Raltritexed: Analyse van effect en kosten van irinotecan, oxaliplatin en raltitrexed al of niet in combinaties ten opzichte van 5-FU bij darmkanker.

6 februari 2014: In het rapport: anti-angiogenetic therapies for metastised colorectal cancer: current and future perspectives wordt een mooi overzicht gegeven hoe het ervoor staat bij vormen van van spijsverteringskanker op het gebied van personalised medicin en targeted therapy.

Dat oxaliplatin geen enkele meerwaarde geeft aan Xeloda - capecitabine bij darmkanker is al langer bekend en toch wordt het nog steeds gegeven. Hier de korte samenvatting van een fase II studie bij ruim 1600 patiënten. Bron: Wikileaks voor de verandering welke een mooi overzicht geeft van de NASBP studies, onafhankelijke studies gefinancierd en gecontroleerd door verschillende onafhankelijke organisaties, zie NASBP website:

R-04 (2004- 2010) - pre-operative chemo/RT with continuous infusion 5-FU vs Capecitabine (Xeloda) vs Capecitabine +Oxaliplatin vs 5-FU + Oxaliplatin
- Abstract ASCO 2011 [1]
- 1608 pts. with clinical stage II or III rectal cancer, pre-operative chemo/RT (45 Gy in 25 fx with 5.4 -10.8 Gy boost), 4 arm randomization to chemo with arm A) 5-FU (CVI 225mg/m2 5 days/wk) arm B) 5-FU + Oxaliplatin (50mg/m2/wk x 5) arm C) Capecitabine (825 mg/m2 BID 5 days/wk) arm D) Capecitabine + Oxaliplatin
- Endpoints: complete pathologic response (pCR), sphincter-saving surgery (SSS), surgical downstaging (SD, conversion to SSS).
- pCR 5-FU +/-OX 18.8 % vs. CAPE +/-OX 22.2 % (NS), SSS 61.2 % vs. 62.7 % (NS), SD 20.7 % vs. 23.0 % (NS), grade 3/4 diarrhoe 11.2 % vs. 10.8 % (NS)
- pCR (5-FU or CAPE) No OX 19.1 % vs. (5-FU or CAPE) + OX 20.9 % (NS), SSS 63.6 % vs. 60.4 % (NS), SD 23.0 % vs. 19.2 % (NS), grade 3/4 diarrhoe 6.6 % vs. 15.4 % (SS)
- Conclusion: no significant differences in pCR, SSS, SD between groups with 5-FU and Capecitabine or between groups with or without Oxaliplatin, but increased grade 3/4 gastrointestinal toxicity with addition of Oxaliplatin

9 oktober 2012: Het Engelse Health Service, te vergelijken met het Nederlands Kankerinstituut - NKI , maakte een overzicht van het effect en kosten van bepaalde chemo's bij darmkanker. Dit Engelse studieoverzicht is al in 2001 gepubliceerd, maar recent weer in het nieuws door nieuwe publicaties over de zin en onzin van chemo bij darmkankers. Lees dit artikel dat ik met hulp van freetranslater op eigen vrije wijze heb vertaald. Ter controle, want medisch Engels is niet mijn sterkste punt, het volledige originele artikel staat onder de Nederlandse tekst. U mag me op mijn fouten wijzen zodat ik die kan corrigeren.

Achtergrond:

De beschrijving van de studie c.q. behandeling die in dit overzicht wordt geëvalueerd is het gebruik van irinotecan, oxaliplatin en raltitrexed, als zowel monotherapy als combinatietherapie, in de eerste - en tweede-lijnbehandeling van patiënten met gevorderde darmkanker.

Epidemiologie
Colorectal (grote darm) kanker is de tweede meest voorkomende kanker in Engeland na longkanker. In 1992, werden totaal 29.664 nieuwe gevallen geregistreerd in Engeland en Wales, dit betekent 56,6 op 100.000 mensen. Darmkanker is ook algemeen de tweede doodsoorzaak van kanker in Engeland, dat bijna 15.000 sterfgevallen in Engeland en Wales in 1998 veroorzaakt. Het betreft zowel mannen en vrouwen. Darmkanker neemt scherp met de leeftijd toe maar is vrij gelijk over de sociale klassen verdeeld, en binnen Engeland is er weinig leeftijdsgebonden geografische variatie.

Gevorderde darmkanker is gedefinieerd als darmkanker die, bij diagnose of recidief, of metastatisch of zo plaatselijk gevorderd is dat de chirurgische resectie met curatieve bedoeling waarschijnlijk niet kan worden uitgevoerd. Rond 29% van patiënten die gediagnostiseerd worden met darmkanker hebben metastasen op afstand op het moment van de diagnose. Ongeveer 80% van patiënten die met darmkanker worden gediagnostiseerd ondergaan chirurgie. Velen hebben potentieel goede overlevingsresultaten na chirurgie (met hulp chemotherapie in sommige gevallen), maar meer dan 50% van de patiënten die chirurgie met blijkbaar volledige verwijdering hebben ondergaan zal uiteindelijk toch gevorderde ziekte en uitzaaiingen op afstand ontwikkelen (normaal gesproken binnen 2 jaar na aanvankelijke diagnose). De gemiddelde overleving na de diagnose van uitgezaaide ziekte is 6-9 maanden, en tijdens dit periode kunnen de patiënten een breed scala van fysieke en psychologische symptomen ontwikkelen, die afbreuk doen aan hun levenskwaliteit en vaak ziekenhuisopname vereisen.

Darmkanker is zeldzaam bij mensen onder 40 jaar oud, en 41% van de patiënten zijn over de leeftijd van 75 jaar. Hoewel 52% van sterfgevallen door darmkanker in de leeftijdsgroep over-75 voorkomen, is darmkanker niettemin een significante oorzaak van voorbarige dood evenals van morbiditeit. Het doel van behandeling van patiënten met geavanceerde ziekte is zowel de duur als kwaliteit van de patiënt te verbeteren tijdens hun leven.

De doelstellingen van dit overzicht zijn:

1. Om de relatieve klinische doeltreffendheid van irinotecan, raltitrexed en oxaliplatin te evalueren en in termen van ziekteprogressie te meten
2. Om hun relatief effect op algemene overleving en kwaliteit-van-leven tijdens overlevingstijd
3. Het meten en inschatten van hun bijwerkingen
4. Om de stijgende kosteneffectiviteit te evalueren van de drie medicijnen in vergelijking met conventionele therapie
5. Om de algemene kosten te meten verbonden aan het gebruik van deze medicijnen in Engeland en Wales.

Methoden

Een systematisch overzicht van de literatuur, met een scala aan gegevensbestanden, staat aan de basis en vormen de bron. Alle bijzonderheden worden beschreven in het belangrijkste rapport.

Resultaten

Het aantal en de kwaliteit van studies en de bron van bewijs

Irinotecan
Zes willekeurig verdeelde gecontroleerde studies/trials met betrekking tot het gebruik van irinotecan als eerste-lijnbehandeling van gevorderde darmkanker werden beoordeeld of zij aan de opnemingscriteria voldaan hebben. De inleidende gegevens waren slechts beschikbaar voor vier hiervan, van welke drie slechts in de vorm van abstracten waren gepubliceerd. De twee afgeronde studies concludeerden dat de combinatie van irinotecan met fluorouracil en folinic zuur (FU/FA) met beduidend langer gemiddelde algemene en tijd van recidiefvrije overleving werd geassocieerd dan alleen met 5-FU/ FA. Irinotecan alleen leek vergelijkbaar met alleen 5-FU/FA. Nochtans, irinotecan plus 5-FU/FA werd geassocieerd met een hogere mate van giftigheid dan 5-FU/FA alleen.

Zeven studies met betrekking tot het gebruik van irinotecan als tweede-lijnbehandeling van gevorderde darmkanker werden beoordeeld of zij aan de studiecriteria voldaan hebben.

De volledige rapporten hiervan waren voor slechts twee hiervan beschikbaar ; voor de rest, waren de inleidende gegevens slechts beschikbaar in korte abstracten. Één van de twee afgeronde studies vergeleek irinotecan met beste ondersteunende zorg (BSC), en andere vergeleek het met 5-FU/FA

Irinotecan gaf in vergelijking met FU/FA een beduidend gemiddeld langere overlevingstijd en langere recidiefvrije tijd, hoewel het een definitieve kankervrije overleving niet verhoogde. Irinotecan werd in vergelijking met BSC ook met een verhoogde algemene overleving geassocieerd, maar het is niet duidelijk in welke mate dit specifiek aan irinotecan en in welke mate aan andere factoren zou moeten worden toegeschreven. Irinotecan verhoogde aanmerkelijk de pijn-vrije overlevingstijd en tijd tot verslechtering van gezondheidssituatie in vergelijking met BSC, maar geen verschil in vergelijking met 5-FU/FA

Er is ook wat inleidend bewijsmateriaal dat de therapie van de combinatie tweede-lijn irinotecan/5-FU/FA de vrije overlevingstijd tot recidief kan verhogen als die met alleen 5-FU/FA wordt vergeleken. Als tweede-lijn werd de irinotecan behandeling, opnieuw geassocieerd met een hogere mate van giftigheid, meer en ernstigere bijwerkingen, dan bij 5-FU/FA.alleen.

Oxaliplatin
Zeven studies met betrekking tot het gebruik van oxaliplatin als eerste-lijnbehandeling van gevorderde darmkanker werden beoordeeld of zij aan de studiecriteria voldaan hebben. Hiervan, werden in twee studies, slechts chronomodulated tegenover fixed-rate oxaliplatin plus 5-FU/FA vergeleken. Volledige studierapporten waren voor slechts twee van de resterende studies beschikbaar; voor de rest waren de inleidende gegevens beschikbaar in de vorm van abstracten.

Oxaliplatin plus 5-FU/FA gaf een gemiddeld langere vrije overlevingstijd tot recidief in vergelijking met alleen 5-FU/FA. In beide studies waarvoor de definitieve resultaten beschikbaar waren ontvingen vele patiënten chemotherapie volgend op het studiemedicijn zodat het effect van oxaliplatin op algemene overleving niet is te meten. Oxaliplatin scheen geassocieerd te worden met verhoogde graad van toxiciteit, meer en ernstigere bijwerkingen, in vergelijking met een 5- FU/FA behandeling.

Drie studies met betrekking tot het gebruik van oxaliplatin als tweede lijn, of eerste - en tweede lijnbehandeling van gevorderde darmkanker werden beoordeeld of zij aan de studiecriteria voldaan hebben. De inleidende resultaten en rapportage van deze studies zijn slechts gepubliceerd in de vorm van abstracten. Deze inleidende resultaten stellen dat de gemiddelde-vrije overlevingstijd tot aan recidief langer kan zijn bij patiënten die oxaliplatin plus 5-FU ontvangen dan in die groep die of 5-FU of irinotecan alleen ontvangt.

Er is ook goed bewijsmateriaal dat, wanneer gebruikt als eerste-lijntherapie, de combinatie van oxaliplatin met een infusional 5-FU/FA de gemiddelde ziekte vrije overleving verlengt wordt met 2-3 maanden vergeleken met 5-FU/FA alleen, hoewel ook hier met verhoogde giftigheid - toxiciteit. Deze combinatie kan de algemene overleving ook verlengen, hoewel dit niet duidelijk is te meten wegens het uitgebreide gebruik van tweede-lijn oxaliplatin bij patiënten die willekeurig in de groep FU/FA waren ingedeeld, waarmee het bewijsmateriaal van de doeltreffendheid van oxaliplatin in de oxaliplatin behandelignsgroep zou zijn beïnvloed. Bovendien kan de betere respons zijn bereikt door de toevoeging van oxaliplatin aan grotere aantallen patiënten uit de 5-FU/FA groep om potentieel curatieve chirurgische resectie van levermetastasen te ondergaan. De oorspronkelijke studiegegevens/uitgangspunten stellen dat oxaliplatin plus 5-FU als tweede-lijnbehandeling, gemiddeld langere ziekte-vrije overlevingstijd oplevert in vergelijking met of 5-FU alleen of irinotecan alleen.

In vergelijking met 5-FU/FA, schijnt raltitrexed alleen gebruikt te worden als eerste-lijntherapie om zowel ziekte-vrije en algemene overleving te verbeteren, maar wordt geassocieerd met een hoger mortaliteitspercentage. Aldus, schijnt er geen voordeel te zijn in het gebruiken van raltitrexed om gevorderde darmkanker in patiënten te behandelen die de behandeling van 5-FU/FA kunnen tolereren, en verder onderzoek wordt vereist om te bepalen of het een rol speelt in de behandeling van de gekozen groep heeft waarvoor toestemming gegeven is tot deze studie, namelijk zouden die relatief weinige patiënten met specifieke metabolische onverdraagzaamheid voor 5-FU niet voor 5-FU behandeling te teer zijn. Dit is een kleinere groep dan AstraZeneca voorstelt in hun studievoorstel aan het NCI die zouden kunnen profiteren van raltitrexed.

Wanneer gebruikt als eerste-lijntherapie, schijnt de combinatie van of irinotecan of oxaliplatin met een infusional regime van FU/FA een gemiddelde verlenging van ziekte-vrije overleving van 2-3 maanden te geven in vergelijking met alleen 5-FU/FA, hoewel met verhoogde giftigheid/toxiciteit; Ook is aangetoond dat irinotecan de algemene overleving licht verhoogd.
Nochtans, raltitrexed schijnt zowel ziektevijre overlevingstijd als algemene overlevingstijd te verminderen indien vergeleken wordt met 5-FU/FA. Wanneer alleen irinotecan gebruikt wordt als tweede-lijnbehandeling, schijnt de gemiddelde ziektevrije overlevingstijd en algemene overlevingstijd ongeveer twee maanden te bedragen tegenover 1 maand bij gebruik van alleen 5-FU/FA, echter opnieuw ten koste van verhoogde giftigheid/toxiciteit.
De oorspronkeljike inleidende studiegegevens stellen voor dat oxaliplatin plus 5FU als tweede-lijnbehandeling, gemiddelde iets langere ziektevrije overleving kan geven als monotherapie in vergelijking met 5-FU/FA.

De aanbevelingen voor onderzoek
Bewijsmateriaal en meer studies zijn nodig om de relatieve verdiensten van irinotecan en oxaliplatin voor patiënten met gevorderde darmkanker te onderzoeken, wat is het beste moment om deze medicijnen (zoals eerst - of tweede-lijntherapie) te introduceren, als monotherapie of als combinatie en in welke volgorde en vanuit welk protocol zouden deze moeten worden aangeboden aan de individuele patiënt.

Gerandomiseerde studies zijn vereist voor verder onderzoek

De relatieve doeltreffendheid van tweede-lijn 5-FU plus mitomycin C tegenover irinotecan of oxaliplatin of raltitrexed is beter in vergelijking met of BSC alleen of met andere medicijnen bij patiënten met specifieke metabolische onverdraagzaamheid van 5-FU.

De relatieve doeltreffendheid van de verschillende behandelingen zou verder onderzocht moeten worden, zoals:

De optimale duur van de behandeling (d.w.z. of de behandeling door ziekteprogressie, dood of onaanvaardbare giftigheid/toxiciteit zou moeten worden stopgezet, of slechts tot wel of geen respons, met of zonder consolidatie)

Wordt de relatieve doeltreffendheid van oxaliplatin en 5-FU in patiënten met een erfelijkheid en familieziektegeschiedenis van darmkanker veroorzaakt door het gen HNPCC

Gegeven de verzachtende doelstellingen van de behandeling, is onderzoek vereist naar het meten van levenskwaliteit in patiënten met terminale kanker die deze behandelingen ondergaan.

Voor referenties, bron en omschrijving van organisatie die dit alles onderzocht en publiceerde zie onderaan originele Engelstalige artikel.

Lloyd Jones M, Hummel S, Bansback N, Orr B, Seymour M. A rapid and systematic review of the evidence for the clinical effectiveness and cost-effectiveness of irinotecan, oxaliplatin and raltitrexed for the treatment of advanced colorectal cancer. Health Technol Assess 2001;5(25).

Background

Description of proposed service
The service evaluated in this review is the use of irinotecan, oxaliplatin and raltitrexed, as both monotherapy and combination therapy, in the first- and second-line treatment of patients with advanced colorectal cancer.

Epidemiology
Colorectal (large bowel) cancer is the second most common cancer in the UK after lung cancer. In 1992, a total of 29,664 new cases were registered in England and Wales, an incidence of 56.6 per 100,000 population. Colorectal cancer is also the second most common cause of cancer death in the UK, causing almost 15,000 deaths in England and Wales in 1998. It affects men and women almost equally. Incidence rises sharply with age but is fairly evenly distributed across the social classes, and within the UK there is little age-specific geographic variation.

Advanced colorectal cancer has been defined as colorectal cancer that, at presentation or recurrence, is either metastatic or so locally advanced that surgical resection is unlikely to be carried out with curative intent. Around 29% of patients who presúnt with colorectal cancer have distant metastases at the time of presentation. About 80% of patients diagnosed with colorectal cancer undergo surgery. Many have potentially good survival outcomes following surgery (with adjuvant chemotherapy in some cases), but over 50% of patients who have undergone surgery with apparently complete excision will eventually develop advanced disease and distant metastasis (typically presenting within 2 years of initial diagnosis). Median survival from diagnosis of metastatic disease is 6–9 months, and during this time patients may develop a wide range of physical and psychological symptoms, which detract from their quality of life and often require hospital admission.

Colorectal cancer is rare below 40 years of age, and 41% of patients are over the age of 75 years. Although 52% of deaths from colorectal cancer occur in the over-75 age group, colorectal cancer is nonetheless a significant cause of premature death as well as of morbidity. The aim of treatment in patients with advanced disease is to improve both the duration and quality of the patient’s remaining life.

Objectives

The objectives of this review are:

1. to evaluate the relative clinical effectiveness of irinotecan, oxaliplatin and raltitrexed in terms of disease progression rates
2. to estimate their relative effect on overall survival and quality-of-life-adjusted survival
3. to evaluate their side-effect profiles
4. to estimate the incremental cost-effectiveness of the three drugs in comparison with conventional therapy
5. to estimate the overall cost associated with the use of these drugs in England and Wales.

Methods

A systematic review of the literature, involving a range of databases, was conducted. Full details are described in the main report.

Results

Number and quality of studies, and direction of evidence

Irinotecan
Six randomised controlled trials relating to the use of irinotecan as first-line treatment of advanced colorectal cancer were judged to have met the inclusion criteria. Only preliminary data were available for four of these, of which three had been published only in abstract form. The two completed studies found that the combination of irinotecan with fluorouracil and folinic acid (FU/FA) was associated with significantly longer median overall and progression-free survival than FU/FA alone. Irinotecan alone appeared comparable with FU/FA alone. However, irinotecan plus FU/FA was associated with a higher level of toxicity than FU/FA alone.

Seven studies relating to the use of irinotecan as second-line treatment of advanced colorectal cancer were judged to have met the inclusion criteria. Full reports were available for only two of these; for the remainder, only preliminary data were available in abstract form. One of the two completed studies compared irinotecan with best supportive care (BSC), and the other compared it with FU/FA. Irinotecan was found to significantly increase median overall survival compared with FU/FA, although it did not increase median progression-free survival significantly. Irinotecan was associated with increased overall survival compared with BSC, but it is not clear to what extent this should be attributed specifically to irinotecan and to what extent to other factors. Irinotecan significantly increased pain-free survival and time to deterioration of performance status in comparison with BSC, but not in comparison with FU/FA. There is also some preliminary evidence that combination second-line irinotecan/FU/FA therapy may increase progression-free survival compared with FU/FA alone. As second-line treatment, irinotecan was again associated with a higher level of toxicity than FU/FA.

Oxaliplatin
Seven studies relating to the use of oxaliplatin as first-line treatment of advanced colorectal cancer were judged to have met the inclusion criteria. Of these, two studies compared only chronomodulated versus fixed-rate oxaliplatin plus FU/FA. Full reports were available for only two of the remaining studies; for the remainder, only preliminary data were available in abstract form. Oxaliplatin plus FU/FA was found to increase median progression-free survival compared with FU/FA alone. In both studies for which final results were available, so many patients received chemotherapy subsequent to the study medication that the impact of oxaliplatin on overall survival has been obscured. Oxaliplatin appeared to be associated with increased toxicity compared with FU/FA regimens.

Three studies relating to the use of oxaliplatin as second-line, or first- and second-line treatment of advanced colorectal cancer were judged to have met the inclusion criteria. Only preliminary results have been published, in abstract form, in relation to these studies. These preliminary results suggest that median progression-free survival may be longer in patients receiving oxaliplatin plus 5FU than in those receiving either 5FU or irinotecan monotherapy.

Raltitrexed
Four studies relating to the use of raltitrexed as first-line treatment of advanced colorectal cancer were judged to have met the inclusion criteria. Full reports were available for only two of these studies. When the results were statistically significant, raltitrexed was associated with shorter progression-free and overall survival than FU/FA. Although raltitrexed was associated with less toxicity than the Mayo bolus FU/FA regimen, it was associated with more deaths that were considered to be possibly treatment related.

Summary of benefits
There is good evidence to suggest that the use of a combination of irinotecan and FU/FA in the first-line treatment of advanced colorectal cancer can extend both median progression-free and overall survival by 2–3 months compared with either FU/FA alone or irinotecan alone, although at the cost of increased toxicity com-pared with FU/FA alone. As second-line treatment, irinotecan monotherapy appears to extend median progression-free survival by approximately 1 month and overall survival by approximately 2 months compared with FU/FA alone, again at the cost of increased toxicity. There is also some preliminary evidence to suggest that combination irinotecan/ FU/FA therapy after FU/FA failure may extend median progression-free survival by approximately 2 months and overall survival by almost 3 months compared with FU/FA alone.

There is also good evidence to suggest that, when used as first-line therapy, the combination of oxaliplatin with an infusional FU/FA regimen extends median progression-free survival by 2–3 months compared with FU/FA alone, although again with increased toxicity. This combination may also prolong overall survival, although this is not clear because of the extensive use of second-line oxaliplatin in patients randomised to FU/FA alone, which would dilute the evidence of the efficacy of oxaliplatin in the oxaliplatin arm. In addition, the improved response rate achieved by the addition of oxaliplatin to FU/FA may enable larger numbers of patients to undergo potentially curative surgical resection of liver metastases. Preliminary data suggest that, as seŠond-line treatment, oxaliplatin plus 5FU may extend median progression-free survival compared with either 5FU or irinotecan monotherapy.

In comparison with FU/FA, raltitrexed used as first-line therapy appears to reduce both progression-free and overall survival, and is associated with a higher mortality rate. Thus, there seems no advantage in using raltitrexed to treat advanced colorectal cancer in patients who can tolerate FU/FA treatment, and further research is required to determine whether it has a role in the treatment of the patient group for whom it is licensed, namely those few patients with specific metabolic intolerance to 5FUÐwho would not be too frail for 5FU treatment. This is a smaller patient group than AstraZeneca, in their submission to the National Institute for Clinical Excellence, suggest would benefit from raltitrexed.

Costs
The cost of treatment with 5FU and FA by the de Gramont infusional regimen is estimated to be £2500 per month when given on an inpatient basis or £1500 when given on an outpatient basis. The addition of oxaliplatin adds £800 per month to this regimen, and addition of irinotecan adds £1000. The Mayo 5FU regimen is less costly at £1100 per month. The cost of treatment with raltitrexed has been shown by one economic study1 to be similar to that for the Mayo regimen (£781 for raltitrexed, £834 for Mayo), although these published costs of Mayo treatment are lower than the estimate calculated by the authors of this review. The estimated cost of second-line treatment with irinotecan as a single agent is £1800.

Cited reference:
1. Kerr D, O’Connor KM. An economic comparison of the net clinical benefit and treatment costs of raltitrexed and 5-fluorouracil + leucovorin (Mayo regimen) in advanced colorectal cancer. Journal of Medical Economics 1999;2:123–32.

The estimation of the total costs per patient for any treatment is dependent on the mean treatment duration. For first-line treatment with irinotecan, this mean value is not known, so there is great uncertainty in the calculation of treatment costs.

Furthermore, in practice, treatments may be given to patients for limited periods. The estimates of additional treatment costs compared with 5FU are based on mean treatment times from the trials, except for first-line irinotecan.

Total treatment costs for oxaliplatin are £5330 greater than costs for inpatient treatment with the de Gramont FU/FA regimen. The same comparison for irinotecan shows an additional cost of £11,400. It should be noted that there is more uncertainty in the estimate for irinotecan than for oxaliplatin. The differences with the Mayo regimen are greater. The total cost of single-agent irinotecan for second-line treatment is less than that of 5FU by the de Gramont regimen. A bolus regimen (such as Mayo) is not normally appropriate for second-line treatment. However, not all patients who may be eligible for second-line treatment with irinotecan (approximately 65%) would currently receive 5FU. For these patients, the relevant comparison is with BSC. Assuming that BSC costs are the same for all patients (i.e. patients treated with irinotecan eventually incur the same BSC costs as patients having no second-line treatment), the additional cost of giving patients irinotecan is £7600.

Cost-effectiveness
The calculations of cost-effectiveness are based on progression-free survival, rather than survival, because when chemotherapy is given subsequent to the allocated first-line regimens, survival cannot be uniquely related to the allocated therapy. The use of progression-free survival in place of survival has considerable implications on the results of the economic analysis. Oxaliplatin shows greater improvement than irinotecan in progression-free survival, compared with 5FU, based on our analysis of the progression-free survival curves; however, no survival benefit has been shown in clinical trials with oxaliplatin, whereas it has with irinotecan. For second-line treatment (after which smaller proportions of patients had further chemotherapy compared with after first-line therapy), cost-effectiveness ratios were estimated on the basis of both progression-free survival and survival. The results of the two estimates are different.

The marginal cost per progression-free year for oxaliplatin compared with the de Gramont 5FU regimen is £23,000. The equivalent cost for irinotecan is £58,400. These figures are obviously dependent on the cost estimates that, as previously noted, are more uncertain for irinotecan than for oxaliplatin. Second-line treatment with irinotecan (single-agent therapy) is less expensive than the inpatient de Gramont regimen. If it is assumed that all treatments are given on an outpatient basis, the marginal cosy per progression-free year is unchanged for oxaliplatin, £49,000 for irinotecan and £26,400 for second-line irinotecan.

For second-line treatment, the marginal cost per life-year gained (i.e. based on survival benefit) is zero when irinotecan is compared to inpatient treatment with the de Gramont regimen, £11,180 when compared to outpatient de Gramont, and between £17,700 and £28,200 when compared to BSC.

An illustrative analysis was undertaken to estimate the effect of taking quality of life into account. The assumptions are considered to be too uncertain to base conclusions on the results.

Because there is no benefit in either progression-free survival or survival when treatment with raltitrexed is compared with 5FU, a cost-effectiveness analysis is not appropriate.

Conclusions

When used as first-line therapy, the combination of either irinotecan or oxaliplatin with an infusional FU/FA regimen appears to extend median progression-free survival by 2–3 months compared with FU/FA alone, although with increased toxicity; irinotecan has also been shown to extend overall survival. However, raltitrexed appears to reduce both progression-free and overall survival compared with FU/FA. When used as second-line treatment, irinotecan monotherapy appears to extend median progression-free survival by approximately 1 month and overall survival by approximately 2 months compared with FU/FA alone, again at the cost of increased toxicity. Preliminary data suggest that, as second-line treatment, oxaliplatin plus 5FU may extend median progression-free survival compared with either 5FU or irinotecan monotherapy.

Recommendations for research
Evidence is needed of the relative merits of irinotecan and oxaliplatin for patients with advanced colorectal cancer, the best time to introduce these drugs (as first- or second-line therapy), and whether both should routinely be offered to a single patient and, if so, in what order.

Randomised controlled trials are also required to explore:

the relative efficacy of second-line 5FU plus mitomycin C versus irinotecan or oxaliplatin whether raltitrexed is beneficial compared with either BSC alone or other agents in patients with specific metabolic intolerance of 5FU the relative efficacy of different sequences of therapies
the optimum duration of therapy (i.e. whether it should be continued to disease progression, death or unacceptable toxicity, or only until response, with or without consolidation)
the relative efficacy of oxaliplatin and 5FU in patients with a family history of colorectal cancer caused by the HNPCC gene mutation.
Given the palliative objectives of therapy, research is required to address the issue of measuring quality of life in patients with terminal cancer.

Publication

Lloyd Jones M, Hummel S, Bansback N, Orr B, Seymour M. A rapid and systematic review of the evidence for the clinical effectiveness and cost-effectiveness of irinotecan, oxaliplatin and raltitrexed for the treatment of advanced colorectal cancer. Health Technol Assess 2001;5(25).

NHS R&D HTA Programme

The NHS R&D Health Technology Assessment (HTA) Programme was set up in 1993 to ensure that high-quality research information on the costs, effectiveness and broader impact of health technologies is produced in the most efficient way for those who use, manage and provide care in the NHS.

The research reported in this monograph was commissioned by the HTA Programme on behalf of the National Institute for Clinical Excellence (NICE). Rapid reviews are completed in a limited time to inform the appraisal and guideline development processes managed by NICE. The review brings together evidence on key aspects of the use of the technology concerned. However, appraisals and guidelines produced by NICE are informed by a wide range of sources.

The research reported in this monograph was funded as project number 00/13/01.

The views expressed in this publication are those of the authors and not necessarily those of the HTA Programme, NICE or the Department of Health. The editors wish to emphasise that funding and publication of this research by the NHS should not be taken as implicit support for any recommendations made by the authors.

Criteria for inclusion in the HTA monograph series
Reports are published in the HTA monograph series if (1) they have resulted from work commissioned for the HTA Programme, and (2) they are of a sufficiently high scientific quality as assessed by the referees and editors.

Reviews in Health Technology Assessment are termed ‘systematic’ when the account of the search, appraisal and synthesis methods (to minimise biases and random errors) would, in theory, permit the replication of the review by others.

HTA Programme Director: Professor Kent Woods Series Editors: Professor Andrew Stevens, Dr Ken Stein, Professor John Gabbay and Dr Ruairidh Milne Monograph Editorial Manager: Melanie Corris

The editors and publisher have tried to ensure the accuracy of this report but do not accept liability for damages or losses arising from material published in this report.

©2001 Crown Copyright