13 april 2013: Bron: Ann Oncol. Published online March 4, 2013

Herceptin - Trastuzumab vergroot kansen op uitzaaiingen in het centrale zenuwstelsel bij vrouwen met HER2-Neu positieve borstkanker. Als zich een recidief voordoet wordt dat vaak als eerste geconstateerd in het centrale zenuwstelsel - CZS. Dit blijkt uit een meta analyse van 4 gerandomiseerde fase III studies (NSABP B31, NCCTG N9831, HERA, en PACS) bij totaal 9020 vrouwen met borstkanker. De studie is gepubliceerd in de Annals of Oncology.

"Terwijl de invoering van aanvullend trastuzumab het risico op een recidief bij HER2-positieve borstkankerpatiënten enorm verbeterde, moeten artsen zich er wel van bewust zijn dat, als er sprake is van een terugval of een recidief, dit zich vaak voordoet in het centrale zenuwstelsel (CZS) en artsen zouden overlevenden nauwkeurig moeten volgen en allert moeten zijn op verdachte neurologische symptomen," aldus hoofdauteur Erin M. Olson, MD , van de Ohio State University in Columbus.

In eerdere studies is een een toenemende incidentie van hersenmetastasen geconstateerd bij patiënten die langdurige op HER2 neu expressie gerichte behandelingen hebben gevolgd. Naar aanleiding hiervan is het onderzoeksteam van dr. Olson gevraagd dit verder te onderzoeken.

De studieresultaten:

De onderzoekers analyseerden 4 gerandomiseerde fase III studies (NSABP B31, NCCTG N9831, HERA, en PACS), waaraan totaal 9020 patiënten deelnamen

Van de 4921 patiënten die aanvullend herceptin - trastuzumab hadden gekregen, ontstonden bij 125 patiënten als eerste uitzaaiingen in het centrale zenuwstelsel - CZS bij het eerste recidief, van het totale aantal is dit 2,56% (95% betrouwbaarheidsinterval , 2,07% - 3,01%). Van de 4099 patiënten die geen herceptin - trastuzumab hadden gekregen, ontstonden bij 78 patiënten als eerste uitzaaiingen in het centrale zenuwstelsel - CZS, dit is 1,94% van het totale aantal (95% BI, 1,54% - 2,38%).

Bij patiënten behandeld met herceptin trastuzumab, het percentage van uitzaaiingen in het centrale zenuwstelsel - CZS op het totale aantal van zich voordoende recidieven was 16,94% (95% BI, 10,85% - 24,07%). Voor degenen die niet behandeld zijn met herceptin - trastuzumab, lag dat percentage op 8,33% (95% BI, 6,49% - 10,86%).

Bovendien bleek het totale relatieve risico 1,35 (95% BI, 1,02 tot 1,78, P = 0,038) op het ontwikkelen van uitzaaiingen in het centrale zenuwstelsel - CZS als de eerste plaats van een recidief na 1 jaar van aanvullend herceptin - trastuzumab in vergelijking met geen herceptin - trastuzumab.

Dr Olson wijst wel op de verschillende beperkingen van deze studie. Zo zijn de gegevens gebruikt van gepubliceerde klinische testresultaten omdat individuele patiënteninformatie niet beschikbaar was, waardoor het onmogelijk is om het tijdstip en de klinische uitkomsten van de recidieven individueel te bepalen.

"Het vaststellen van klinische risicofactoren gerelateerd aan de ontwikkeling van uitzaaiingen in het centrale zenuwstelsel - CZS als de eerste plaats van een optredend recidief na aanvullende herceptin - trastuzumab is dan ook niet mogelijk in deze meta-analyse," aldus Dr Olson. Zij voegt eraan toe dat andere HER2-gerichte behandelingen, zoals lapatinib - pertuzumab en T-DM1 (dat onlangs werd goedgekeurd door de US Food and Drug Administration), ook een vergelijkbaar risico kunnen geven. "Er is waarschijnlijk een vergelijkbaar risico voor andere behandelingen met antilichamen die niet de bloed-hersenbarrière passeren, zoals pertuzumab en T-DM1."
"Voor lapatinib is wel aangetoond dat dit enig therapeutische effect heeft bij patiënten met uitzaaiingen in het centrale zenuwstelsel - CZS en hierbij is dus het risico van een reicidief met uitzaaiingen in het centrale zenuwstelsel onbekend.", aldus dr. Olsen.

Andere wetenschappers en artsen wijzen erop dat het ook zou kunnen zijn dat juist omdat de vrouwen door herceptin - trastuzumab langer leven pas in een later stadium alsnog latent aanwezige hersenmetastases uitgroeien tot tumoren. Verder groot opgezet langdurig gerandomiseerd onderzoek is nodig om te bepalen hoe groot het risico nu is op uitzaaiingen in het centrale zenuwstelsel bij gebruik van herceptin - trastuzumab, aldus onderschrijven ook de onderzoekers.

Het volledige studierapport: Incidence and risk of central nervous system metastases as site of first recurrence in patients with HER2-positive breast cancer treated with adjuvant trastuzumab kunt u tegen betaling inzien.

Hier het abstract van deze studie:

Adjuvant trastuzumab is associated with a significant increased risk of CNS metastases as the site of first recurrence in HER2-positive breast cancer patients.

Ann Oncol (2013) doi: 10.1093/annonc/mdt036 First published online: March 4, 2013

Incidence and risk of central nervous system metastases as site of first recurrence in patients with HER2-positive breast cancer treated with adjuvant trastuzumab

+ Author Affiliations

¹Division of Medical Oncology, Department of Internal Medicine, Arthur G. James Cancer Hospital and Richard J. Solove Research Institute, The Ohio State University Comprehensive Cancer Center, Columbus
²Division of Women's Cancer, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, USA

↵*Correspondence to: Dr. E. M. Olson, Arthur G. James Cancer Hospital and Richard J. Solove Research Institute, The Ohio State University Comprehensive Cancer Center, B407 Starling Loving Hall, 320 W. 10th Ave, Columbus, OH 43210, USA. Tel: +1-614-366-8541; Fax: +1-614-293-7264; E-mail: erin.olson@osumc.edu

Received October 12, 2012.
Revision received January 16, 2013.
Accepted January 17, 2013.

Abstract

Background Central nervous system (CNS) disease as the site of first relapse after exposure to adjuvant trastuzumab has been reported. We carried out comprehensive meta-analysis to determine the risk of CNS metastases as the first site of recurrence in patients with HER2-positive breast cancer who received adjuvant trastuzumab.

Methods Eligible studies include randomized trials of adjuvant trastuzumab administered for 1 year to patients with HER2-positive breast cancer who reported CNS metastases as first site of disease recurrence. Statistical analyses were conducted to calculate the incidence, relative risk (RR), and 95% confidence intervals (CIs) using fixed-effects inverse variance and random-effects models.

Results A total of 9020 patients were included. The incidence of CNS metastases as first site of disease recurrence in HER2-positive patients receiving adjuvant trastuzumab was 2.56% (95% CI 2.07% to 3.01%) compared with 1.94% (95% CI 1.54% to 2.38%) in HER2-positive patients who did not receive adjuvant trastuzumab. The RR of the CNS as first site of relapse in trastuzumab-treated patients was 1.35 (95% CI 1.02–1.78, P = 0.038) compared with control arms without trastuzumab therapy. The ratio of CNS metastases to total number of recurrence events was 16.94% (95% CI 10.85% to 24.07%) and 8.33% (95% CI 6.49% to 10.86%) for the trastuzumab-treated and control groups, respectively. No statistically significant differences were found based on trastuzumab schedule or median follow-up time. No evidence of publication bias was observed.

Conclusions Adjuvant trastuzumab is associated with a significant increased risk of CNS metastases as the site of first recurrence in HER2-positive breast cancer patients.

uitzaaiingen, metastases, Her2-neu, CZS, centrale zenuwstelsel, trastuzumab, herceptin, lapatinib, Tykerb, T-DM1, borstkanker