Zie ook literatuurlijst niet-toxische stoffen en voeding specifiek bij darmkanker van arts-bioloog drs. Engelbert Valstar.

14 april 2021: Bron: Clinical Oncology 15th of january 2021 (met dank aan Ton die me hier op wees).

Uit een tussenevaluatie van de fase IIb studie NUtide 302 komen hoopgevende resultaten. In deze studie wordt onderzoek gedaan naar de optimale dosis en het optimale schema van NUC-3373 in combinatie met medicijnen die gewoonlijk worden gebruikt om patiënten met vormen van darmkanker te behandelen. NUC-3373, een zogeheten thymidylate synthase remmer, is ontwikkeld om met name de nadelen van 5-FU en capecitabine - Xeloda op te heffen of te verminderen.

Nadelen blijken dat wanneer 5-FU en capecitabine te lang gegeven wordt de bijwerkingen zodanig zijn dat kankerpatiënten de chemokuren niet meer volhouden. Ook treedt er regelmatig resistentie op, vooral door de thymidylate synthase. De antikankermetaboliet van 5-FU, fluorodeoxyuridinemonofosfaat (FUDR-MP), bindt en remt thymidylate synthase (TS), waardoor de DNA-synthese en het herstel worden verstoord, zo schrijven de onderzoekers in hun studieverslag.

De onderzoekers hebben al eerder in dierstudies aangetoond dat NUC-3373 een rol kan spelen in vooral het verminderen van de bijwerkingen. Uit een tussenevaluatie van gegevens van 37 patiënten die in deel I van de studie werden behandeld en die NUC-3373 kregen als monotherapie of in combinatie met leucovorine blijken hoopvolle resultaten te komen.
Tien patiënten bereikten door NUC-3373 stabiele ziekte en een langere duur van ziekte progressievrije overleving. Veel patiënten bereikten ook een langere progressievrije overleving door NUC-3373 dan door hun eerdere behandelingen en bij vijf patiënten verminderden de tumoren in omvang en hoeveelheid.

Onder deze patiënten:

Een patiënt uit de vierde lijnsbehandeling die een gedeeltelijke respons bereikte met een afname van het tumorvolume met 40%;
Een patiënt uit een derdelijnsbehandeling die een afname van het tumorvolume met 28% bereikte nadat eerder de ziekte snel voortschreed door alle eerdere fluoropyrimidine-bevattende chemokuren.

Onder de op werkzaamheid evalueerbare patiënten werd een controle van de ziekte van 62% gezien.

Het studieverslag van de tussenevaluatie is in the Journal of Clinical Oncology gepubliceerd. Klik op de titel van het abstract voor het studieverslag.

A phase Ib study of NUC-3373 in combination with standard therapies in advanced/metastatic colorectal cancer (NuTide:302).

Andrew L. Coveler, Farasat Kazmi, Kristen Keon Ciombor, Janet Graham, Lisa Jane Rodgers, Michelle Myers, ...Show More

Abstract Disclosures

Abstract

Background: 5-FU is a key anti-cancer agent used across a broad range of tumors. The anti-cancer metabolite of 5-FU, fluorodeoxyuridine-monophosphate (FUDR-MP), binds and inhibits thymidylate synthase (TS), disrupting DNA synthesis and repair. 5-FU is often dosed with leucovorin (LV) to enhance the binding of FUDR-MP to TS. NUC-3373 is a targeted inhibitor of TS designed to bypass 5-FU resistance mechanisms associated with transport, activation and breakdown and avoid the generation of toxic metabolites such as FUTP and FBAL. NUC-3373 has a longer plasma t1/2 (~10 hours) than 5-FU (8-14 minutes), generating substantially higher intracellular levels of FUDR-MP and lower levels of the toxic metabolites FUTP and FBAL. Part 1 interim data from the NuTide:302 study demonstrated NUC-3373’s favorable PK and safety profile was unaffected by LV. Therefore, all subsequent patients in NuTide:302 are receiving NUC-3373 + LV. Here we present the next data series from NuTide:302.

Methods: NuTide:302 is a 3-part, Phase Ib study in patients with advanced CRC who have relapsed after ≥2 prior lines of fluoropyrimidine- containing therapies. In Part 1, patients are receiving NUC-3373 with or without LV. In Part 2, NUC-3373 +LV is being administered in dose-escalation cohorts with either oxaliplatin (NUFOX) or irinotecan (NUFIRI). In Part 3, the NUFOX and NUFIRI regimens selected from Part 2 will be combined with biologics targeting VEGF and EGFR pathways.

Results: 36 patients have been treated in Part 1: 21 received 1500 mg/m2 NUC-3373 ± LV q2w; 11 received 1500 mg/m2NUC-3373 + LV q1w; and 4 received 2500 mg/m2 NUC-3373 + LV q1w. Clinical activity has been observed including tumor shrinkages and stabilization of disease for up to 5 months following rapid progression (≤2 months) on prior lines of therapy. One fluoropyrimidine-refractory patient demonstrated a 28% reduction in target lesions and achieved a stable disease of 5 months after rapid progression on CAPOX (2 months) and FOLFIRI (1.5 months). Safety data for all patients treated with NUC-3373 ± LV in Part 1 of NuTide:302 is shown below. Updated data on the clinical activity and safety of NUC-3373 will be presented. Clinical trial information: NCT03428958.

Conclusions: NUC-3373 ± LV has shown clinical activity in heavily pre-treated CRC patients, including tumor shrinkage in a fluoropyrimidine-refractory patient. The safety profile of NUC-3373 ± LV is very encouraging: no neutropenia or hand-foot syndrome of any grade and no diarrhea or mucositis above Grade 2. NUC-3373 +LV is currently being dose escalated further in Part 1 and dosed with either oxaliplatin (NUFOX) or irinotecan (NUFIRI) in Part 2 of NuTide:302.

	AEs Related to Treatment n = 36
	All Grades (%)	G3 or G4 (%)
Diarrhea	30	0
Nausea	44	3
Vomiting	33	0
Mucositis/Stomatitis	6	0
Hand-foot syndrome	0	0
Dermatitis	6	0
Fatigue/lethargy	36	3
Anemia	6	3
Neutropenia	0	0
Elevated bilirubin	3	3