17 november 2025: Bron: NEJM - The New England Journal of Medicine

Zongertinib, een zogeheten onomkeerbare Tyrosine Kinase Remmer (TKI) geeft als eerstelijns behandeling uitstekende resultaten bij nog niet eerder behandelde patiënten met uitgezaaide niet-kleincellige longkanker met een HER2-mutatie. De resultaten van de gerandomiseerde Fase Ib Beamion LUNG-1-studie (N = 74 patiënten) gaven een OOR = objectieve respons van 77 procent met 8 procent van de patiënten die zelfs een complete remissie bereikten en 51 patiënten bereikten minimaal een gedeeltelijke remissie van 50 procent of meer met een ziektecontrole van 96 procent. De respons op de behandeling gaf al binnen anderhalve maand effectiviteit te zien.
Bovendien waren de gemelde bijwerkingen mild en goed behandelbaar met geen ernstige bijwerkingen van graad 4/5 maar de bijwerkingen bleven beperkt tot graad 3.

Niet-kleincellige longkanker met HER2-activerende mutaties is een zeer heterogene en agressieve ziekte, waardoor het in het verleden moeilijk was om een gerichte behandeling te vinden die significante klinische voordelen bood", aldus Sanjay Popat, MD, PhD, hoogleraar, consultant medisch oncoloog, hoofd van de longafdeling en leider van het longkankeronderzoeksprogramma van het Royal Marsden Hospital, in een persbericht.
"Een responspercentage van 77%, ongeacht het mutatiesubtype, en een mediane responstijd van 1,4 maanden geven aan dat zongertinib een snelle respons opleverde bij niet eerder behandelde patiënten met HER2 TKD-gemuteerde NSCLC = niet-kleincellige longkanker, wat het een veelbelovende toekomstige gerichte behandelingsoptie maakt in deze setting."

AACR 2025 presentation: summary of key efficacy endpoints

Endpoint	Patients with TKD mutations (N = 75)	Patients with TKD mutations and prior HER2-directed ADC treatment (N = 31)	Patients with non-TKD mutations (n = 20)
ORR, % 95% CI	71* 60-80	48* 32–65	30** 15-52
CR, %	7*	3*	0**
PR, %	64*	45*	30**
DCR, % 95% CI	96* 89-99	97* 84-99	65** 43-82
Median DoR 95% CI	14.1 months*** 6.9–NE	n/a	n/a
Median PFS 95% CI	12.4 months*** 8.2–NE	n/a	n/a

*Confirmed response by BICR according to RECIST v1.1

**Confirmed response by investigator review according to RECIST v1.1

*** Median DoR and median PFS are based on Kaplan Meier estimates

Inmiddels is een fase III studie opgezet in wereldwijd 169 ziekenhuizen waaronder ook veel ziekenhuizen in Europa.

Het studieverslag van de gerandomiseerde Fase Ib Beamion LUNG-1-studie werd gepresenteerd op ESMO 2025. Hier het abstract zoals inmiddels gepubliceerd. Voor volledige studierapport moet worden betaald:

Zongertinib in Previously Treated HER2-Mutant Non–Small-Cell Lung Cancer

Authors: John V. Heymach, M.D., Ph.D., Gerrina Ruiter, M.D., Ph.D., Myung-Ju Ahn, M.D., Nicolas Girard, M.D., Ph.D., Egbert F. Smit, M.D., Ph.D., David Planchard, M.D., Ph.D., Yi-Long Wu, M.D., +12 , for the Beamion LUNG-1 Investigators*Author Info & Affiliations

Published April 28, 2025

N Engl J Med 2025;392:2321-2333

DOI: 10.1056/NEJMoa2503704

VOL. 392 NO. 23

Abstract

BACKGROUND

Innovative oral targeted therapies are warranted for patients with human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)–mutant non–small-cell lung cancer (NSCLC). Zongertinib is an oral, irreversible, HER2-selective tyrosine kinase inhibitor that has been shown to have efficacy in persons with advanced or metastatic solid tumors with HER2 alterations in a phase 1 study.

METHODS

We evaluated zongertinib in a multicohort, phase 1a–1b trial involving patients with advanced or metastatic HER2-mutant NSCLC. Here we report the primary analysis of zongertinib in previously treated patients: those with tumors harboring a mutation in the tyrosine kinase domain (cohort 1), those with tumors harboring a mutation in the tyrosine kinase domain previously treated with a HER2-directed antibody–drug conjugate (cohort 5), and those with tumors harboring a non–tyrosine kinase domain mutation (cohort 3). In cohort 1, patients were initially randomly assigned to receive zongertinib at a dose of 120 mg or 240 mg once daily. Patients in cohorts 5 and 3 initially received 240 mg daily. After an interim analysis of data from cohort 1, subsequently recruited patients across all cohorts received zongertinib at a dose of 120 mg. The primary end point was an objective response assessed by blinded independent central review (cohorts 1 and 5) or by investigator review (cohort 3). Secondary end points included the duration of response and progression-free survival.

RESEARCH SUMMARY

Zongertinib in Previously Treated HER2-Mutant NSCLC

RESULTS

In cohort 1, a total of 75 patients received zongertinib at a dose of 120 mg. At the data cutoff (November 29, 2024), 71% of these patients (95% confidence interval , 60 to 80; P<0.001 against a ≤30% benchmark) had a confirmed objective response; the median duration of response was 14.1 months (95% CI, 6.9 to not evaluable), and the median progression-free survival was 12.4 months (95% CI, 8.2 to not evaluable). Grade 3 or higher drug-related adverse events occurred in 13 patients (17%). In cohort 5 (31 patients), 48% of the patients (95% CI, 32 to 65) had a confirmed objective response. Grade 3 or higher drug-related adverse events occurred in 1 patient (3%). In cohort 3 (20 patients), 30% of the patients (95% CI, 15 to 52) had a confirmed objective response. Grade 3 or higher drug-related adverse events occurred in 5 patients (25%). Across all three cohorts, no cases of drug-related interstitial lung disease occurred.

CONCLUSIONS

Zongertinib showed clinical benefit with mainly low-grade adverse events in patients with previously treated HER2-mutant NSCLC. (Funded by Boehringer Ingelheim; Beamion LUNG-1 ClinicalTrials.gov number, NCT04886804.)