Longkanker - Melatonine verlengt leven bij patiënten met uitgezaaide niet kleincellige longkanker. Een bespreking van twee studies door drs. E. Valstar

14 februari 2012: Arts-bioloog drs. E. Valstar schreef onderstaande al in 2001. Inmiddels is nog veel meer bekend over melatonine, zie linkerkolom

Melatonine verlengt leven bij patiënten met uitgezaaide niet kleincellige longkanker ; een bespreking van twee studies. (door Drs. E. Valstar)

Met chemotherapie is een bescheiden levensverlenging bij patiënten met een uitgezaaide niet-kleincellige longkanker haalbaar. Melatonine verlengt het leven ook ; om dit aan te tonen wil ik 2 gerandomiseerde onderzoeken bespreken.
Allereerst het onderzoek van Lissoni , Barni e.a. (1). In dit onderzoek werden 63 patiënten met een gemetastaseerd niet kleincellig longcarcinoom, die niet reageerden op eerstelijns (cisplatin bevattende) chemotherapie, gerandomiseerd om met melatonine behandeld te worden dan wel alleen basale verzorging te krijgen (respectievelijk groep A en B te noemen). De groepen bevatten respectievelijk 31 en 32 patienten. De melatonine werd als volgt gegeven : 21 dagen achtereen werd om 1900 10 mg melatonine gegeven ; dan volgde er een week rust ; vervolgens werd weer 21 dagen melatonine gegeven etc. Bij duidelijke progressie van de ziekte werd melatonine weer gestaakt.

Na 1 jaar werd er in beide groepen naar de overleving gekeken worden . Ook werd er gekeken naar eventuele complete , naar partiële responsen (meer dan 50% reductie van het totaal waarneembare tumorvolume) en naar ‘minor’-responsen (25 tot 50% volumereductie ). Stabiel betekende minder dan 25% toename van het tumorvolume in positieve of negatieve zin; meer dan 25% toename van het volume werd als progressie geduid. Ook de performance stutus (PS) werd middels een Karnofsky-score vergeleken.
Statistische analyses werden met de chi-kwadraat- en de t-toets uitgevoerd.
In groep A werd een minor-respons gezien, welke meer dan een jaar aanhield ; partiële of complete responsen traden in de 2 groepen niet op. Progressie trad in groep A bij 20 van de 31 patiënten op ; in groep B was dit bij 29 van de 32 patiënten het geval. De progressie verschilde significant dwz zij kwam in de controle-groep significant vaker voor ;bij (tweezijdige) toetsing met een chi-kwadraattoets bleek P < 0,05. Correcter is naar mijn mening om niet progressie versus geen progressie te toetsen, maar een 3 bij 2 chi-kwadraatanalyse (bij dan 2 vrijheidsgraden) te doen (er zijn dan 3 klassen : een minorresponsgroep , een groep met stabiele ziekte en een groep met progressie). Men heeft immers de minorrespons vooraf een relevante parameter genoemd . Dan blijkt alleen bij eenzijdige toetsing te gelden P< 0,05 . Gezien de consistent gunstige effecten van melatonine in de literatuur is eenzijdige toetsing wel te verdedigen ; een feit is evenwel dat een en ander hier feitelijk minder significant verschilt dan de auteurs beweren.

De PS verbeterde bij 14 van de 31 patiënten uit groep A (de melatonine-groep) en slechts bij 3 van de 32 uit groep B (de controle-groep) ; P was tweezijdig met een chi-kwadraattoets inderdaad kleiner dan 0,01.

De gemiddelde overlevingsduur van na falen van de chemotherapie was in de melatoninegroep (groep A) 7,9 plus of min 1 maand (= de standaardfout) en in de controle-groep was dit 4,1 plus of min 0,5 maand. Het verschil is derhalve 3,8 plus of min 1,12 maand (de 2 standaardfouten kwadratisch opgeteld). Bij een normale verdeling mag je dit verschil middels een t-toets wegen ; bij 61 vrijheidsgraden (voor de statistiek wordt men in het algemeen verwezen naar de referenties 2 en 3) is P tweezijdig kleiner dan 0,01 en niet kleiner dan 0,025, zoals de auteurs feitelijk aangeven . Het is jammer, dat de auteurs niet ingaan op de vraag of hier van een normale verdeling sprake was ; mede gezien het aantal patiënten en iedereen korte tijd later waarschijnlijk overleden is, maakt een normale (of bijkans normale ) verdeling waarschijnlijk. Na 1 jaar bleken er in groep A nog 8 van de 31 in leven te zijn ; in groep B waren dit er 2 van de 32. Volgens hen is P eenzijdig kleiner dan 0,05 ; met een chikwadraattoets, vindt ik dat dit eveneens alleen bij eenzijdige toetsing opgaat.

Mede gezien de andere literatuur over melatonine zoals genoemd in dit artikel (oa : de cytostatische remming van kankercellen in vitro ; de immunostimulatoire werking, zodoende de immunosuppressie door chemo tegengaande en de remming van het kankergroei bevorderende somatomedine) en de literatuur ,die later verschenen is , kan men concluderen, dat melatonine bij patienten met een niet kleincellige uitgezaaide longkanker de kwaliteit van leven verbetert en de overlevingsduur verlengt. Verder onderzoek wordt in de discussie bepleit ; men stelt zelfs dubbelblind onderzoek voor ; op zichzelf is dat heel nobel, maar het punt is dat reguliere behandeling in het algemeen niet placebo-gecontroleerd is onderbouwd, met name omdat chemo, bestraling en operatie niet door placebo‘s te vervangen zijn.

Dan nu een bespreking van het onderzoek van Lissoni , Paolorossi et al (4).

In dit onderzoek werden of cisplatin, etoposide en melatonine gegeven (dit had betrekking op groep A : 34 patiënten) dan wel werden cisplatin en etoposide alleen gegeven ( dit was het regime voor de controlegroep of groep B , bestaande uit 36 patiënten). Cisplatin en etoposide waren vanwege de slechte conditie van de patiënten wat lager gedoseerd dan gebruikelijk. Patiënten zonder progressie van de ziekte kregen 4 cycli met chemotherapie een cyclus bestond uit drie dagen achtereen 20 mg cisplatin per m2 per dag en 100 mg etoposide per m2 per dag). De melatonine werd gedurende de gehele behandeling ‘s avonds in een dosering van 20 mg gegeven. Voor een mogelijke complete , partiële en minor-respons werden de zelfde criteria gehanteerd als in referentie 1. Ook werd er gekeken naar de progressie vrije periode en naar de overlevingstijd . In het algemeen werd de chikwadraattoets toegepast behalve bij de overlevingscurve’s volgens Kaplan-Meijer ; hier werd getest met de log-rank-test.
In de melatoninegroep kwam 1 complete regressie voor, welke 11 maanden aanhield ; in de controlegroep kwam geen enkele complete regressie voor. Een partiële regressie trad bij 10 van de 34 patiënten uit de melatoninegroep op ; het zelfde gebeurde bij 6 van de 36 in de controle-groep ; een en ander verschilde echter niet significant. De mediane duur van de responsen was in de melatoninegroep 9 (3-14) maanden ; in de controlegroep was dit 6 (2-8) maanden. Eerst de eenjaarsoverleving is significant verschillend ten faveure van de melatonine-groep ( van groep A waren er nog 15 van de 34 in leven ; in groep B waren dat er slechts 7 van de 36). De onderzoekers geven aan, dat de bijbehorende P met de log-rank-toets eenzijdig getoetst < is dan 0,05 ; met een chikwadraattoets vind ik eveneens alleen eenzijdig P < dan 0,05. Tellen we de eenjaarsoverleving van beide melatoninestudies op (mag m.i., omdat het 2 negatief uitgeselecteerde groepen betreft) , dan is P met een chikwadraattoets dan eenzijdig < dan 0,005 en tweezijdig < dan 0,01. Het beloop van de overlevingscurve’s in beide onderzoeken bevestigt het overall-beeld.

Wat ook opvalt in het onderzoek van Lissoni , Paolorossi e.a. is dat er in de melatoninegroep van significant minder bijwerkingen sprake was ; met name gold dit voor gewichtsverlies, neuropathie en beenmergsuppressie .

Chemotherapie kan bij het uitgezaaide niet-kleincellige longkanker, naar later (na 1992) is gebleken, ten koste van veel bijwerkingen een bescheiden levensverlenging bewerkstelligen. T.a.v. melatonine was bij het niet-kleincellig longcarcinoom de zin van de toepassing al na 2 kleine onderzoeken duidelijk , terwijl er geen bijwerkingen werden gezien.

Zou het zo kunnen zijn, dat geld de reden is, waarom er bij het niet-kleincellig longcarcinoom wel steeds zeer veel vervolgonderzoek m.b.t. chemo is geweest, maar ca. niets , waarin ook melatonine werd meegenomen ?

Literatuurlijst

1) Lissoni P , Barni S et al ; Oncology 1992 ; 49 : 336-339
2) Wijvekate ML ; Verklarende statistiek ;13^e druk ; Het Spectrum , Utrecht , 1972.
3) Squires G ; Fysisch experimenteren ; Het Spectrum , Utrecht , 1972.
4) Lissoni P, Paolorossi et al ; J Pineal Res 1997 ; 23 : 15-19.