multiple primaries ranges between 2.4% and 17% and it is important to realise that with longer follow-up the number of multiple primaries increases in all studies significantly and also that most of the epidemiological studies are based on data acquired more than 10 years ago and that therefore with longer follow-up or in subsequent studies the percentage of patients with synchronous but mainly metachronous multiple primaries will increase.
Also, it is important to recognise that certain patient populations are at higher risk of developing multiple primaries, namely male patients and patients with a history of smoking or alcoholism but also patients diagnosed with a primary malignancy at an early stage and lower grade and patients with a hereditary cancer syndrome. Also, the number of octogenarians diagnosed with cancer is increasing and at the same time the frequency of multiple primaries in older patients who are potentially fit enough to receive active antineoplastic therapy.
Treatment-related secondary malignancies as observed in patients with germ cell or Hodgkin’s lymphoma are well characterised but with novel targeted therapies it is currently unclear whether an increased rate of secondary malignancies needs to be taken into consideration. For the B-RAF (rapidly accelerated fibrosarcoma) inhibitor vemurafenib, an increased rate of secondary cutaneous malignancies was demonstrated and requires careful and regular dermatological evaluation for patients on treatment.52 Also, for the PARP inhibitor olaparib, cases of myelodysplastic syndromes and AML have been observed and careful monitoring of patients for haematological toxicity is recommended.53
With the advances and wider availability of genetic testing (eg, gene panels), patients diagnosed with multiple primaries will be increasingly investigated for an underlying cancer predisposition. The gain of knowledge on patients with hereditary cancer and cancer survivors will hopefully allow the development of specific management and surveillance measures.
For clinical trials, generally patients with secondary malignancies are very often excluded unless they have been low grade/stage and were successfully treated at least 3-5 years ago. To reflect more of a real life population and to enable patients with a prior cancer history participation in clinical trials, the exclusion criteria, especially for early phase clinical trials could be modified to only exclude patients who currently require active anticancer therapy. Admittedly, this may add marked complexity in assessing efficacy and progression and may therefore not be suitable for phase III clinical trials.
Further research is needed, especially with regards to the areas of the treatment of patients with synchronous or metachronous multiple primary cancers. Also, the impact of prior therapies on prognosis, antitumour efficacy and toxicity needs to be better characterised.
Footnotes
Contributors: We confirm that all co-authors have contributed to the generation of the manuscript.
Competing interests: AO: advisory role (compensated, institutional): Astellas, Bayer, Sanofi, Roche, Janssen. Research support (institutional): Teva, Janssen. Travel support: Astellas, Bayer, Sanofi, Roche. SS: advisory role (compensated institutional): Böhringer Ingelheim, BMS. AV, KH, HF, CH and TC report no competing interests.
Provenance and peer review: Commissioned; externally peer reviewed.
References
Articles from ESMO Open are provided here courtesy of ESMO and BMJ
Gerelateerde artikelen
- Lenvatinib Plus Pembrolizumab bij patiënten met inoperabele gevorderde nierkanker, buikvlieskanker, melanomen en andere gevorderde kanker met solide tumoren geeft uitstekende resultaten met meer dan de helft remissies van 50 procent of meer copy 1
- Vaccin tegen KRAS positief gemuteerde vormen van kanker - darmkankers en longkanker o.a. - wordt gecombineerd met trametinib een anti-PD medicijn in fase I studie na hoopvolle resultaten.
- immuuntherapie met pembrolizumab bij patiënten met verschillende vormen van uitgezaaide kanker met hoge microsatellietinstabiliteit (MSI-H) en DNA-mismatch-reparatie-deficiënte (dMMR) geeft uitstekende en duurzame resultaten op overall overleving
- Genetische testen uitvoeren bij alle vrouwen met borstkanker kan jaarlijks veel doden aan eierstokkanker en borstkanker voorkomen en is veel kosten effectiever vergeleken met genetisch testen op basis van klinische criteria of familiegeschiedenis
- Antibiotica binnen een maand vooraf aan immuuntherapie met anti-PD medicijnen geeft veel slechtere resultaten op overall overleving dan zonder antibiotica bij verschillende vormen van primaire kanker.
- Rozlytrek (entrectinib), een tyrosine kinase remmer, goedgekeurd door FDA als medicijn voor solide tumoren met NTRK (neurotrophic tyrosine receptor kinase) gene fusion. Dit is 3e goedgekeurde medicijn op basis van mutatie.
- De huidige staat van moleculair testen in het behandelen van kankerpatienten met solide tumoren. Een uitstekend overzichtsartikel met de nieuwste ontwikkelingen over RNA, DNA en eiwitten anno 2019
- Immuuntherapie met nivolumab zorgt voor duurzame en sterk verbeterde overall overleving bij verschillende vormen van kanker, melanomen, longkanker en nierkanker copy 1
- MSC-1 een medicijn dat de groei van de kankerstamcellen afremt door LIF blokkade en immuunsysteem activeert laat spectaculair goede resultaten zien in fase I studie.
- Behandelen van kanker verschuift steeds meer van chemotherapie naar biologische behandelingen, gerichte therapie waaronder immuuntherapie met gemoduleerde virussen die de minste bijwerkingen geven
- Bloedtest op in bloed circulerende DNA mutaties voorspelt of immuuntherapie met checkpoint remmers / anti-PD medicijnen aan zullen slaan of niet. Meerdere DNA mutaties geven betere kansen op therapeutisch effect
- Bloedtest geeft voor 96 procent nauwkeurige resultaten op wel of geen kanker en registreert zelfs al specifieke genmutaties verwant aan 7 verschillende vormen van kanker
- Melanoom tumoren met V600K BRAF mutatie reageren minder goed op gerichte behandelingen dan met V600E mutaties, maar V600K BRAF geeft betere resultaten op immuuntherapie met anti-PD medicijnen
- Biomarkers zoals PD-L1, CD163+ en NRAS mutaties en gegevens zoals uitzaaiingen later ontstaan bepalen kans van effectiviteit van immuuntherapie met anti PD medicijnen bij melanomen
- Met de goedkeuring van Larotrectinib op basis van 1 specifieke afwijking en niet op basis van primaire tumor zorgt de FDA voor een doorbraak in het behandelen van kanker
- Hersentumoren: Meisje van drie jaar komt en blijft in een complete remissie van een hersentumor glioblastoma met larotrectinib een zogeheten TRK medicijn op basis van haar ETV6–NTRK3 mutatie.
- Pembrolizumab brengt vrouw (55 jaar) met drie verschillende vormen van kanker, darmkanker, baarmoederkanker en maagkanker, maar met 1 gemeenschappelijke mutatie (MLH1) in een complete remissie mutatie
- CAR-T cel therapie: Nieuwe biomarkers (mutaties CD27-pos, CD45RO-neg.en CD8+) CAR T cellen voorspellen waarom immuuntherapie met T-car cells bij CLL - Chronische Lymfatische Leukemie effectief zal zijn. copy 1
- lenvatinib samen met pembrolizumab (Keytruda) zorgt bij buikvliestumoren voor opmerkelijk goede resultaten en FDA geeft goedkeuring aan deze combinatiebehandeling copy 1
- Overzicht van alle wereldwijd geregistreerde medicijnen binnen immuuntherapie en lopende studies met immuuntherapie copy 1
- Larotrectinib geeft bijzonder goede resultaten (76 procent respons met 12 procent complete remissies) bij alle vormen van solide tumoren met een positieve TRK Fusion mutatie
- Bepaalde darmbacteriën kunnen de effectiviteit van immunotherapie met anti-PD medicijnen verhogen bij de behandeling van melanomen copy 1 copy 1
- Pembrolizumab - Keytruda geeft bij solide tumoren van verschillende oorsprong 21 procent complete remissies en 53 procent gedeeltelijke remissies.
- POLE mutatie: veel kankerpatienten met erfelijke vormen van kanker hebben naast een P1-ligand een POLE mutatie en reageren goed op immuuntherapie met anti-PD medicijnen - checkpointremmers als pembrolizumab en nivolumab
- DRUP studie geeft bij 37 procent van de patienten alsnog een therapeutisch effect met 6 procent CR en 14 procent PR en 17 procent stabiele ziekte
- DNA mutaties komen 3x zo vaak voor bij jonge mensen (gemiddeld 40 jaar) dan bij ouderen (gemiddeld 70 jaar) met darmkanker.
- HRDetect voorspelt voor 98 procent of BRCA mutaties oorzaak zijn van borstkanker en 20 procent zou daarmee gevoelig zijn voor antineoplaston medicijnen zoals olaparib
- Internationale groep van 180 wetenschappers stelt rapport op hoe en met welke niet-toxische middelen - voedingsstoffen de effectiviteit te verbeteren, recidieven te voorkomen en de bijwerkingen te verminderen van personalised medicine
- Personalised medicine door receptorenonderzoek geeft veel betere resultaten in fase 1 studies dan experimenteel onderzoek zonder receptorenonderzoek
- Nederland betaalt veel meer voor kankermedicijnen, soms tot 50 procent of meer, dan andere landen blijkt uit vergelijkend onderzoek tussen 18 landen copy 1
- Snel de beste medicijnen bij alle patiënten. Te beginnen met Olaparib. Ingemar, in terminaal stadium van borstkanker doet oproep via ontroerende videoboodschap copy 1
- Anti-PD medicijnen zoals nivolumab, Pembrolizumab en atezolizumab gegeven als immuuntherapie geven zeer goede resultaten bij verschillende vormen van kanker met solide tumoren, zelfs zonder Ligand-1 receptorstatus copy 1
- 90 procent van mensen met uitgezaaide kanker heeft meerdere DNA afwijkingen. Slechts 5 procent kreeg ook optimale behandeling daarvoor.
- Genezend medicijn - Parpremmer voor vormen van kanker met verstoorde BRCA - PD-functie ligt al jaren op de plank maar mag niet aan patienten worden gegeven
- Vroege diagnose van kanker is de toekomst en is vaak al mogelijk: zie TED talk
- Prof. Bernards over de doorbraak bij darmkanker met Kras mutatie en bij melanomen met BRAF mutatie in DWDD van donderdag 27 maart 2014
- FDA ondersteunt onderzoek naar personalised medicine op basis van mutaties ongeacht in welk lichaamsdeel de kanker zich het eerst openbaart.
- APVACS - actief gepersonaliseerde vaccins - ontwikkelen tegen kanker wordt doel van nieuw consortium van 14 organisaties - GAPVAC, waaronder LUMC Leiden copy 1
- PI3K/AKT/mTOR pathway speelt cruciale rol in apoptose proces, DNA herstel, metabolisme in de cel en angiogenese.
- ESMO - European Society for Medical Oncology heeft een gids uitgegeven voor patienten over hoe personalised medicine werkt en stand van zaken
- Tumorindeling mede aan de hand van biomarkers - biomoleculaire profielen is nodig en zal behandelingen sterk veranderen voor veel kankerpatiënten. Van 10 procent nu tot 50 procent straks. Aldus grote studie van het TOGA
- Kanker-actueel kan en wil helpen - begeleiden bij aanvragen van een volledig biomoleculair receptorenonderzoek en genenonderzoek
- Voorbeeldrapporten van receptoren en DNA testen - biomoleculaire profielen uitgevoerd door Caris Lifesciences - van alvleesklierkanker, hersentumoren, melanomen en longkanker
- Linda, diagnose borstkanker, ervaart dat ook haar kanker uniek is en zoekt samen met oncologe beste behandelingen via o.a. biomoleculair profile onderzoek bij Caris.
- Nieuw medicijn - PD-0332991 - stopt groei hersentumoren Glioblastoom in dierproeven. Zodra gestopt werd met dit medicijn gingen de tumoren weer groeien. Fase I studie bij 33 patienten met nierkanker en lymfklierkanker bevestigt veiligheid van dit middel
- Eric Dishman zijn behandeling van kanker kostte nodeloos miljoenen. Zelf ontwikkelde hij een computerprogramma voor personalised medicine, kreeg zijn kanker onder controle daarmee en wil dit nu voor iedereen verder ontwikkelen.
- Mutaties in andere genen - Nras, BRAF, PIK3CA en niet-functionele PTEN voorspellen uitkomsten en resistentie van anti-EGFR behandelingen bij KRAS wild type en toont de noodzaak van uitgebreidere biomarker analyse bij uitgezaaide darmkanker
- Mytomorrows breidt aanbod aan experimentele medicijnen voor kankerpatienten uit met 11 nieuwe nog niet geregistreerde medicijnen en stelt deze beschikbaar voor uitbehandelde kankerpatienten
- Alvleesklierkanker: Mutatie in RABL3 gen veranderen K-RAS eiwit expressie in de tumorcel zelf en lijkt gerelateerd aan erfelijke alvleesklierkanker
- Blaaskanker: Immuuntherapie met BCG wordt om succesvol te zijn bepaald door enkele belangrijke DNA mutaties p53, p63 en her2 expressie copy 1
- Borstkanker: Pertuzumab - Perjeta door FDA goedgekeurd als eerstelijns behandeling immuuntherapie bij operabele borstkanker HER-2 positief na uitstekende resultaten uit fase 3 APHINITY studie copy 1
- Darmkanker: Spectacolor studie bij darmkanker toont aan dat receptoren- en DNA onderzoek cruciaal is voor nieuwe op te zetten klinische studies en een goede optimale gepersonaliseerde behandeling bij darmkanker
- Eierstokkanker: Patienten met gevorderde eierstokkanker met een PARP-7 mutatie / expressie blijken veel betere mediane overall overleving te hebben (45 vs 16 maanden) dan zonder PARP-7 mutatie / expressie.
- Galwegenkanker: Personalised medicine op basis van DNA en RNA mutaties voor bv. immuuntherapie met anti-PD en gerichte behandelingen lijkt voor galwegenkanker zeker zinvol aldus overzichtsstudie copy 1 copy 1
- Hersentumoren: Biomoleculair profiel van laaggradige hersentumoren - astrocytomas, oligodendrogliomas en oligoastrocytomas - ontrafelt en bepaalde mutaties geven duidelijke prognose op overlevingskansen copy 1
- Leukemie: Immuuntherapie met gemanipuleerde T-cellen geeft spectaculair goede resultaten bij patienten met vergevorderde leukemie en B-cel lymfomen copy 2
- Longkanker: Immuuntherapie en gerichte therapie bij longkanker zijn de beste opties, maar wat zijn de verschillen en wanneer deze in te zetten? copy 1
- Lymfklierkanker: Genentest met 7 nieuwe genmutaties voorspelt of immuuntherapie met Rituximab aanvullend op CHOP kuren zal slagen of falen bij non-Hodgkin - folluculaire lymfoma
- Melanomen: Ipilimumab plus Nivolumab samen gegeven geeft uitstekende resultaten bij melanomen stadium 3 / 4 op 2 jaars overleving en verdubbelt complete remissies in vergelijking met alleen ipilimumab copy 2
- Multiple myeloma - Kahler: genentest blijkt van grote voorspellende waarde voor verloop van de ziekte, ook bij patienten met nieuwe diagnose
- Nierkanker: Nivolumab (Obvio) alleen en samen met ipilimumab (Yervoy) geeft uitstekende resultaten bij gevorderde niercelkanker ook in vergelijking met sunitinib copy 1 copy 1
- Prostaatkanker: TP53 afwijkingen zijn veel sterkere prognosefactor voor abiraterone en enzalutamide dan Androgeen receptoren expressie (AR-Vf) voor gevorderde uitgezaaide prostaatkanker copy 1
- Sarcoma's: Combinatiebehandeling met Bempegaldesleukin en nivolumab bij patienten met Sarcomas die zwaar voorbehandeld waren geeft alsnog hoopvolle resultaten
- Schildklierkanker: Lenvatinib geeft zeer goede resultaten bij uitbehandelde gevorderde, uitgezaaide schildklierkanker waarbij mediane overleving stijgt van 3,5 naar 18,5 maanden binnen studie van 2 jaar.
Plaats een reactie ...
Reageer op "Pembrolizumab brengt vrouw (55 jaar) met drie verschillende vormen van kanker, darmkanker, baarmoederkanker en maagkanker, maar met 1 gemeenschappelijke mutatie (MLH1) in een complete remissie mutatie"