Aan dit artikel is enkele uren gewerkt. Opzoeken, vertalen, plaatsen enz. Als u ons wilt ondersteunen dan kan dat via een al of niet anonieme donatie. Elk bedrag is welkom hoe klein ook. Klik hier als u ons wilt helpen kanker-actueel online te houden. Wij zijn een ANBI organisatie dus in principe is uw donatie aftrekbaar voor de belasting.

29 oktober 2020: Zie ook dit artikel:

https://kanker-actueel.nl/NL/dabrafenib-en-trametinib-bij-de-behandeling-van-hoogrisico-melanoom-stadium-iiib-en-c-wordt-officieel-vergoed-vanaf-1-november-2020.html

2 oktober 2020: Valstar wees me op de update van dit medicijn met zijn reactie onderaan dit artikel:

Deze combinatie is als adjuvante therapie na complete resectie van een stadium 3 melanoom nog veel effectiever. De relaps-kans daalt bij een follow-up van 3 jaar met 19% en de sterfte daalt van 23 naar 14%. Zie NEJM van 9 november 2017.

Kees, het resultaat met dabrafenib en trametinib is veel beter dan jij stelt. Je kunt de publicatie op pubmed volledig inzien (GV Long et al ; NEJM, 9 Nov 2017 ; 377 (19): 1813-1823). De sterfte is ook zeer significant lager!!!!! (P<0,000019) en er waren in deze trial geen sterftegevallen. Het schrijven wat jij vond is zeer ondermaats. Wel moest ruim 25% stoppen vanwege de bijwerkingen. Ook bleek dat van de rest veel mensen doses moesten verlagen. Na het vaststellen van de juiste individuele doses ging het goed ; er waren geen sterftegevallen door de therapie in dit onderzoek. Inmiddels weten we bijvoorbeeld dat dabrafenib bij hogere doses veel sterker wordt afgebroken, zodat een lagere dosis minder minder is dan je zou denken.
De inname van trametinib varieerde van 0,5 tot 2 mg per dag en die van dabrafenib van 88 tot 300 mg per dag ; de dosering van 300 mg werd door minder dan 37,5% gehaald. Toch was het totaal resultaat versus placebo zeer goed. Bij dosisreductie liggen de kosten ook veel lager.

De immuuntherapie geeft als adjuvante therapie ook minder recidieven, maar veel meer bijwerkingen ; verbetert de ziektevrije overleving en nu komt ie verbetert de overleving vooralsnog niet (!) aantoonbaar. Als er uitzaaiingen zijn is het wat anders : dan wordt het leven verlengd en zijn er spectaculaire individuele langdurende regressies.
Als er een BRAF-mutatie is heeft dabrafenib plus trametinib als adjuvante therapie bij het melanoom stadium 3 na operatie , dus verre de voorkeur. Daarbij geldt ook vind ik dat dabrafenib te verkiezen is boven vemurafenib (minder bijwerkingen en zeker zo goed).
Ik heb het dan nog niet over de interessante interacties van dabrafenib (en ook vemarufenib) met voedingsbestanddelen, maar ook met diverse supplementen. De zaken zijn zeer ingewikkeld maar heel interessant.

Patienten met een succesvol geopereerd melanoom stadium 3, dat succesvol chirurgisch is verwijderd en die de BRAF-mutatie hebben zouden dabrafenib en trametinib moeten kunnen gebruiken. Wel niet direct de maximale dosering. Het moet opgebouwd worden en bij bijwerkingen moet er gewoon met een lagere dosis gecontinueerd worden. De begeleiders moeten dan wel goed op de hoogte zijn.

Het treurige (en dit is de bottleneck) is dat de farmacie en de overheid het althans tot voor 3-4 maanden geleden over de prijs nog niet eens waren (en dat terwijl we inmiddels bijna 3 jaar verder zijn)

met vr groet, Engelbert

PS er is nog een ander onderzoek met een vergelijkbaar resultaat

Hier het studierapport in het Nederlands in PDF formaat:

Adjuvant dabrafenib in combinatie met trametinib bij stadium III melanoom

Conclusie

Bij patiënten met een BRAF-V600E- of BRAF-V600Kgemuteerd stadium III melanoom na volledige chirurgische behandeling geeft adjuvante behandeling met dabrafenib en trametinib na een minimale follow-up van 40 maanden een significant langere RFS dan behandeling met placebo (HR: 0,49; 95%-BI: 0,40-0,59). OS-data zijn nog niet matuur. Koorts, vermoeidheid en hypertensie zijn de belangrijkste bijwerkingen. De huidige resultaten voldoen aan de PASKWIL-criteria voor een (voorlopig) positief advies.

20 april 2014: afgelopen vrijdag was ik met een patiënt met uitgezaaide melanoom in het Anthonie van Leeuwenhoek Ziekenhuis - AvL bij dr. Haanen. En de patiënt kreeg het volgende behandelplan voorgelegd omdat hij de juiste mutatie had. Hij mocht kiezen of in studieverband (in 120 ziekenhuizen onderzocht)

of buiten studieverband. Dabrafenib is in principe hetzelfde medicijn met dezelfde werking als vemurafenib voor BRAFV600E and BRAFV600K positieve melanomen

2 x 4 weken krijgt hij in tabletvorm: Dabrafenib + trametinib: http://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm381451.htm
Volgens dr. Haanen zijn de bijwerkingen daarvan beheersbaar. De medicijnen zouden regelmatig wat koorts kunnen krijgen en trametinib zou hartritmestoornissen kunnen veroorzaken. (30% kans op 1 of beide bijwerkingen volgens dr. Haanen) Mocht iemand koorts krijgen dan moet deze dit wel melden bij het AvL, ook als de patiënt er niet zoveel last van heeft.
Er wordt vooraf aan de behandeling een ECG gemaakt, een radiografisch hartfilmpje en bloed afgenomen om de basiswaarden vast te leggen. Deze worden elke maand herhaald.
Na 2 maanden wordt er dan ook een nieuwe petscan gemaakt. Afhankelijk van de uitslag en van het verloop van de behandeling zijn er dan een paar mogelijkheden die met de patiënt zullen worden besproken: als de klieren veel minder in omvang zijn geworden zou er een operatie kunnen plaatsvinden, of nog 2 maanden doorgaan met de eerste behandeling of overstappen op immuuntherapie met gekweekte T-cellen: https://kanker-actueel.nl/NL/immuuntherapie-met-zelfgekweekte-en-daarna-ingebrachte-witte-bloedlichaampjes-zorgt-voor-spectaculaire-en-hoopvolle-genezingen-bij-melanoompatienten.html

20 mei 2012 : Bron The Lancet

Dabrafenib bijzonder effectief voor uitzaaiingen in het hoofd van melanomen met BRAF mutatie. Hoewel nog slechts een fase I studie was met totaal 184 patiënten met melanoom, waarvan 164 met uitgezaaide melanoom waren er in deze studie slechts 10 patiënten met uitzaaiïngen in het hoofd maar bij deze patiënten was het effect op de tumoren in het hoofd heel erg goed. The Lancet publiceerde deze studie. Volgens een begeleidend commentaar was de impact van dabrafenib op de hersenmetastasen ongekend. De grootte van de tumoren in het hoofd verminderde bij 9 van de 10 patienten met een vergevorderd stadium van een melanoom en uitzaaiïngen in het hoofd. Bij 4 patiënten verdwenen de
uitzaaiïngen volledig. Patiënten met melanoom en hersenmetastasen overleven meestal minder dan 5 maanden, maar in dit onderzoek leefden alle 10 patiënten nog na 5 maanden en 2 patiënten hadden een progressie vrije tijd van meer dan 12 maanden. 1 patiënt bleef 19 maanden onder behandeling.

Dabrafenib lijkt een vergelijkbaar medicijn te zijn met vemurafenib - PLX4032, dat een door de FDA goedgekeurd medicijn is voor melanomen met BRAF expressie gezien de resultaten uit de totale studie.
De objectieve respons van melanoom patiënten met (Val600Glu) BRAF expressie behandeld met de aanbevolen dosis was (15 [56%] van de 27 patiënten) en in die zin vergelijkbaar met de resultaten uit een fase 3 studie van vemurafenib (106 [48 %] van de 219 patiënten), aldus de onderzoekers.

Resultaten:

De eerste fase van deze fase 1 studie was opgezet om de dosering vast te stellen. Een totaal van 156 patiënten met uitgezaaide melanomen en 28 ongeneeslijke kankerpatiënten met solide tumoren kregen oplopende doses van dabrafenib toegediend, wat uiteindelijk resulteerde in een aanbevolen fase 2 dosis van 150 mg 2x per dag.
In de tweede fase werd de werkzaamheid met de aanbevolen dosering onderzocht in 3 groepen van patiënten met een BRAF expressie: degenen met vergevorderde melanomen, mensen met een onbehandelde melanoom met hersenmetastasen en mensen met andere solide tumoren met een BRAF expressie..

Bij de 36 patiënten met de zogeheten Val600 BRAF mutatie, halveerde de omvang van de tumor. Bij 27 melanoom patiënten met de Val600Glu BRAF expressie, reageerden 15 van de 27 patiënten (56%) Bij 4 van de 18 melanoom patiënten (22%) met de zogeheten Val600Lys BRAF mutatie sloeg de behandeling ook aan. Geen respons werd gezien bij patiënten met tumoren met de zogeheten Lys601Glu of Val600_Lys601delinsGlu BRAF mutaties. 3 patiënten met het zogenoemde wild-type BRAF reageerden niet op dabrafenib.

Bij de 28 patiënten met niet-klein-cellige longkanker, darmkanker, papillaire schildklierkanker, eierstokkanker en gastro-intestinale stromale tumoren, gaven de resultaten aan dat dabrafenib antitumorale activiteit (gedeeltelijke respons en stabilisering van de ziekte) heeft bij Val600Glu BRAF expressie van deze tumoren, aldus de onderzoekers.

De meest voorkomende graad 2 of ernstiger bijwerkingen waren oppervlakkige plaveiselcelcarcinoom (een niet-dodelijke vorm van huidkanker; 11%), vermoeidheid (8%), en koorts (6%).

Als u hier klikt kunt u in The Lancet het volledige studierapport inzien.

Hier het abstract van de studie die arts-bioloog Engelbert Valstar benoemt:

Adjuvant Dabrafenib plus Trametinib in Stage III BRAF-Mutated Melanoma

List of authors.

Georgina V. Long, M.B., B.S., Ph.D.,
Axel Hauschild, M.D., Ph.D.,
Mario Santinami, M.D.,
Victoria Atkinson, M.D.,
Mario Mandalà, M.D.,
Vanna Chiarion-Sileni, M.D.,
James Larkin, Ph.D.,
Marta Nyakas, M.D.,
Caroline Dutriaux, M.D.,
Andrew Haydon, M.B., B.S., Ph.D.,
Caroline Robert, M.D.,
Laurent Mortier, M.D., Ph.D.,

Abstract

BACKGROUND

Combination therapy with the BRAF inhibitor dabrafenib plus the MEK inhibitor trametinib improved survival in patients with advanced melanoma with BRAF V600 mutations. We sought to determine whether adjuvant dabrafenib plus trametinib would improve outcomes in patients with resected, stage III melanoma with BRAF V600 mutations.

METHODS

In this double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial, we randomly assigned 870 patients with completely resected, stage III melanoma with BRAF V600E or V600K mutations to receive oral dabrafenib at a dose of 150 mg twice daily plus trametinib at a dose of 2 mg once daily (combination therapy, 438 patients) or two matched placebo tablets (432 patients) for 12 months. The primary end point was relapse-free survival. Secondary end points included overall survival, distant metastasis–free survival, freedom from relapse, and safety.

RESULTS

At a median follow-up of 2.8 years, the estimated 3-year rate of relapse-free survival was 58% in the combination-therapy group and 39% in the placebo group (hazard ratio for relapse or death, 0.47; 95% confidence interval , 0.39 to 0.58; P<0.001). The 3-year overall survival rate was 86% in the combination-therapy group and 77% in the placebo group (hazard ratio for death, 0.57; 95% CI, 0.42 to 0.79; P=0.0006), but this level of improvement did not cross the prespecified interim analysis boundary of P=0.000019. Rates of distant metastasis–free survival and freedom from relapse were also higher in the combination-therapy group than in the placebo group. The safety profile of dabrafenib plus trametinib was consistent with that observed with the combination in patients with metastatic melanoma.

CONCLUSIONS

Adjuvant use of combination therapy with dabrafenib plus trametinib resulted in a significantly lower risk of recurrence in patients with stage III melanoma with BRAF V600E or V600K mutations than the adjuvant use of placebo and was not associated with new toxic effects. (Funded by GlaxoSmithKline and Novartis; COMBI-AD ClinicalTrials.gov, NCT01682083. opens in new tab; EudraCT number, 2012-001266-15. opens in new tab.)

Dabrafenib is safe in patients with solid tumours, and an active inhibitor of Val600-mutant BRAF with responses noted in patients with melanoma, brain metastases, and other solid tumours

The Lancet, Volume 379, Issue 9829, Pages 1893 - 1901, 19 May 2012

doi:10.1016/S0140-6736(12)60398-5

Cite or Link Using DOI

Dabrafenib in patients with melanoma, untreated brain metastases, and other solid tumours: a phase 1 dose-escalation trial

Dr Gerald S Falchook MD a ‡

, Georgina V Long PhD c d ‡, Prof Razelle Kurzrock MD a, Kevin B Kim MD b, Tobias H Arkenau PhD e, Michael P Brown PhD f, Omid Hamid MD g, Jeffrey R Infante MD h, Michael Millward MD i j, Anna C Pavlick MD k, Steven J O’Day MD g, Samuel C Blackman PhD l, C Martin Curtis BA l, Peter Lebowitz PhD l, Bo Ma PhD l, Daniele Ouellet PhD l, Prof Richard F Kefford PhD c d

Summary

Background

Dabrafenib is an inhibitor of BRAF kinase that is selective for mutant BRAF. We aimed to assess its safety and tolerability and to establish a recommended phase 2 dose in patients with incurable solid tumours, especially those with melanoma and untreated, asymptomatic brain metastases.

Methods

We undertook a phase 1 trial between May 27, 2009, and March 20, 2012, at eight study centres in Australia and the USA. Eligible patients had incurable solid tumours, were 18 years or older, and had adequate organ function. BRAF mutations were mandatory for inclusion later in the study because of an absence of activity in patients with wild-type BRAF. We used an accelerated dose titration method, with the first dose cohort receiving 12 mg dabrafenib daily in a 21-day cycle. Once doses had been established, we expanded the cohorts to include up to 20 patients. On the basis of initial data, we chose a recommended phase 2 dose. Efficacy at the recommended phase 2 dose was studied in patients with BRAF-mutant tumours, including those with non-Val600Glu mutations, in three cohorts: metastatic melanoma, melanoma with untreated brain metastases, and non-melanoma solid tumours. This study is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT00880321.

Findings

We enrolled 184 patients, of whom 156 had metastatic melanoma. The most common treatment-related adverse events of grade 2 or worse were cutaneous squamous-cell carcinoma (20 patients, 11%), fatigue (14, 8%), and pyrexia (11, 6%). Dose reductions were necessary in 13 (7%) patients. No deaths or discontinuations resulted from adverse events, and 140 (76%) patients had no treatment-related adverse events worse than grade 2. Doses were increased to 300 mg twice daily, with no maximum tolerated dose recorded. On the basis of safety, pharmacokinetic, and response data, we selected a recommended phase 2 dose of 150 mg twice daily. At the recommended phase 2 dose in 36 patients with Val600 BRAF-mutant melanoma, responses were reported in 25 (69%, 95% CI 51·9—83·7) and confirmed responses in 18 (50%, 32·9—67·1). 21 (78%, 57·7—91·4) of 27 patients with Val600Glu BRAF-mutant melanoma responded and 15 (56%, 35·3—74·5) had a confirmed response. In Val600 BRAF-mutant melanoma, responses were durable, with 17 patients (47%) on treatment for more than 6 months. Responses were recorded in patients with non-Val600Glu BRAF mutations. In patients with melanoma and untreated brain metastases, nine of ten patients had reductions in size of brain lesions. In 28 patients with BRAF-mutant non-melanoma solid tumours, apparent antitumour activity was noted in a gastrointestinal stromal tumour, papillary thyroid cancers, non-small-cell lung cancer, ovarian cancer, and colorectal cancer.

Interpretation

Dabrafenib is safe in patients with solid tumours, and an active inhibitor of Val600-mutant BRAF with responses noted in patients with melanoma, brain metastases, and other solid tumours.

trametinib, BRAF mutatie, melanomen, dabrafenib

Plaats een reactie ...

1 Reactie op "Dabrafenib bijzonder effectief voor metastasen in het hoofd ontstaan vanuit primair melanomen met BRAF mutatie"

e.valstar :
01/10/2020
Deze combinatie is als adjuvante therapie na complete resectie van een stadium 3 melanoom nog veel effectiever. De relaps-kans daalt bij een follow-up van 3 jaar met 19% en de sterfte daalt van 23 naar 14%. Zie NEJM van 9 november 2017.

Comment