22 november 2022: Nature en UMC Amsterdam

Op de website van het UMC Amsterdam vond ik een interessant artikel over hoe darmkanker kan ontstaan vanuit gemuteerde stamcellen. Onderzoekers hoogleraar Moleculaire Oncologie Louis Vermeulen en promovendus Sanne van Neerven ontdekten hoe gemuteerde stamcellen in de darmen uit kunnen groeien tot kankercellen. “Het is een nieuw trucje”, zeggen zij. “We weten dat kankercellen sneller delen of veel taaier zijn dan gezonde cellen. Maar dat is niet het hele verhaal. We laten zien dat er een derde manier is om gezonde cellen te verdringen. Ze spelen als het ware vals en gebruiken een soort ‘gif’ om gezonde cellen uit te schakelen.” Hun onderzoek is gepubliceerd in Nature.

Hier de uitleg op de website van het UMC Amsterdam. daaronder het abstract in Nature.

Valsspelende cellen leiden tot darmkanker

Cellen met bepaalde mutaties gaan bijzonder geraffineerd te werk om het ontstaan van kanker te bevorderen. Dit hebben onderzoekers van Amsterdam UMC ontdekt. Ze zijn erin geslaagd het duivelse mechanisme te ontrafelen hoe cellen in de darmen erin slagen uit te groeien tot tumoren. Ze schrijven erover in Nature van 2 juni.

“Het is een nieuw trucje”, zeggen hoogleraar Moleculaire Oncologie Louis Vermeulen en promovendus Sanne van Neerven. “We weten dat kankercellen sneller delen of veel taaier zijn dan gezonde cellen. Maar dat is niet het hele verhaal. We laten zien dat er een derde manier is om gezonde cellen te verdringen. Ze spelen als het ware vals en gebruiken een soort ‘gif’ om gezonde cellen uit te schakelen.”

Omdat de binnenwand van de darm zo snel deelt, is de kans op het ontstaan van mutaties groter en indirect dus ook de kans op kanker. “Dit is de oorzaak dat de kans op darmkanker relatief groot is en dat je het een volksziekte kunt noemen”, aldus Vermeulen.

Darmkanker ontstaat als de stamcellen een bepaalde mutatie hebben, voor de kenner een APC-mutatie. In 80 procent van de gevallen is dit het begin van darmkanker. Cellen met deze mutatie hebben de neiging om de gezonde stamcellen te verdringen en dat is de eerste aanzet tot darmkanker.>>>>>>>>lees verder het hele artikel op hun website.

Hier het abstract uit Nature

Apc-mutant cells act as supercompetitors in intestinal tumour initiation


A delicate equilibrium of WNT agonists and antagonists in the intestinal stem cell (ISC) niche is critical to maintaining the ISC compartment, as it accommodates the rapid renewal of the gut lining. Disruption of this balance by mutations in the tumour suppressor gene APC, which are found in approximately 80% of all human colon cancers, leads to unrestrained activation of the WNT pathway1,2. It has previously been established that Apc-mutant cells have a competitive advantage over wild-type ISCs3. Consequently, Apc-mutant ISCs frequently outcompete all wild-type stem cells within a crypt, thereby reaching clonal fixation in the tissue and initiating cancer formation. However, whether the increased relative fitness of Apc-mutant ISCs involves only cell-intrinsic features or whether Apc mutants are actively involved in the elimination of their wild-type neighbours remains unresolved. Here we show that Apc-mutant ISCs function as bona fide supercompetitors by secreting WNT antagonists, thereby inducing differentiation of neighbouring wild-type ISCs. Lithium chloride prevented the expansion of Apc-mutant clones and the formation of adenomas by rendering wild-type ISCs insensitive to WNT antagonists through downstream activation of WNT by inhibition of GSK3β. Our work suggests that boosting the fitness of healthy cells to limit the expansion of pre-malignant clones may be a powerful strategy to limit the formation of cancers in high-risk individuals.

  1. Fearnhead, N. S., Britton, M. P. & Bodmer, W. F. The ABC of APC. Hum. Mol. Genet10, 721–733 (2001).

  2. Cancer Genome Atlas Network. Comprehensive molecular characterization of human colon and rectal cancer. Nature 487, 330–337 (2012).

  3. Vermeulen, L. et al. Defining stem cell dynamics in models of intestinal tumor initiation. Science 342, 995–998 (2013).

  4. Fearon, E. R. & Vogelstein, B. A genetic model for colorectal tumorigenesis. Cell 61, 759–767 (1990).

  5. Morin, P. J., Vogelstein, B. & Kinzler, K. W. Apoptosis and APC in colorectal tumorigenesis. Proc. Natl Acad. Sci. USA 93, 7950–7954 (1996).

  6. Fevr, T., Robine, S., Louvard, D. & Huelsken, J. Wnt/β-catenin is essential for intestinal homeostasis and maintenance of intestinal stem cells. Mol. Cell. Biol27, 7551–7559 (2007).

  7. Boone, P. G. et al. A cancer rainbow mouse for visualizing the functional genomics of oncogenic clonal expansion. Nat. Commun10, 5490 (2019).

  8. Albuquerque, C. et al. The ‘just-right’ signaling model: APC somatic mutations are selected based on a specific level of activation of the β-catenin signaling cascade. Hum. Mol. Genet11, 1549–1560 (2002).

  9. Crabtree, M. et al. Refining the relation between ‘first hits’ and ‘second hits’ at the APC locus: the ‘loose fit’ model and evidence for differences in somatic mutation spectra among patients. Oncogene 22, 4257–4265 (2003).

  10. Sato, T. et al. Single Lgr5 stem cells build crypt-villus structures in vitro without a mesenchymal niche. Nature 459, 262–265 (2009)

  11. Flanagan, D. J. et al. NOTUM from Apc-mutant cells biases clonal competition to initiate cancer. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-021-03525-z (2021).

  12. Pentinmikko, N. et al. Notum produced by Paneth cells attenuates regeneration of aged intestinal epithelium. Nature 571, 398–402 (2019).

  13. Snippert, H. J., Schepers, A. G., van Es, J. H., Simons, B. D. & Clevers, H. Biased competition between Lgr5 intestinal stem cells driven by oncogenic mutation induces clonal expansion. EMBO Rep15, 62–69 (2014).

  14. Morata, G. & Ripoll, P. Minutes: mutants of Drosophila autonomously affecting cell division rate. Dev. Biol42, 211–221 (1975).

  15. de la Cova, C. et al. Drosophila Myc regulates organ size by inducing cell competition. Cell 117, 107–116 (2004).

  16. Moreno, E., Basler, K. & Morata, G. Cells compete for decapentaplegic survival factor to prevent apoptosis in Drosophila wing development. Nature 416, 755–759 (2002).

  17. Moreno, E. & Basler, K. dMyc transforms cells into super-competitors. Cell 117, 117–129 (2004).

  18. Suijkerbuijk, S. J. E., Kolahgar, G., Kucinski, I. & Piddini, E. Cell competition drives the growth of intestinal adenomas in DrosophilaCurr. Biol26, 428–438 (2016).

  19. Jin, Z. et al. Differentiation-defective stem cells outcompete normal stem cells for niche occupancy in the Drosophila ovary. Cell Stem Cell 2, 39–49 (2008).

  20. Liu, N. et al. Stem cell competition orchestrates skin homeostasis and ageing. Nature 568, 344–350 (2019).

  21. Ellis, S. J. et al. Distinct modes of cell competition shape mammalian tissue morphogenesis. Nature 569, 497–502 (2019).

  22. Vincent, J. P., Kolahgar, G., Gagliardi, M. & Piddini, E. Steep differences in wingless signaling trigger Myc-independent competitive cell interactions. Dev. Cell 21, 366–374 (2011).

  23. Kakugawa, S. et al. Notum deacylates Wnt proteins to suppress signalling activity. Nature 519, 187–192 (2015).

  24. Koo, B. K. et al. Tumour suppressor RNF43 is a stem-cell E3 ligase that induces endocytosis of Wnt receptors. Nature 488, 665–669 (2012).

  25. De Robertis, M. et al. Novel insights into Notum and glypicans regulation in colorectal cancer. Oncotarget 6, 41237–41257 (2015).

  26. González-Sancho, J. M. et al. The Wnt antagonist DICKKOPF-1 gene is a downstream target of β-catenin/TCF and is downregulated in human colon cancer. Oncogene 24, 1098–1103 (2005).

  27. Niida, A. et al. DKK1, a negative regulator of Wnt signaling, is a target of the β-catenin/TCF pathway. Oncogene 23, 8520–8526 (2004).

  28. Gould, T. D., Gray, N. A. & Manji, H. K. Effects of a glycogen synthase kinase-3 inhibitor, lithium, in adenomatous polyposis coli mutant mice. Pharmacol. Res48, 49–53 (2003).

  29. Martinsson, L., Westman, J., Hällgren, J., Ösby, U. & Backlund, L. Lithium treatment and cancer incidence in bipolar disorder. Bipolar Disord18, 33–40 (2016).

  30. Huang, R.-Y., Hsieh, K.-P., Huang, W.-W. & Yang, Y.-H. Use of lithium and cancer risk in patients with bipolar disorder: population-based cohort study. Br. J. Psychiatry 209, 393–399 (2016).

  31. Barker, N. et al. Identification of stem cells in small intestine and colon by marker gene Lgr5. Nature 449, 1003–1007 (2007).

  32. el Marjou, F. et al. Tissue-specific and inducible Cre-mediated recombination in the gut epithelium. Genesis 39, 186–193 (2004).

  33. Shibata, H. et al. Rapid colorectal adenoma formation initiated by conditional targeting of the APC gene. Science 278, 120–133 (1997).

  34. Muzumdar, M. D., Tasic, B., Miyamichi, K., Li, L. & Luo, L. A global double-fluorescent Cre reporter mouse. Genesis 45, 593–605 (2007).

  35. Johnson, L. et al. Somatic activation of the K-ras oncogene causes early onset lung cancer in mice. Nature 410, 1111–1116 (2001).

  36. van der Heijden, M. et al. Bcl-2 is a critical mediator of intestinal transformation. Nat. Commun7, 10916 (2016).

  37. Sato, T. et al. Long-term expansion of epithelial organoids from human colon, adenoma, adenocarcinoma, and Barrett’s epithelium. Gastroenterology 141, 1762–1772 (2011).

  38. Adam, R. S. et al. Intestinal region-specific Wnt signalling profiles reveal interrelation between cell identity and oncogenic pathway activity in cancer development. Cancer Cell Int20, 578 (2020).

  39. Fessler, E. et al. TGFβ signaling directs serrated adenomas to the mesenchymal colorectal cancer subtype. EMBO Mol. Med8, 745–760 (2016).

  40. Brinkman, E. K., Chen, T., Amendola, M. & van Steensel, B. Easy quantitative assessment of genome editing by sequence trace decomposition. Nucleic Acids Res42, e168 (2014).

  41. Bankhead, P. et al. QuPath: open source software for digital pathology image analysis. Sci. Rep7, 16878 (2017).

  42. Bolger, A. M., Lohse, M. & Usadel, B. Trimmomatic: a flexible trimmer for Illumina sequence data. Bioinformatics 30, 2114–2120 (2014).

  43. Harrow, J. et al. GENCODE: producing a reference annotation for ENCODE. Genome Biol7 (Suppl. 1), S4 (2006).

  44. Kim, D., Langmead, B. & Salzberg, S. L. HISAT: a fast spliced aligner with low memory requirements. Nat. Methods 12, 357–360 (2015).

  45. Anders, S., Pyl, P. T. & Huber, W. HTSeq—a Python framework to work with high-throughput sequencing data. Bioinformatics 31, 166–169 (2015).

  46. Love, M. I., Huber, W. & Anders, S. Moderated estimation of fold change and dispersion for RNA-seq data with DESeq2. Genome Biol15, 550 (2014).

  47. R Core Team. R: a language and environment for statistical computing (R Foundation for Statistical Computing, 2014).

  48. Ringel, T. et al. Genome-scale CRISPR screening in human intestinal organoids identifies drivers of TGF-β resistance. Cell Stem Cell 26, 431–440.e8 (2020).

  49. Reed, K. R. et al. Hunk/Mak-v is a negative regulator of intestinal cell proliferation. BMC Cancer 15, 110 (2015).

  50. Sabates-Bellver, J. et al. Transcriptome profile of human colorectal adenomas. Mol. Cancer Res5, 1263–1275 (2007).

  51. R2 database: Genomic Analysis And Visualization Platform. AMC http://r2.amc.nl (Amsterdam Medical Centre, 2019).

  52. Van der Flier, L. G. et al. The intestinal Wnt/TCF signature. Gastroenterology 132, 628–632 (2007).

  53. Muñoz, J. et al. The Lgr5 intestinal stem cell signature: robust expression of proposed quiescent '+4′ cell markers. EMBO J31, 3079–3091 (2012).

  54. Merlos-Suárez, A. et al. The intestinal stem cell signature identifies colorectal cancer stem cells and predicts disease relapse. Cell Stem Cell 8, 511–524 (2011).

  55. Lopez-Garcia, C., Klein, A. M., Simons, B. D. & Winton, D. J. Intestinal stem cell replacement follows a pattern of neutral drift. Science 330, 822–825 (2010).

  56. Carpenter, B. et al. Stan: a probabilistic programming language. J. Stat. Softw. (2017).

  57. Schindelin, J. et al. Fiji: an open-source platform for biological-image analysis. Nat. Methods 9, 676–682 (2012).

Plaats een reactie ...

Reageer op "Gemuteerde stamcellen in de darmen gebruiken slim mechanisme en zijn vaak oorzaak van darmkanker ontdekten onderzoekers aan het UMC Amsterdam"

Gerelateerde artikelen

Gerelateerde artikelen

Leefstijl, zoals rookstatus, >> Vegetarisch dieet en dan vooral >> Gemuteerde stamcellen in de >> Escherichia coli bacterie, >> Berberine blijkt veilig en >> Omgevingsfactoren, genetische >> Jaarlijkse ontlastingstest >> Fecale Immunochemische Test >> 29 procent stijging van darmkanker >> Darmkanker: Een periodieke >>