Genezing met warmte: Amerikaans wetenschapper verklaart waarom warmte en acute koorts het immuunsysteem stimuleren in het bestrijden van kanker

Aan dit artikel is vele uren gewerkt. Opzoeken, vertalen, op de website plaatsen enz. Als u ons wilt ondersteunen dan kan dat via een al of niet anonieme donatie. Elk bedrag is welkom hoe klein ook. Klik hier als u ons wilt helpen kanker-actueel online te houden. Wij zijn een ANBI organisatie en dus is uw donatie in principe aftrekbaar voor de belasting.

11 december 2020: ik heb de links naar het originele engelse artikel hersteld.

Update 30 juli 2015: Lees ook het artikel: Koorts: vriend of vijand uit The Newscientist wat hetzelfde onderwerp beschrijft.

Interessant is ook dit artikel: Cancer immunotherapy: The past, the present and the future

In feite komt het erop neer dat als je iets wilt bereiken met immuuntherapie je zo snel mogelijk daarmee moet beginnen. dus het liefst voordat andere behandelingen worden gestart na de eerste diagnose.

30 juli 2015: Met dank aan Ernst die dit artikel: Lees het originele volledige artikel in het Engels hier verder voor ons in het Nederlands vertaalde:

Januari-Februari 2009

Hoofdartikel

Genezende koorts: Het gebruik van infecties in de strijd tegen kanker

Moderne immunologie en historische experimenten suggereren een methode om het menselijke immuunsysteem in te schakelen om kwaadaardige ziektes te bevechten.

Uwe Hobohm

Men heeft lang gedacht dat het menselijke immuunsysteem geen partij was voor kanker. Geboren uit inheemse cellen, was de gedachte, laten kankercellen het immuunsysteem denken dat ze onschadelijk zijn. Beschermd tegen aanvallen van het immuunsysteem kan de kanker gemakkelijk doorgroeien totdat zijn gastheer overlijdt.

Een dieper begrip van onze biologische afweer heeft daar verandering in gebracht. Het menselijke immuunsysteem vecht wel degelijk tegen kanker. Maar we kunnen onze verdediging tegen de kwaadaardige ziekte optimaliseren. Dat blijkt uit kankerbehandelingen die al in de 19e eeuw geprobeerd werden in New York City en Duitsland. Uit die experimenten en ander ondergewaardeerd bewijs uit de medische literatuur blijkt dat een acute infectie - in tegenstelling tot een chronische infectie, die dit soms veroorzaakt - een lichaam kan helpen bij het bestrijden van tumoren.

Het zijn niet de ziekteverwekkers die het goede werk doen, maar de manier waarop ons lichaam reageert op de pathogenen. Infecties, in het bijzonder die koorts produceren, lijken het aangeboren menselijke immuunsysteem in een hogere versnelling te brengen. Dat versterkt op zijn beurt weer de prestatie van het adaptieve immuunsysteem. Deze les komt, gedeeltelijk, van artsen die het risico namen om patiënten zieker te maken om zo te proberen om deze te genezen.

Toxine therapie

In het najaar van 1890 was Elisabeth Dashiell 17 jaar oud toen ze met ernstige pijn in haar hand, maar zonder teken van infectie, in het New York Hospital aankwam. Haar vers opgeleide chirurg, William B. Coley, zag na een periode van observatie geen verbetering. In november 1890, vond hij in een biopsie round-cel sarcoom, een relatief zeldzame vorm van kanker van zacht weefsel en bot.

Kort na de biopsie werd Dashiell's arm onder haar elleboog geamputeerd, maar haar kanker bleef zich uitbreiden. In december werd er een tumor ontdekt in haar rechter borst; binnen enkele dagen, verschenen er knobbeltjes in haar linker borst. In januari zwol een enorme tumor in haar buik en haar hart kon het niet meer aan. Op 23 januari 1891 stierf Dashiell.

Geneeskunde bood toen weinig meer dan amputatie en morfine voor kankerpatiënten zoals Dashiell. Geschokt door zijn ineffectiviteit dook Coley in de ziekenhuisadministratie en de medische literatuur op zoek naar aanwijzingen om zulke patiënten beter te helpen. Hij vond ongeveer 90 beschrijvingen van sarcoma gevallen. Ongeveer de helft bevatte follow-up geschiedenissen. Degene die hem het meeste raakten gingen over Fred Stein.

Stein, een Duitse immigrant, was in 1884gediagnosticeerd met wang sarcoom. Ondanks vier operaties, bleef zijn kanker terugkomen. Hij werd als een hopeloos geval beschouwd. Echter, in het najaar van 1884 ontwikkelde Stein hoge koorts van wondroos, een postoperatieve huidziekte die veel voorkwam in die tijd. Tot grote verbazing van zijn artsen verdween zijn tumor. In februari 1885 werd Stein ontslagen uit het ziekenhuis.

Vijf maanden nadat Elisabeth Dashiell overleed, bezocht Coley Stein in New York City's Lower East Side. Hij fotografeerde en onderzocht Stein, die geen spoor van residuele kanker (red: resten van tumorcellen) vertoonde, zes jaar na zijn raadselachtige herstel. Dit spoorde Coley aan nog dieper te graven in verslagen van soortgelijke gevallen. De jonge arts, die een aantal jaren Duits had gestudeerd aan de Yale University, vond waarschijnlijk een rapport van meer dan twee decennia eerder, in 1868 gepubliceerd in het tijdschrift Berliner Klinische Wochenschrift.

De Duitse arts W. Busch meldde daarin dat hij bij een patiënt had opgemerkt waarvan tumor was "resorbeerd", na een hoge koorts. Niet gehinderd door de moderne ethische regels had Busch proeven gedaan om de relatie tussen de koorts en de kankergenezing te vinden. Bij toeval was er die zomer rond dezelfde tijd een patiënt met een milde wondroosinfectie en een 19-jarig meisje met een enorm sarcoom van de nek in de kliniek van Busch. Na meer dan vijf maanden was haar sarcoom gegroeid tot de grootte van het hoofd van een kind. Ademhaling van de jonge vrouw werd bedreigd; ze kon een oog niet meer volledig dicht doen.

Vóór de uitvinding van antibiotica was wondroos één van de belangrijkste doodsoorzaken bij postoperatieve infecties in ziekenhuizen. Toch brandde Busch een klein stukje van de huid rond de tumor van het meisje en bond er een wattenschijfje genomen van de wondroos-patiënt op haar wond. De omliggende huid ontwikkelde tekenen van wondroos en de patiënt ontwikkelde een hoge koorts - 40 graden Celcius. Haar tumor, die strak en hard was geweest, verzachtte en kromp snel. Binnen twee weken tot de grootte van een kleine appel. Ze kon weer haar ogen sluiten en vrij ademen. Helaas, ontwikkelde de jonge dame problemen met de bloedsomloop en stappen moesten worden genomen om haar zwakke conditie te versterken. Na het wegvallen van de huidontsteking, groeide de tumor tot zijn oude omvang. Hoe het haar is vergaan na het verlaten van de kliniek is niet bekend.

In zijn literatuuronderzoek vond Coley meer dan 40 gevallen van verdwijning van kwaardaardige gezwellen tijdens een wondroos aanval. Hij las over een andere medische pionier, Friedrich Fehleisen, ook in Duitsland, die de eerste was die gekweekte bacteriën gebruikte in zulke experimenten. Na de successen en mislukkingen, beëindigde Fehleisen het werk. Toch besloot Coley om het voor zichzelf te proberen.

In april 1891 werd een Italiaanse immigrant, de heer Zola, ingeleverd bij het New York Hospital met een grote sarcoom tumor in zijn nek en een ei-groot metastase in zijn rechter tonsil. Hij werd twee keer eerder geopereerd, maar was in hopeloze toestand. Hij kon nauwelijks spreken of slikken en was niet in staat om vast voedsel te eten. Zijn levensverwachting was hooguit een paar maanden. Hij had niets te verliezen door het ondergaan van een experimentele behandeling.

Sinds wondroos was zo gevaarlijk dat het ziekenhuis terughoudend was om Coley ermee te laten experimenteren, dus het werd het uitgevoerd in een appartement. Collega's van de Universiteit van Artsen en Chirurgen, nu onderdeel van de Universiteit van Columbia, leverden de bacteriën. Drie porties werden toegediend gedurende drie weken, met een gering succes. Zola's temperatuur steeg slechts licht en hij vertoonde geen teken van serieuze infectie. Coley probeerde een verse bereiding met een grotere dosis. Binnen enkele uren ontwikkelde Zola ernstige koude rillingen, hoofdpijn en braken. Zijn temperatuur steeg niet zoals men zou verwachten van een echte wondroos infectie; er niet meer dan 39,9 graden Celsius. Beide tumoren slonken wat. Ongeveer een maand na het begin van de behandeling kon Zola weer eten.

Via een vriend kreeg Coley een frisse en krachtige bacteriecultuur van de toonaangevende Duitse bacterioloog, Robert Koch. Dat najaar behandelde hij Zola opnieuw, waarbij de temperatuur deze keer steeg boven 40 graden, met misselijkheid, braken en ernstige pijn. De infectie werd hem bijna fataal, maar binnen twee weken was de tumor in de nek niet meer waarneembaar. De tonsil tumor was gestopt met groeien. Vier jaar later was Zola in uitstekende gezondheid toen Coley zag hem.

Gedurende de volgende twee jaar probeerde Coley tot 12 patiënten die ongeneeslijk kanker had infecteren. In vier gevallen slaagde hij er niet naar een volledige infectie te induceren, in acht gevallen lukte dat wel. Alle acht reagerden op de aanpak. Zes hadden een gedeeltelijke tumor remissie. Twee toonden een volledige remissie. Maar twee patiënten overleden aan een infectie. Dus verliet Coley levende culturen en richtte zich op wat we vandaag de dag een bacteriël extract zouden noemen.

virussen - bacterien beeld

Verfijnen van de methode

Coley probeerde geïnactiveerde microben op vier patiënten, maar zij kregen slechts een bescheiden koorts met slechts tijdelijke veranderingen in hun tumoren. De preparaten waren waarschijnlijk te zwak. Eind 1892 had de Franse arts G.H. Roger opgemerkt dat de virulentie van de wondroos bacterie, Streptococcus pyogenes, toenam als het werd gekweekt in aanwezigheid van een andere bacterie, toen genoemd Bacillus prodigiosus, nu Serratia marcescens, een mild pathogeen dat infecties in het oog en urineweg veroorzaakt.

In januari 1893 gebruikte Coley voor de eerste keer een variant van wat tegenwoordig genoemd wordt "Coley’s toxine”. Het was een door warmte gesteriliseerd gecombineerde kweek van S. pyogenes en S. marcescens bacteriën, toegediend door een injectie. De patiënt was een 16-jarige jongen met een grote inoperabele abdominale tumor, een kwaadaardig sarcoom. Na ontvangst van toenemende doses gedurende 10 weken, ontwikkelde de jongen symptomen lijkend op die van een zware wondroos infectie: rillingen, hoofdpijn, koorts, plaatselijke roodheid en zwelling op de injectieplaatsen. De tumor kromp met 80 procent. Coley hield contact met zijn patiënt, die kankervrij bleef voor gedurende meer dan 20 jaar.

Coley behandelde nog eens vijf patiënten in 1893. Geen resultaat was zo veelbelovend als zijn eerste. Coley publiceerde de resultaten van zijn experimenten in The American Journal of de Medical Science onder de titel "De behandeling van kwaadaardige tumoren door herhaalde inentingen met wondroos: een verslag van de tien oorspronkelijke gevallen". Het rapport zorgde voor aanzienlijke opwinding - voor korte tijd.

Aan het begin van de 20e eeuw kwam bestraling op als kankertherapie. Deze nieuwe aanpak veroverde vrijwel de volle aandacht van de oncologische gemeenschap vanwege de direct zichtbare effecten. Men zou nu, zo leek het, tumoren weg kunnen stralen. Binnen de medische wereld vervaagde de interesse voor Coley’s methoden.

Toch hebben enkele artsen nog geprobeerd om Coley's behandeling uit te proberen. Nicholas Senn van Rush Medical College in Chicago melde uitsluitend mislukkingen van de methode. William Keen, een chirurg in Philadelphia, slaagde er niet in een reactie in zeven patiënten te verkrijgen. Ene Dr. Caulkins van Watertown, New York, meldde een groot aantal successen, net als Dr. Matagne uit België, die zijn eigen verse extracten bereidde. Matagne publiceerde zijn waarnemingen in minder bekende Franse en Belgische tijdschriften.

Twee koppige chirurgen, S.L. Christian en L.A. Palmer, van het US Marine Hospital in Stapleton, New York, meldden een spectaculaire genezing in 1928. Twee jaar eerder, beschreven ze hoe een kapitein van de marine, "GB" bot sarcoom kreeg en een boven-de-knie amputatie onderging. Hij was 31 jaar oud. In 1926, GB ontving dagelijkse injecties van "Coley's vloeistof", van 5 januari tot 20 februari, totdat hij te zwak leek om nog meer te kunnen verduren. Behandelingen werden die lente gestart en gestopt en begon weer die zomer, herfst en winter, met dagelijkse injecties van in totaal 20 weken. De patiënt werd het laatst onderzocht op 9 januari 1928. Er werd geen spoor meer van de ziekte gevonden.

Coley behandelde gedurende zijn meer dan 40-jarige carrière honderden patiënten met verschillende versies van zijn "toxine". Hij heeft nooit een eenduidig, uniform resultaat behaald. Sommige patiënten reageerden. Van hen waren sommige genezen, maar anderen niet. Op een bijeenkomst in 1934, besprak Coley 44 gevallen van Ewing-sarcoom (een zeer kwaadaardige vorm van botkanker). Twaalf van de 44 patiënten waren door andere artsen behandeld met bestraling en geen van deze overleefden de vijf jaar. De resterende 32 patiënten waren door Coley behandeld met een bacterieel extract. Twaalf van hen bleven vrij van de ziekte gedurende meer dan vijf jaar. Een vijf-jaars overlevingskans van nul na bestraling en 38 procent na Coley behandelingen verdiende nader onderzoek.

dendritische cellen beeld

Na Coley’s dood onderzocht Helen Coley-Nauts (zijn dochter), haar vaders klinische gevallen nauwkeurig. Dat was niet gemakkelijk. Ongetwijfeld een vastberaden man; Coley was geen methodische wetenschapper. Zijn patiëntendossiers waren een puinhoop, hij behandelde verschillende patiënten voor verschillende perioden en zijn bacteriële extracten werden in de loop van de tijd op verschillende manieren gemaakt. Coley-Nauts telde 15 verschillende preparaten. Elf daarvan, concludeerde ze, waren niet sterk genoeg om een sterke reactie te veroorzaken.

Coley-Nauts heeft vastgesteld dat haar vader honderden patiënten had behandeld tegen de tijd dat hij stierf (1936), waarvan velen ook bestraling en soms een operatie hadden gehad. Om het succes van extracten te bepalen, moest de analyse worden beperkt tot patiënten met inoperabele kanker die alleen behandeld waren met een "toxine". In een review uit 1994, door immunoloog en kankeronderzoeker Charles Starnes, werden 170 dergelijke patiënten geïdentificeerd met adequate medische dossiers (121 met een vorm van sarcoom, 43 met carcinoom en myeloom, en 6 met melanoom). Onder hen was de verkleining van het gezwel 64 procent; de vijf-jaars overleving was meer dan 44 procent.

Volgens de analysen van Coley-Nauts en Starnes is het behandelingssucces gecorreleerd met de lengte van de behandeling en de hoogte van de koorts veroorzaakt door de toxine. Hoe hoger hoe beter. Deze correlatie werd gemeld tussen verscheidene andere waarnemingen, maar zonder accent of een toelichting door de auteurs.

Vanaf het midden van de vorige eeuw werden slechts enkele ongecoördineerde pogingen gedaan om Coley's ideeën uit te werken. De bacteriële extracten die in de latere studies werden gebruikt, in de jaren 1960 en 1970, waren commerciële preparaten, MBV genoemd (geproduceerd door Bayer) en Vaccineurin (geproduceerd door Südmedica van München). Zij waren vergelijkbaar met, maar niet identiek aan, de extracten van Coley. De onderzoekers leken op zoek naar kankermedicijnen die een beperkt aantal keren effectief kunnen worden toegepast, een traditioneel therapiemodel omarmd door farmaceutische bedrijven. De duur van de behandeling en de hoogte van de koorts werden niet adequaat beschouwd. Een meerderheid van de patiënten in de studie waren al behandeld met chemotherapie, radiotherapie of beide maatregelen die de immuunrespons, die door de bacteriële extracten lijken te worden veroorzaakt, waarschijnlijk vervormden. De resultaten waren gemengd: meerdere patiënten verbeterden, zelfs langdurig, maar ook waren er een aantal mislukkingen.

Goed gecontroleerde studies van behandeling van kanker met bacteriële-extracten die alle lessen toepassen uit de retrospectieve analyse van Coley's en andere behandelingen, zijn nooit gevoerd. Maar medische casestudies, kanker epidemiologie en ons verbeterd inzicht in de immunologie pleiten er sterk voor dat dat zou moeten worden gedaan.

Spontane gedeeltelijke of volledige verdwijning van een onbehandelde kwaadaardige tumor of van een tumor behandeld met een therapie die als onvoldoende geldt om significante invloed uit te oefenen: Het klinkt als fantasie, maar ongeveer 1.000 gevallen in de medische literatuur in de afgelopen eeuw beschrijven spontane regressie van kanker. Dit moet zich zeker vaker hebben voorgedaan. En sommige gevallen volgen een patroon.

Een voorafgaande koorts werd genoteerd in 25 tot 80 procent van gedocumenteerde gevallen van spontane regressie van kanker. Diamond en Luhby bijvoorbeeld, meldden in 1951 26 spontane remissies in een cohort van 300 gevallen van leukemie bij kinderen; 80 procent daarvan ging gepaard met een infectie. Stephenson en collega's onderzochten in 1971 224 gevallen van spontane regressie en melden dat in 62 gevallen, of 28 procent, de regressie werd voorafgegaan door een infectie of een blijvende temperatuurverhoging. In veel gevallen was S. pyogenes, de ziekteverwekker die wondroos produceert, hierbij betrokken.

Het benutten van onze Immuniteit

Dit klopt niet, zoals Coley dacht van S. pyogenes, dat al deze ziekteverwekkers een stof produceren die kanker aangrijpt. Zelfs malaria werd gemeld in de anamnese - een ziekte veroorzaakt door plasmodium in plaats van een virus of bacterie. Het is onwaarschijnlijk dat ziekteverwekkers van zulke uiteenlopende evolutionaire wortels dezelfde stof produceren. Veel waarschijnlijker is dat verschillende infecties dezelfde immuunreactie veroorzaakt.

Het immuunsysteem is in staat om een kwaadaardige cel te vinden, zoals het ook in staat is een bacterie, een virus, een worm of een malaria plasmodium lokaliseren. Al in 1956, merkten onderzoekers op dat de overlevingskansen van maagkankerpatiënten gecorreleerd met het aantal van een bepaald type immuun-cel waargenomen in en rond hun tumoren. Hoe meer Tumor Infiltrerende Lymfocyten (TIL), hoe beter. Maar nog steeds sterven per jaar miljoenen mensen aan kanker. Waarom?

Er moeten barrières moeten bestaan om te voorkomen dat het immuunsysteem van een organisme eigen weefsel aanvalt. Anders zou verwoestende autoimmuunziekten vaker voorkomen. In het immuunsysteem van zoogdieren is er een delicaat evenwicht tussen herkenning en verwijdering van pathogenen en het niet aanvallen van eigen lichaam. Bacteriën en virussen zijn indringers die het immuunsysteem herkent en aanvalt. Kwaadaardige cellen, afkomstig uit inheemse cellen, genereren niet altijd dezelfde reactie, omdat ze ëigen” zijn – althans dat was de lang geaccepteerde verklaring.

Kankercellen kunnen honderden mutaties dragen die hen onderscheiden van gezonde cellen. Maar het afweersysteem blijft in hun aanwezigheid vaak in een 'waarnemer' staat, eerder dan zich in de strijd te werpen zoals als het doet tegen bacteriële of virale infecties. De reden voor deze onvolledige immuunrespons is een oud vraagstuk in de kanker-immunologie. William Coley’s experimenten kunnen wetenschappers van vandaag helpen dat raadsel op te lossen.

Het menselijke immuunsysteem kan grofweg worden verdeeld in twee delen, het aangeboren en adaptieve immuunsysteem. Het oudere, aangeboren immuunsysteem reageert binnen enkele minuten nadat een invasie van pathogenen wordt ontdekt. Het adaptieve systeem, dat evolutionair jonger is, en meer op maat gemaakte instrumenten werkt, heeft meer tijd nodig om gespecialiseerde antilichamen en T-cellen te genereren die de specifieke bedreiging aanvallen.

Een kijkje in de vaccinologie illustreert waarom de betrokkenheid van het aangeboren immuunsysteem van cruciaal belang kan zijn. Gewone vaccins, zoals die tegen mazelen, pokken, tuberculose of kinkhoest, bevatten ofwel "verzwakte" live-pathogenen - gesteriliseerd ziekteverwekkers - of pathogene antigenen. Deze componenten zijn gericht op het adaptieve immuunsysteem; deze leiden tot de productie van pathogeen-specifieke antilichamen of T-cellen.

Maar alle vaccins bevatten een component, de zogenaamde adjuvantia. Al tientallen jaren begreep niemand waarom adjuvantia de reactie van het immuunsysteem versterken. De immunoloog Charles Janeway noemde de adjuvantia "het duistere geheim van de artsen." Vandaag de dag weten we dat adjuvantia het onderschatte aangeboren deel van het immuunsysteem stimuleren. Sommige vaccins zouden vrijwel nutteloos zijn zonder adjuvans.

De evolutie leerde beide takken van onze immuunrespons om samen te werken. Een defecte aangeboren systeem maakt pathogenen sneller aan te vallen, waardoor het langzamer reagerende adaptieve systeem dreigt de boot te missen. Te lang was de aandacht van de kankerimmunologie alleen gericht op het adaptieve deel van het immuunsysteem. Pas de laatste jaren hebben kanker-immunologen hun aandacht gericht op het begrijpen van de rol van het aangeboren systeem.

Wetenschappers hebben de waarnemingen uit de jaren 1950, dat een hoog aantal lymfocyten in de buurt van het maag-tumorweefsel de overlevingskans van de patiënt verbetert, uitgebreid. Hetzelfde patroon is gevonden in meer dan 3400 patiënten met kanker van borst, blaas, dikke darm, prostaat, ovarium, rectum en hersenen. Bij borstkanker is het verschil opvallend. Patiënten met hoge aantallen TILs had een zes-jaars overlevingskans van meer dan 60 procent, terwijl geen van de patiënten met zeer lage aantallen overleeven. P. H. Cugnenc et al. zagen in 2006 dat de locatie en de dichtheid van T-cellen in colorectale tumoren een betere voorspeller is voor de overlevingskans van de patiënt dan de tumor indeling op basis van grootte en verspreiding. Dit is een cruciale observatie, omdat blijkt dat het immuunsysteem kanker kan beperken, ten minste tijdelijk.

In deze gevallen, denkt men, vindt constante afbraak van kwaadaardig weefsel plaats, maar geen volledige uitroeiing. Tegelijkertijd evolueren de tumorcellen als gevolg van hun inherente genetische instabiliteit. Zij produceren varianten, wat leidt tot opeenvolgende celpopulaties met verschillende immunogeniciteit – verschillende kwetsbaarheid. Terwijl één variant cel wordt opgespoord en vernietigd, ontwikkelt zich een andere variant waarvoor het immuunsysteem nieuwe wapens moet smeden. Het resultaat is vaak fataal.

Dendritische cellen, die het aangeboren en adaptieve immuunsysteem te koppelen, zijn waarschijnlijk enorm belangrijke spelers in de beheersing van kanker. Dendritische cellen patrouilleren langs de grenzen tussen het lichaam en de buitenwereld, op en onder de huid, in de opperhuid en binnen de slijmvliezen in de mond, neus, oor en dikke darm. Deze cellen omsluiten pathogenen en afval van dode cellen en producten daaruit structuren die bekend staan als antigenen, biologische vingerafdrukken die T-cellen en B-cellen stimuleren om hun immuunsysteem aan te passen. Dendritische cellen brengen die antigenen naar lymfe knopen en presenteren ze op hun oppervlak aan T-cellen, belangrijke actoren in de moleculaire keten die het adaptieve immuunsysteem dat aangepaste aanvallen lanceert.

Er is één belangrijke voorwaarde in dit scenario dat tot voor kort niet werd erkend. Dendritische cellen hebben zogenaamde gevaarsignalen nodig om maximaal geactiveerd te worden. Kanker cellen produceren niet de juiste signalen om ze te activeren, maar bepaalde klassen van bacteriële en virale componenten doen dat wel. Ze heten pathogeen-geassocieerde moleculaire patronen (PAMPs).

PAMP is de naam voor een verzameling van diverse chemisch stoffen die voorkomen in delen van biologische indringers, zoals het lipopolysaccharide in bacteriële celwanden of flagelline in bacteriële propellers. Tot PAMP wordt ook gerekend de dubbelstrengs RNA die in virussen en delen van infectueuze schimmels, zoals mannan of zymosan. Zij binden aan dezelfde eiwitfamilie in het menselijk lichaam als adjuvantia in vaccins; de zogenaamde Toll-like receptoren (TLRs), die dendritische cellen gebruiken. Er is geen andere klasse van stoffen bekend die dendritische cellen zo efficiënt activeren als PAMP. Dat kan verklaren hoe een bacteriële infectie, gepaard gaand met koorts, het immuunsysteem kan mobiliseren om kanker aan te vallen.

De precieze details van deze veronderstelde cross-immuun-stimulatie zijn nog niet bekend. Maar een hint kan worden gedestilleerd uit een experiment gepubliceerd in 2004. Kankers kunnen de normale immuunreactie onderdrukken. Zij geven signalen af aan hun omgeving die het immuunsysteem onderdrukken, wat het veroorzaken van tumor ontsnapping of tumor tolerantie wordt genoemd. Drew Pardoll aan de Johns Hopkins University en collega's wilden deze tolerantie voorkomen en een normale immuunrespons veroorzaken tegen een bestaande tumor in muizen. Zijn groep diende dendritische cellen plus tumorantigeen toe, maar de tolerantie voor het antigeen bleef.

In een tweede experiment werden dendritische cellen geïnfecteerd met een virus. Deze keer werd de tolerantie voor kanker antigen gestopt en het immuunsysteem - in een hogere versnelling gebracht - lanceerde een volledige aanval. Dit is logisch. Virussen produceren PAMP. De dendritische cellen werden door PAMP volledig geactiveerd.

Dit suggereert een verklaring voor het succes van Coley's met een aantal van zijn patiënten en voor degenen gedocumenteerd spontane kanker remissies na koorts. Dendritische cellen omsluiten zowel pathogenen als stervende cellen en geven beide antigenen weer op hun oppervlak, zodat uiteindelijk T-cellen worden geactiveerd. En het is waarschijnlijk dat koorts een belangrijke rol speelt in dit scenario. Zoals Klemens Trieb en collega’s meldden in 1994, zijn kankercellen meer kwetsbaar voor warmte dan normale cellen. Koorts produceert warmte, dus het is aannemelijk dat de koorts een ongewoon grote hoeveelheid cel-afwal van kankercellen produceert, waardoor dendritische cellen mogelijk meer kanker-cel-antigenen verzamelen. Het immuunsysteem heeft een zekere hoeveelheid antigeen nodig voor volledige activering; lage antigeen niveaus worden genegeerd.

celbeeld

Koorts als wapen

Koorts wordt tot nu toe niet herkend als een therapeutisch instrument. In feite is koorts hinderlijk voor patiënten en zorgverleners. Koorts is bekend van gevaarlijke infecties, dus het verlagen van koorts wordt gelijkgesteld met het verminderen van gevaar. Een uitbreidende infectie kan problemen geven met de bloedsomloop en patiënten met koorts moeten nauwlettend worden gevolgd. Er zijn verschillende prikkels om de koorts met aspirine of een koortswerend te onderdrukken.

Maar koorts veroorzaakt door gesteriliseerde ziekteverwekkers of ziekteverwekkende stoffen is veel minder gevaarlijk dan een echte infectie. Problemen met de bloedsomloop veroorzaakt door Vaccineurin, een-koorts-inducerende geneesmiddel met Streptococcus extracten gebruikt in de Duitse particuliere klinieken tot in de vroege jaren 1990, waren uiterst zeldzaam. Deze koorts meestal duurde minder dan een dag en verdween dan vanzelf.

In de afgelopen jaren zijn er klinische proeven met PAMP gedaan. Dat was gebaseerd op van de erkenning dat PAMP een nieuwe groep van stoffen vertegenwoordigt die kunnen worden gepatenteerd en dus veel geld kunnen opleveren. Echter, de experimenten met PAMP werden gedreven door farmaceutische bedrijven die een wondermiddel hoopten te vinden. Belangrijke lessen van Coley en zijn tijdgenoten, waaronder die met betrekking tot koorts, werden niet goed verwerkt in deze experimenten. Tijdens de tests wordt koorts meestal onderdrukt als lastige een bijwerking. Maar dat is niet alles.

PAMP therapieën wordt meestal getest op patiënten die eerder chemotherapie, radiotherapie of beide hebben ondergaan. Deze patiënten hebben een aangetast immuunsysteem. Optimale resultaten kunnen alleen worden verwacht bij patiënten waarvan het immuunsysteem intact is. Ook worden er alleen enkelvoudige stoffen getest in deze klinische studies, in tegenstelling tot een natuurlijke infectie, waarbij de patiënt door een mengsel van PAMP moleculen wordt aangevallen. Dat gebeurt, hoewel vaccin onderzoek heeft ons geleerd dat levende verzwakte of gesteriliseerd pathogenen leiden tot een veel sterkere immuunrespons dan enkelvoudige antigenen. Eén PAMP component geeft meestal een veel zwakkere immuunrespons dan bacteriële extracten zouden doen.

Als de kanker verergerde, werd de PAMP de behandeling gestopt. Maar we weten experimenten uit het Coley-tijdperk dat de voordelen soms lang op zich laten wachten. In plaats daarvan moet een vast en niet te klein aantal behandelingen zonder onderbreking worden voortgezet. Het doel van deze proeven is om te genezen, dat is bewonderenswaardig. Maar we weten uit andere immunotherapeutische proeven die een stabilisatie van de ziekte soms optreedt, waar de kwaadaardige brandhaarden niet verdwijnen, maar stoppen met groeien. Stabilisatie van de ziekte zou ook een doel moeten zijn.

PAMP behandelingen worden intraveneus toegepast. Maar we hebben aanwijzingen dat stimulatoren van het aangeboren immuunsysteem veel krachtiger kunnen zijn wanneer zij worden toegepast wanneer het antigeen vlakbij de tumor wordt toegepast. En in de onderhavige studies worden de PAMP doses slechts enkele malen toegepast. Het is waarschijnlijk dat het aangeboren immuunsysteem, de geen het geheugen heeft, telkens opnieuw worden moet gestimuleerd.

Een andere aanpak is nodig. Meerdere soorten PAMP moeten worden gecombineerd in een cocktail. PAMP moet dicht bij de tumoren worden geïnjecteerd. Als een operatie nodig is, kan het raadzaam zijn om PAMP therapie te beginnen vóór de operatie, wanneer antigeen belasting is hoog, en deze daarna door te zetten om het resterende neoplasma uit te roeien. Koorts moet worden toegestaan, zelfs gestimuleerd.

Op het internet zijn Coley's toxines gevierd als een ten onrechte genegeerde therapie die in staat zou zijn om kanker te genezen. Zo simpel gesteld is dat een enorme overdrijving, omdat Coley zelf zeer gemengde resultaten had. Maar we hebben veel te leren van zijn experimenten, uit de suggestieve epidemiologie en uit de administratie van de spontane regressies. Het is tijd om die gegevens te integreren met onze verbeterde begrip van het aangeboren immuunsysteem. Anders zal het volledige potentieel van PAMP therapie niet worden benut.

Er ligt hier ook een kans op het voorkomen van kanker. Epidemiologische studies suggereren dat iemand die meerdere infecties met koorts soms de kans op het later krijgen van kanker aanzienlijk vermindert (zie Wat de literatuur zegt). Een mogelijke verklaring is dat infecties met koorts potentieel kwaadaardige cellen verminderen. Als dat waar is, heeft dat verstrekkende gevolgen.

Antibiotica moet onmiddellijk worden toegepast voor levensbedreigende ziekten zoals longontsteking of tuberculose. Maar we moeten ons afvragen of we antibiotica en koortswerende (koorts verlagende medicijnen) toepassen onmiddellijk en voor elke kleine infecties? Als we dat niet doen, zullen meer mensen onaangename dagen in bed verblijven. Maar snel verlichting van ongemak moet zorgvuldig worden afgewogen tegen het mogelijke verlies van de lange-termijn voordeel.

Bibliografie

Busch, W. 1867. Aus der Sitzung der medicinischen. Berliner Klinische Wochenschrift 5: 137.

Christen, S. L. en L. A. Palmer. 1928. Een duidelijk herstel van meerdere sarcoom met betrokkenheid van zowel bot en zachte delen behandeld door toxine van wondroos en Bacillus prodigiosus. American Journal of Surgery 43: 188-97.

Coley, WB 1893. De behandeling van kwaadaardige tumoren door herhaalde inentingen. The American Journal of Medical Sciences 105: 487-511.

Coley Nauts, H., F. G. Bogatko en G. A. Fowler. 1953. Een overzicht van de invloed van bacteriële infectie en bacteriële producten (Coley toxines) op kwaadaardige tumoren bij de mens. Acta Medic Scandinavica 145: 5-102.

Everson, T. C. en W. H. Cole. 1968. Spontane regressie van kanker. Philadelphia: J. B. Saunders & Co.

Zaal, S. 1998. A Commotion in het Bloed: leven, dood, en het immuunsysteem. New York: De Uil van Boeken / Henry Holt & Co. Publishing.

Hobohm, U. 2001. Koorts en kanker in perspectief. Cancer Immunology, Immunotherapie 50: 391-396.

Hobohm, U., J. Grange en J. Stanford. 2008. PAMP in immunotherapie van kanker. Critical Reviews in Immunology 28: 95-107

Maurer S. en K. F. Koelmel. 1998. Spontane regressie van geavanceerde maligne melanoom. Onkologie 21: 14-18.

Rohdenburg, G. 1918. Schommelingen in de groei van energie van kwaadaardige tumoren bij de mens, met bijzondere verwijzing naar spontane recessie. Journal of Cancer Research 3: 193-225.

Stephenson, H. E. et al. 1971. Host immuniteit en spontane regressie van kanker geëvalueerd door geautomatiseerde datareductie studie. Chirurgie, Gynaecologie & Verloskunde 133: 649-55.

Wiemann, B. en C. O. Starnes. 1994. Coley's toxines, tumor necrose factor en kankeronderzoek: Een historisch perspectief. Pharmacology & Therapeutics 64: 529-64.

Yang, Y., et al. 2004. Persistent Toll-like receptor signalen nodig voor het omkeren van regulatoire T cel gemedieerde CD8 tolerantie. Nature Immunology 5: 508-515.

U kunt deze online bekijken op http://www.americanscientist.org/issues/num2/2009/1/healing-heat/1

21 september 2010: Bron American Scientist

In American Scientist beschijft een Amerikaans onderzoeker waarom warmte (hyperthermie) en acute koorts, al of niet kunstmatig opgewekt, een belangrijke rol speelt in het stimuleren van het immuunsysteem om zo kwaadaardige aandoeningen als kanker beter te bestrijden. Een interessante artikel, wel in het Engels maar in redelijk begrijpelijk Engels beschreven naar onze mening. Dit is de inleiding van het artikel:

Conventionele wetenschap heeft lange tijd geoordeeld dat het menselijke immuunsysteem niet opgewassen was tegen kanker. Geboren uit inheemse cellen, zo was de redenering, misleidde kanker het immuunsysteem door te suggereren dat het onschadelijk was. Aldus beschermde dit kankercellen tegen aanvallen van het immuunsysteem, en kon kanker gemakkelijk groeien tot zijn gastheer overleed.

Een dieper begrip van onze biologische afweer heeft dat veranderd. Het menselijke immuunsysteem bestrijdt kanker. Maar we kunnen onze verdediging nog beter optimaliseren om deze kwaadaardige ziekte af te weren. Dat blijkt uit kankerbehandelingen al in de 19e eeuw uitgeprobeerd in New York City en Duitsland. Uit die experimenten en ander ondergewaardeerd bewijs uit de medische literatuur blijkt dat een acute infectie - in tegenstelling tot een chronische infectie, die soms kanker veroorzaakt - het lichaam kan helpen bij het bestrijden van tumoren.

Het zijn niet de pathogenen die het goede werk doen. Maar de manier waarop ons lichaam reageert op de pathogenen is de sleutel. Optredende infecties, met name die koorts produceren, lijken het aangeboren menselijke immuunsysteem naar een hogere versnelling te schakelen. Dat verbetert uiteindelijk de prestaties van de cruciale biologische machines in het adaptieve immuunsysteem. Deze les komt, deels, van artsen die patienten dreigden zieker te maken om te proberen ze beter te maken. Wie de rest van dit artikel in het Nederlands wilt vertalen, we voelen ons aanbevolen.

Lees het volledige artikel in het Engels hier verder

kanker, kwaadaardige ziektes, hyperthermie, immuunsysteem, koorts, immuuntherapie, gemoduleerd virus, spontane genezingen