11 oktober 2022: Bron: Ann Oncol. 2022;33(suppl 7):LBA33.

53 procent langere overall overleving na 5 jaar door gebruik van het medicijn xevinapant (Debio1143) naast chemo (cisplatin) plus intensiteitsgemoduleerde radiotherapie (IMRT - Intensity Modulated Radiation Therapy) bij patiënten met gevorderde mond- en keelkanker en slokdarmkanker in vergelijking met alleen chemo plus IMRT. In deze studie waren de patiënten vooraf geselecteerd op niet besmet te zijn met een HPV-virus besmetting. Een wel heel bijzonder goed resultaat dat blijkt uit de nieuwe resultaten van de follow-up van een dubbelblinde gerandomiseerde fase II studie. Deze nieuwe resultaten werden gepresenteerd op ESMO 2022.

"Toevoeging van xevinapant aan de standaardbehandeling van chemo plus radiotherapie (IMRT) verbeterde de respons op deze behandeling en de overall overleving aanzienlijk zonder dat de bijwerkingen stegen", zei Jean Bourhis, MD, PhD, hoofd van de Radiation Oncology Service van het Lausanne University Hospital in Zwitserland, in een presentatie van de studieresultaten. "Dit is de eerste studie in decennia om het genezingspercentage te verbeteren door een nieuwe behandeling toe te voegen aan de standaardbehandeling van cisplatine en radiotherapie."

Xevinapant is een kleinmoleculige remmer van de remmers van apoptose - geprogrammeerde celdood. Het is een SMAC-mimeticum, een medicijn dat actief inwerkt op eiwitten die de remming van apoptose - geprogrammeerde celdood bevorderen. En vanwege de rol die de remmers van apoptose (IAP's) spelen bij resistentie tegen chemoradiatie, is de hypothese dat het gebruik van xevinapant kankercellen gevoelig zal maken voor chemo plus radiotherapie en de resultaten van chemoradiatie bij lokaal gevorderde kanker zal verbeteren.

Eerdere resultaten die in 2020 werden gepubliceerd, gaven aan dat de studie zijn primaire eindpunt bereikte van superieure locoregionale controle na 18 maanden en verbeterde progressievrije overleving met het experimentele regiem versus controle groep die standaardbehandeling kregen. (Zie Ref. 2,3)

Uit het abstract vertaald:

Xevinapant werd onderzocht bij patiënten met stadium III of IVA/B van inoperabele lokaal gevorderd plaveiselcelcarcinoom van de mondholte, keel of slokdarm(≥T2/N0- 3/M0) en een rookgeschiedenis van meer dan 10 jaar (n = 96). Factoren voor stratificatie waren onder meer de lymfklierstatus en de plaats van de primaire kanker.

Degenen die xevinapant (n = 48) kregen, deden dat met 200 mg per dag op dag 1 tot en met 14 van elke cyclus van 3 weken gedurende 3 cycli plus intraveneuze cisplatine met 100 mg/m2 elke 3 weken gedurende 3 cycli en in totaal intensiteit-gemoduleerde radiotherapie van 70 Gy (2 Gy per dag/5 dagen per week/7 weken).
Behandeling in een placebogroep bestond uit hetzelfde regiem met een overeenkomende placebo in plaats van xevinapant (n = 48).

Bij de 5-jarige analyse werd de mediane overall overleving (OS) nog niet bereikt met xevinapant versus 36,1 maanden met de placebo; mediane follow-up in elke groep was respectievelijk 60,1 maanden (bereik 7,1-70,5) en 39,2 maanden (4,8-71,2).
Overall overlevingspercentages na 5 jaar waren 53% met xevinapant en 28% met placebo. Bourhis merkte op dat het voordeel van xevinapant consistent was in subgroepen, gestratificeerd naar humaan papillomavirusstatus, tumorplaats, tumorstadium en rookstatus.
DOR was langer bij degenen die xevinapant kregen na 3 jaar behandeling, waarbij de mediaan niet werd bereikt versus 17,3 maanden in de placebo-groep; degenen die na 3 jaar nog steeds reageerden, waren goed voor 79% en 36% van elke respectievelijke groep (HR 0,21; 95% BI 0,08-0,54; p = 0,0011).
In totaal waren er 31 complete remissies (CR's) en 6 gedeeltelijke remissies (PR's) met xevinapant versus 26 CR's en 9 PR's met placebo.
Daaropvolgende antikankertherapie was consistent met de standaardbehandeling in de xevinapant- en controlegroepen en vertegenwoordigde respectievelijk 33,3% (n=16) en 40,4% (n=19) van de behandelde patiënten. Het meest voorkomende type vervolgtherapie was systemische therapie (75,0% versus 84,2%) gevolgd door radiotherapie (37,5% versus 21,1%) en chirurgie (31,3% versus 31,6%).
Het optreden van bijwerkingen (AE's) was vergelijkbaar tussen de groepen, waarbij toxiciteiten met late aanvang van elke graad optraden bij 81,3% van de patiënten in de xevinapantgroep en 70,2% in de controlegroep.
Er waren geen sterfgevallen als gevolg van tijdens de behandeling optredende bijwerkingen in de xevinapantgroep versus 2 in de placebogroep.
Voortijdige stopzetting van de behandeling vond plaats bij 8 patiënten (16,7%) in de xevinapantgroep en 7 (14,6%) in de placebogroep.

Dr. Bourhis vertelde ook dat de fase 3 TrilynX-studie (NCT04459715) van xevinapant plus chemoradiotherapie versus match-placebo nog steeds patiënten aanneemt.

Studierapport is deze:

ABSTRACT ONLY| VOLUME 33, SUPPLEMENT 7, S1400, SEPTEMBER 01, 2022

LBA33 5-year overall survival (OS) in patients (pts) with locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck (LA SCCHN) treated with xevinapant + chemoradiotherapy (CRT) vs placebo + CRT in a randomized, phase II study

DOI:https://doi.org/10.1016/j.annonc.2022.08.030

Background

In a double-blind, randomized, phase 2 study of pts with unresected LA SCCHN (NCT02022098), xevinapant + standard-of-care (SOC) CRT significantly improved locoregional control at 18 months after end of CRT (primary endpoint) and 3-year progression-free survival vs placebo + CRT, without increasing toxicity. Here we report updated data on duration of response (DoR) after 3 years and OS after 5 years.

Methods

Pts with unresected LA SCCHN, stratified by node involvement, primary tumor site, and HPV-16 status in pts with oropharyngeal tumors, were randomized (1:1) to receive xevinapant 200 mg once daily (days 1-14 of a 3-week cycle every 3 weeks ) for 3 cycles + CRT (cisplatin 100 mg/m2 on day 2 Q3W for 3 cycles; intensity-modulated radiotherapy 70 Gy [2 Gy/day, 5 days/week for 7 weeks]) or placebo + CRT for 3 cycles.

Results

Between January 2016 and April 2017, 96 pts were randomized and followed up for disease progression until July 2020; survival data were collected until April 2022 (5 years after last patient randomized). The risk of death or disease progression after initial response was reduced by 79% in the xevinapant vs placebo arm (DoR; adjusted HR, 0.21; 95% CI, 0.08-0.54, p=0.0011). For long-term OS, median follow-up was 60.1 months (range, 7.1-70.5 months) in the xevinapant arm and 39.2 months (range, 4.8-71.2 months) in the placebo arm. The risk of death was more than halved in the xevinapant vs placebo arm (adjusted HR, 0.47 [95% CI, 0.27-0.84]; p=0.0101). OS was prolonged with xevinapant + CRT vs placebo + CRT; median OS was not reached (95% CI, 40.3 months-not evaluable) vs 36.1 months (95% CI, 21.8-46.7 months), and the probability of survival 5 years after randomization was 53% (95% CI, 37-66%) vs 28% (95% CI, 15-42%), respectively.

Conclusions

Adding xevinapant to SOC CRT improved 5-year OS in pts with unresected LA SCCHN vs placebo + CRT, with a marked improvement in 3-year DoR also observed. A pivotal phase 3 study of xevinapant + CRT in pts with unresected LA SCCHN (Trilynx; NCT04459715) is ongoing.

Clinical trial identification

NCT02022098.

Editorial acknowledgement

Medical writing support was provided by Sophie Saunders of ClinicalThinking, which was funded by Merck in accordance with Good Publication Practice guidelines. (http://www.ismpp.org/gpp3).

Legal entity responsible for the study

Debiopharm.

Funding

Debiopharm.

Disclosure

J. Bourhis: Financial Interests, Personal, Advisory Board: AstraZeneca, BMS, Debiopharm, Merck, MSD, Nanobiotix, Roche. C. Le Tourneau: Financial Interests, Personal and Institutional, Advisory Role: MSD, BMS, AstraZeneca, Nanobiotix, Celgene, Seattle Genetics, MaxiVac, Roche, PCI BioTech, Onxeo, ALX Oncology. Y. Pointreau: Financial Interests, Personal, Advisory Board: BMS; Financial Interests, Personal, Advisory Role: Merck. J. Delord: Financial Interests, Institutional, Advisory Board: Roche, MSD, BMS, Pierre Fabre; Financial Interests, Institutional, Invited Speaker: Merck Serono; Financial Interests, Institutional, Research Grant: BMS, AstraZeneca, Amgen, Genentech, Transgene, MSD. F. Clatot: Financial Interests, Institutional, Research Grant: Roche diagnostics, AstraZeneca; Financial Interests, Personal, Advisory Role: Merck, MSD, BMS, Roche, Eli Lilly, AstraZeneca. O. Elicin: Financial Interests, Personal, Advisory Role: AstraZeneca, Merck, MSD. L. Damstrup: Financial Interests, Personal, Full or part-time Employment: Debiopharm International SA. K. Gollmer: Financial Interests, Personal, Full or part-time Employment: Debiopharm International SA. P. Crompton: Financial Interests, Personal, Full or part-time Employment: Debiopharm International SA. Y. Tao: Financial Interests, Personal, Advisory Role: MSD; Financial Interests, Personal, Other, Travel: MSD, Merck. All other authors have declared no conflicts of interest.