Hersentumoren:: Avastin - Bevacizumab samen met chemo zou levensverlengend werken bij nieuw gediagnosteerde operabele hersentumoren (Glioblastoom Multifome) maar zelfs prof. van den Bent bekritiseert studie opzet en spreekt van zinloze studieresultaten.

27 augustus 2018: Zie ook dit artikel:

https://kanker-actueel.nl/avastin-bevacizumab-toegevoegd-aan-chemo-temozolomide-temodal-faalt-en-geeft-zelfs-slechtere-overall-overleving-op-1-jaar-bij-een-behandeling-van-een-hersentumor-glioblastoma.html

2 december 2010: Bron: Internal Medicin News van Elsevier

Het toevoegen van bevacizumab (Avastin) en irinotecan (Camptosar) aan een standaard behandeling met temozolomide (Temodal) en ook nog postoperatief bestraling voor nieuw gediagnosticeerde hersentumoren, glioblastoom multiforme, zou de progressievrije tijd en algehele overleving met ongeveer 6 maanden verbeteren, in vergelijking met historische controles, zo melden onderzoekers van de Duke University in Durham, NC en zou blijken uit twee verschillende studies. Opvallend is dat prof. dr. Martin van den Bent, hoofd neuro-oncologie aan het
Erasmus Medisch Centrum, de studie met 125 patienten heftig bekritiseerd. Hij beschuldigt de Duke universiteit zelfs van stelselmatig ongerandomiseerde studies te doen en deze dan als waardevol te presenteren. Ook zegt van den Bent: "Het gebruik van bevacizumab op dit moment is gebaseerd op ongecontroleerde studies, hoewel het al is goedgekeurd door de FDA op wetenschappelijk niet geldige eindpunten", aldus dr. Van den Bent, in het verleden voorzitter van de EORTC, Hersentumorengroep.

Ik heb met hulp van google translation een publicatie van deze studiepresentatie vertaald in het Nederlands. Deze publicatie is te lezen in het Engels als u hier klikt.

In een ander onderzoek RTOG (Radiation Therapy Oncology Group), vermelden onderzoekers de werkzaamheid van Avastin - bevacizumab een progressie-vrije overleving van 35% na 6 maanden bij patiënten met een recidief van een hersentumor glioblastoom multiforme. In beide studies gaat het hier om niet gerandomiseerde studies gecombineerd met temozolomide en irinotecan.. Mediane algehele overleving was langer in de Avastin - Temozolomide groep en in de groep Avastin met irinitocan (9,4 maanden versus 7,7. maanden), maar het verschil was niet significant.

Resultaten van de studie aan de Duke universiteit:

De door Genentech gesponsorde studie van de Duke universiteit begon met 125 patiënten (gemiddelde leeftijd: 56 jaar, waarvan 59% mannen) met nieuw gediagnosticeerde stadium IV maligne glioblastoma multiforme (GBM), zegt studieleidster Dr Annick Desjardins. De meesten (70%) hadden een Karnofsky performance score van meer dan 90%.

Tussen 2 en 4 weken na volledige operatie van de tumor, kregen patiënten 6 weken lang radiotherapie en dagelijks temozolomide (Temodal) met een dosis van 75 mg/m2. Na minimaal 28 dagen na craniotomie werd bevacizumab (Avastin) toegevoegd met een dosis van 10 mg / kg eenmaal per 2 weken.

In de tweede fase van het proces kregen 113 patiënten 6 tot 12 weken of meer bevacizumab - Avastin toegediend met dezelfde dosering, in combinatie met temozolomide van 200 mg/m2 op dag 1-5 van elke maand, en irinotecan gedoseerd naar gelang de lichamelijke gesteldheid van patiënten en met het al of niet nemen van enzyminducerende anti-epileptica (340 mg/m2 of 125 mg/m2, respectievelijk op dag 1 en 15 van elke maand).

De eerste fase van de behandeling werd geassocieerd met minimale toxiciteit, meldden de onderzoekers onlangs (Int. J. Radiat Oncol Biol Phys 2010 Okt 30....[Doi: 10.1016/j.ijrobp.2010.08.058]). Graad 4 trombocytopenie kwam voor bij 2,4%, neutropenie bij 0,8%, bloedingen in het centraal zenuwstelsel 0,8%, en diepe veneuze trombose en
longembolie, bij 1,6%, aldus Dr Desjardins.

Vijf patiënten maakten de eerste fase niet af (een patiënt met graad 2 CNS bloeding, twee met longembolie, een met graad 4 pancytopenie, en een met wonddehiscentie). Zeven andere patiënten begonnen niet aan de tweede fase (drie met progressie van de tumor, twee trokken zich terug als gevolg van vermoeidheid, en een patient kreeg een darmperforatie en een patient een rectaal abces). Patiënten in de tweede fase zijn gevolgd gedurende gemiddeld 28 maanden, aldus het studierapport.

Uit een laatste analyse van de oorspronkelijke cohort van 125 patienten blijkt dat de mediane progressievrije overleving 14,2 maanden is en de mediane algehele overleving 21,3 maanden. Dit in vergelijking met medianen van 6,9 maanden en 15,9 maanden, respectievelijk, zoals gemeld in de literatuur, aldus studieleidster dr. Desjardins..

Bovendien bleek de progressie-vrije overleving 88% na 6 maanden, 64% na 1 jaar, en 16% op 2 jaar in de Hertog cohort; algehele overleving was 94%, 82% en 44%, respectievelijk na 6 maanden, 1 jaar en 2 jaar. Voor alle deelnemende 125 patiënten werden de volgende ernstige bijwerkingen gemeld: inbegrepen 1 CNS bloeding, 9 VTEs, 2 gewonden dehiscences, 1 darmperforatie, 17 Graad 4 hematologische toxiciteit, 1 secundaire maligniteit, en 2 gevallen van Pneumocystis pneumonie. Er waren vier toxiciteit-gerelateerde sterfgevallen.

RTOG trial bij patiënten met recidiverend GBM:

In de niet gerandomiseerde RTOG studie kregen in totaal 57 patiënten met Avastin - Bevacizumab 10 mg / kg IV plus irinotecan 200 mg / kg iedere 2 weken, en 58 patienten kregen dezelfde dosis Avastin - Bevacizumab maar nu samen met Temozolomide (Temodal) 75-100 mg/m2 dagelijks op de eerste 3 weken van een 28-daagse cyclus (Neuro. Oncol 2010; 12 [suppl 4; abstracte NR-14, RTOG 0625.]. iv36-57 [doi: 10.1093/neuonc/noq116.s6]).

De twee groepen hadden verschillende einddoelen: de werkzaamheid met temozolomide en de veiligheid in de irinotecan groep, zegt studieleider dr. Mark Gilbert, professor in de neuro-oncologie aan de Universiteit van Texas MD Anderson Cancer Center in Houston.

Hematologische toxiciteit werd meer gezien in de temozolomide-groep, terwijl de gastro-intestinale toxiciteit overheerste in de irinotecan arm, zegt Dr Gilbert. Een geval van darmperforatie resulteerde tot de dood. "De primaire doelstellingen zijn gehaald," meldde hij. "Wij vonden dat het toedienen van bevacizumab regimes in een coöperatieve
groep haalbaar was. We zagen een acceptabele toxiciteit van de combinatie van bevacizumab en de temozolomide, en het ondersteunt ons in het gebruik van dit regiem in de eerste lijns aanpak En in feite bereikten we in beide groepen ons einddoel"

Protocollen van trials bekritiseerd

De oipzetten van beide studies werden bekritiseerd op het symposium. Sessie moderator prof. dr. Martin van den Bent van het Erasmus Medisch Centrum betoogt dat alle patiënten bevacizumab en irinotecan kregen in de Duke studie - in plaats van patiënten te randomiseren aan of het ene of het andere middel. Daarmee maken de onderzoekers het onmogelijk om te weten welk medicijn de voorkeur verdient.

"Het is ronduit schandalig. Het zou zo niet moeten zijn gedaan", zegt dr. Van den Bent in een interview na de sessie. "Wat ik zeer verontrustend vind is dat ze een zeer grote studie van 120 patiënten uitvoeren op een ongecontroleerde manier, daarmee eindigen ze met een onmogelijke interpretatie van de vraag of de irinotecan toegevoegd aan de bevacizumab enig verschil gemaakt zou hebben." Dr. Van den Bent, hoogleraar neuro-oncologie aan de Erasmus Universiteit in Rotterdam, Nederland, beschuldigt Hertog van het stelselmatig uitvoeren van ongecontroleerde onderzoeken, maar hij heeft ook kritiek op de gretigheid wereldwijd om Bevacizumab - Avastin op basis van dergelijke studies te omarmen.

"Het gebruik van bevacizumab op dit moment is gebaseerd op ongecontroleerde studies, hoewel het al is goedgekeurd door de FDA op wetenschappelijk niet geldige eindpunten", aldus dr. Van den Bent, in het verleden voorzitter van de EORTC, Hersentumorengroep .

De studieopzet van de RTOG trial leverde ook klachten op. Dr Gilbert waarschuwde dat randomisatie niet in overeenstemming was omwille van bezorgdheid over de veiligheid met het temozolomide regime. Totdat deze waren opgelost, werden de eerste 90 patiënten 2:1 gerandomiseerd ten gunste van irinotecan. Bijgevolg werden de laatste 30 temozolomide patiënten toegewezen aan die groep, zonder randomisatie.

"Om deze redenen kunnen we niet op basis van deze studie vertellen welke van de twee behandelingen beter is", of in feite of een combinatie van chemotherapie met Bevacizumab - Avastin of bevacizumab - Avastin alleen beter is," zei hij, erop wijzend dat de studie niet was opgezet om te vergelijken. Iemand uit het publiek vraagt of dit niet "een soort van een poppenkast was," omdat de vergelijkingen toch werden gemaakt.

"Het is niet een schertsvertoning," antwoordt Dr Gilbert en wijst er nogmaals op dat de onderzoekers twee afzonderlijke doelen hadden: veiligheid met temozolomide en werkzaamheid met irinotecan. "Het is wat het is," zei hij. "....want we waren niet geïnteresseerd in het bijzonder op de vraag welke het betere regime was."

Genentech was sponsor van het onderzoek van de Duke University. Dr Desjardins meldde geen belangenverstrengeling. Dr Gilbert zegt ondersteuning te hebben gekregen voor het onderzoek van Merck en Genentech, en honoraria voor deelname aan adviesraad bij Merck en Genentech. Dr. Van den Bent zegt dat hij een adviseur is voor acht bedrijven, waaronder F. Hoffmann-La Roche, de moedermaatschappij van Genentech.