Overzichtstudie van effecten en kosten van verschillende chemokuren bij recidieven van eierstokkanker.

Update 13 mei 2008: Bronnen zie hieronder

Voor wie een natuurlijke aanpak van eierstokkanker prefereert al of niet in combinatie met chemo of andere reguliere behandelingen lees eens alles over enzymtherapie van dr. Nicola Gonzalez op zijn website.

We hebben dit volledige overzichtsartikel over chemokuren als tweede lijns behandeling voor uitgezaaide of een recidief van eierstokkanker voor u in begrijpelijk Nederlands vertaalt. Met toch schrikbarende conclusies. Vrij vertaalt komt het hierop neer:
gezien de relatief kleine kans dat een chemokuur met Topotecan, pegylated liposomal doxorubicin hydrochloride (PLDH) en/of paclitaxel aanslaat, gezien ook de kleine kans op een redelijke overlevingstijd met een acceptabele kwaliteit van leven en gezien de ernstige bijwerkingen en gezien de zeer hoge kosten ten opzichte van effectiviteit stellen de onderzoekers voor dat een grote groep eierstokkankerpatiënten beter mee kan doen aan studies met experimentele nieuwe medicijnen.

Wij wisten dit al langer, zie verder onder artikelen betreffende eierstokkanker, dus het leek ons zinnig dat we dit grote overzichtsartikel voor u zouden vertalen. U kunt ook onder het Nederlandstalige het Engelstalige artikel volledig lezen en controleren op vertaalfouten en natuurlijk eventueel meenemen naar uw arts-oncoloog als u voor de keuze staat voor een tweede lijnsbehandeling voor uitgezaaide of recidief van eierstokkanker. Voor een alternatief lees eens de verhalen van Marjan en Deborah (zie daar onder eierstokkanker in alfabetische lijst) die beiden met voeding en suppletie een recidief van eierstokkanker wegkregen en lijken inmiddels genezen te zijn zonder welke chemo dan ook. Hier volgt nu het vertaalde artikel.

Topotecan, pegylated liposomal doxorubicin hydrochloride (PLDH) en paclitaxel als tweede lijns behandeling of vervolgbehandeling van gevorderde (betekent een recidief en/of met uitzaaiïngen) eierstokkanker: een systematisch overzicht en economische evaluatie.

C Main,1* L Bojke,2 S Griffin,2 G Norman,1 M Barbieri,3 L Mather,1 D Stark,4 S Palmer2 and R Riemsma1

1 Centre for Reviews and Dissemination, University of York, UK
2 Centre for Health Economics, University of York, UK
3 Economic and Health Research Centre, Universitat Pompeu Fabra, Barcelona, Spain
4 Department of Oncology, Bradford Royal Infirmary, UK

Achtergrond
Eierstokkanker is de meest algemene vorm van gynaecologische kanker met in Engeland 21,9 nieuwe patiënten op elke 100.000 vrouwen en 26,7 nieuwe patiënten in Wales (2000 figures). De prognose is in het algemeen slecht, veroorzaakt door het meestal al gevorderde karakter van de ziekte bij diagnose, en in Engeland ligt de mediane 5-jaars overleving slechts rond de 30%. De huidige eerstelijns behandeling ondersteunt door het National Institute for Health and Clinical Excellence is paclitaxel in combinatie met een op platinum gebaseerde chemotherapie, of alleen een chemo met een op platinum-gebaseerd regiem (carboplatin of cisplatin). Omdat de meerderheid van patiënten uiteindelijk een recidief krijgen wordt geadviseerd als tweede lijns niet hetzelfde regiem te geven als de eerste lijns behandeling. Pegylated liposomal doxorubicin hydrocholoride (PLDH), topotecan en paclitaxel komen als tweede lijnsbehandeling hiervoor in aanmerking bij gevorderde eierstokkanker. Patiënten die niet eerder paclitaxel als een component van een eerste lijns behandeling kregen kunnen dit dan wel als tweede lijns behandeling krijgen.

Doelen van het overzicht
De doelen waren om te onderzoeken wat de klinische effecten zijn en de kosten effectiviteit is van intraveneuze behandelingen met topotecan als monotherapie, PLDH (= Pegylated liposomal doxorubicin hydrocholoride ) als monotherapie en paclitaxel solo gebruikt of in combinatie met een platinum-gebaseerde chemo als tweede lijns of vervolg behandeling van gevorderde en/of uitgezaaide eierstokkanker.

Methoden
Onderzoekstrategie
17 databases werden doorzocht op gerandomiseerd gecontrolleerd trials (RCTs) en systematische overzichten voor de klinische effectiviteit van PLDH, topotecan en paclitaxel en economische evaluaties van de kosten-effectiviteit van PLDH, topotecan en paclitaxel. Eerdere onderzoeken werden bekeken teruggaand tot 2000. De recente studies werden daarmee beperkt tot publicaties uit de jaren 2000 tot 2004.

Toelatings- en uitsluitings criteria.

Twee onderzoekers screenden onafhankelijk van elkaar alle titels en/of abstracten inclusief economische evaluaties. De volledige tekst van elke studie weerd beoordeeld op relevantie welke door iedere onderzoeker was verkregen en voorgesteld tot toelating alswel uitsluiting. Meningsverschillen werden opgelost door discussie. Voor de beoordeling van klinische effectiviteit werden meegenomen en beoordeeld alle RCTs welke vergeleken werden met topotecan als monotherapie, PLDH monotherapie of paclitaxel solo toegediend of in combinatie met een platinum-gebaseerde chemo en vergeleken met elke andere vergelijkbare aanpak, inclusief ondersteunende zorg. Voor de beoordeling van de kosten-effectiviteit werd nog een uitgebreider aantal studies meegenomen.

Data selectie en kwaliteit van de inhoud.

Data van studies werden onderzocht door 1 onderzoeker en onafhankelijk gecontroleerd op nauwkeurigheid door de tweede onderzoeker.

Methoden van analyse/synthese
De resultaten van de vergaarde data en kwaliteitsinformatie van de RCTs werden gepresenteerd in gestructureerde tabellen en als een schriftelijke samenvatting. Voor het deel van het rapport over de kosten-effectiviteit werden details van elke geïdentificeerde gepubliceerde economische evaluatie, tegelijk met een kritische benadering van de kwaliteit gepresenteerd in structurele tabellen.

Hantering van bedrijfsgegevens.
Alle klinische effectiviteits data binnen de bedrijfsgegevens van Bristol Myers Squibb, GlaxoSmithKline en Schering-Plough Ltd werden beoordeeld. Waar deze overeenkwamen met de toelatingscriteria voor het klinische effectenoverzicht werden deze meegenomen. Alle economische evaluaties (inclusief begeleidende modellen) binnen de bedrijfsgegevens werden beoordeeld en een gedetailleerde beoordeling van de onderliggende belangen van de gebruikte analyses werd in acht genomen. Een nieuw model werd ontwikkeld om de kosten van alternatieve behandelingen, de verschillende mediane levensduur en het effect, de impact op de kwaliteit van leven te beoordelen. Monte-Carlo simulatie werd gebruikt om te reflecteren op onzekerheden in de kosten-effectiviteits resultaten.

Resultaten

Een totaal van 2542 titels en abstracten werden gescreened voor toelating in het overzicht van klinische en kosten-effectiviteit; 194 studies werden geordend als tot volledige dossiers en in detail vastgelegd. Negen RCTs werden geïdentificeerd. In vijf van deze studies werden vergelijkingen van deze trials gebruikt binnen de gelicenseerde indicaties. Van deze vijf studies namen er in drie studies patiënten deel met platinum-resistent en platinum gevoelige eierstokkanker, en bij de andere twee studies namen alleen patiënten deel met platinum gevoelige eierstokkanker. De vergelijkingen die werden gemaakt binnen de drie studies waarin beide subtypes van patiënten, waren PLDH versus topotecan, topotecan versus paclitaxel en PLDH versus paclitaxel. In de andere twee studies met patiënten met het subtypoe van platinum gevoelige ziekte werden vergelijkingen gemaakt tussen single-agent paclitaxel versus een combinatie van cyclophosphamide, doxorubicin en cisplatin (CAP) en paclitaxel plus op platinum-gebaseerde chemotherapie versus conventionele op platinum-gebaseerde therapie alleen.

Vier andere studies werden geïdentificeerd en toegelaten in het overzicht waarin een van de vergelijkingen werd gebruikt buitenom de gelicenseerde indicatie. De vergelijkingen gemaakt in deze studies waren oxaliplatin versus paclitaxel, paclitaxel wekelijks gegeven versus iedere drie weken, paclitaxel gegeven met twee verschillende doses en oraal versus intraveneus topotecan.

Klinische effectiviteit
Trials met deelnemers met recidief, resistent en platinum gevoelige ziekte
PLDH versus topotecan PLDH was marginaal iets effectiever dan topotecan in termen van overall overleving in de totale trial populatie waarin zowel patiënten met platinum-sensitieve en platinum-resistente ziekte. Echter dit resultaat werd vooral bereikt door het hogere significante effect van de PLDH behandeling in de platinum-gevoelige subgroep van deelnemers. Voor deelnemers met platinum-resistente ziekte was er statistisch geen significant verschil in overall overleving tussen de PLDH en topotecan behandelingsgroepen. Er was ook statistisch geen significant verschil tussen de PLDH en topotecan groepen in termen van progressie vrije overleving, aanslaan van de behandeling of kwaliteit van leven.

In termen van toxiciteiten - bijwerkingen gerapporteerd tijdens de studie, waren de cijfers van graad 3 stomatitis, palmar-plantar erythrodysesthesia (PPE), slijmvliesproblemen en huiduitslag statistisch significant hoger in de PLDH behandelingsgroep. In de topotecan groep waren de cijfers van graad 3 en 4 haematologische toxiciteiten en graad 3 alopecia en koorts significant hoger.

Topotecan versus paclitaxel
Er waren statistisch geen significante verschillen tussen de twee groepen in termen van overall overleving, tijd tot progressie van de ziekte, aanslaan van de behandeling of duur van aanslaan van de behandeling. Er wordt geschat dat voor alle uitkomsten er een voorkeur bestaat voor een behandeling met topotecan boven paclitaxel. Echter er was statistisch een significant verschil in aanslaan van de behandeling tussen de twee groepen ten faveure van paclitaxel.

In deze trial werd een behandeling met topotecan geassocieerd met statistisch significant meer graad 3 en 4 haematologische toxiciteiten - bijwerkingen vergeleken met paclitaxel. Als aanvulling, graad 3 en 4 misselijkheid, overgeven, constipatie, buikpijn, asthenia, moeheid en koorts/infecties waren significantl hihoger in deze groep. Een behandeling met paclitaxel werd geassocieerd met significant meer graad 3 en 4 alopecia, gewrichtspijn, myalgia en botpijn vergeleken met de topotecan behandeling. PLDH versus paclitaxel In relatie tot overall overleving, was er geen statistisch significant verschil tussen de PLDH en paclitaxel behandelingsgroepen. Behandeling met PLDH werd geassocieerd met significant meer graad 3 PPE, ascites, stomatitis en spijsverteringsproblemen vergeleken met paclitaxel. Behandeling met paclitaxel werd alleen geassocieerd met een vaker voorkomende graad 3 alopecia in vergelijking met PLDH. Deze trial werd voortijdig gestopt dus de resultaten moeten met de nodige voorzichtigheid worden geïnterpreteerd.

Studies met patiënten met alleen platinum-gevoelige ziekte
Paclitaxel versus CAP CAP was effectiever dan paclitaxel in termen van zowel overall en progressie vrije overleving. Er waren geen statisch significante verschillen in hget aanslaan van de twee behandelingen. Echter het optreden van graad 3 en 4 haematologische toxiciteiten - bijwerkingen en graad 2 misselijkheid en overgeven was significant hoger in de CAP behandelingsgroep. De behandeling met paclitaxel werd geassocieerd met significant hogere cijfers van alopecia en allergische reacties in vergelijking met de behandeling met CAP. Paclitaxel in combinatie met op platinum gebaseerde chemotherapie versus op platinum gebaseerde chemotherapie solo.
Paclitaxel in combinatie met op platinum gebaseerde chemotherapie was effectiever dan platinum monotherapie in relatie tot zowel overall overleving en progressie vrije overleving. Echter er was geen significant verschil in efectiviteit voor de combinatie therapie voor het aanslaan van de behandeling of uiteindelijke algemene kwaliteit van leven. De behandeling met paclitaxel in combinatie met platinum werd geassocieerd met significant hogere cijfers van graad 2–4 neurologische toxiciteit en alopecia. De behandeling met platinum monotherapie werd geassocieerd met significant hogere cijfers van haematologische toxiciteit.

Studies waarin een van de vergelijkingen werd gebruikt buiten de licensie indicaties om.
Paclitaxel versus oxaliplatin Er was geen statisch significant verschil tussen de paclitaxel en oxaliplatin behandelingsgroepen in termen van overall overleving, tijd tot progressie van de ziekte, aanslaan van de behandeling, de duur van aanslaan van de behandeling of kwaliteit van leven. De behandeling met paclitaxel werd geassocieerd met een vaker voorkomen van ernstige neutropenia, terwijl oxaliplatin werd geassocieerd met hogere cijfers van tromboseverschijnselen.

Paclitaxel wekelijks gegeven versus om de drie weken
Er was geen significant verschil tussen beide groepen in termen van overall overleving, tijd tot progressie van de ziekte, aanslaan van de behandleing en duur van het aanslaan van de behandeling. De behandeling met paclitaxel om de drie weken werd geassocieerd met een significant vaker voorkomen van graad 3 en 4 neutropenia en alopecia, terwijl de toediening elke week werd geassocieerd met problemen met de nagels.

Paclitaxel 175 versus 250 mg/m2
Er waren geen statistisch significante verschillen tussen deelnemers welke werden behandeld met de lage dosering en welke werden behandeld met de hogere dosering in termen van overall overleving of progressie vrije tijd. Er was statistisch wel een significant verschil in het aanslaan van de behandeling voor de hogere dosis. Echter de gerapporteerde graad 3 en 4 haematologische toxiciteiten kwamen vaker voor in de hoge dosisgroep.

Oraal versus intraveneus topotecan
Er was statitisch een significant verschil in effectiviteit van intraveneus toegediende topotecan voor de overall overleving. Echter, verdere statisch significante verschillen werden er niet gevonden tussen de twee behandelingsgroepen in termen van tijd tot progressie van de ziekte, aanslaan van de behandeling, duur van het aanslaan, en tijd tot de behandeling aansloeg. Neutropenia en leucopenia kwamen herhaaldelijk voor in beide behandelingsgroepen, maar waren hoger in de intraveneus behandelingsgroep. De cijfers van graad 3 en 4 misselijkheid, overgeven, diarree en koorts waren alle significant hoger in de behandelingsgroep welke oraal de chemo kreeg toegediend vergeleken met de groep welke intraveneus kreeg toegediend.

Kosten-effectiviteit
Vier studies voldeden aan de toelatingseisen voor het kosten-effectiviteits overzicht. Aanvullend werden separate bijdragen ontvangen van Bristol Myers Squibb, GlaxoSmithKline en Schering-Plough Ltd. Het overzicht van het economische bewijs vanuit de literatuur en bedrijfs bijdragen identificeerde een aantal belangrijke beperkingen welke bepalend waren voor de kosten-effectiviteit van PLDH, topotecan en paclitaxel. Een nieuw model werd ontwikkeld om de gevonden beperkingen in deze bronnen bij te sturen om een directe vergelijking vast te stellen van een volledig scala aan mogeljike strategiën dat relevatn zijn voor de NHS. Het model onderzocht een scala aan onzekerheden en variabele bronnen welke niet volledig waren vastgelegd in bestaande databronnen. Twee aparte analyses (Analyse 1 en Analyse 2) waren vereist om de heterogeniteit in verschillende studies te kunnen beoordelen en de moeilijkheden het hoofd te bieden in het verkrijgen van betrouwbare schattingen en te gebruiken in een consistente benadering voor de methodes van een bewijs synthese van de relatieve behandelingseffecten.

Analysis 1 legde de kosten-effectiviteit vast van PLDH, topotecan en paclitaxel toegediend als monotherapiën. Gevoeligheids analyses werden uitgevoerd om de invloed te meten/bepalen van patiënt heterogeneniteit (e.g. platinum-sensitieve en platinum-resistente/recidief patiënten), de toelating van aanvullende studie data (30-57) en alternatieve vermoedens betreffende behandelings- en begeleidingskosten. In de basisresultaten door Analyse 1, paclitaxel monotherapie kwam als goedkoopste behandeling naar voren. Wanneer de oplopende kosten-effectiviteits ratios (ICERs) werden geschat, werd topotecan gedomineerd door PLDH. Wanneer de opties van de schatting van de ICERs werden meegenomen waren dat paclitaxel en PLDH. De ICER voor PLDH vergeleken met paclitaxel was £7033 per kwalitatief-aangepast levensjaar (QALY) (noot redactie: hier wordt dus de kwaliteit van leven meegenomen in de bepaling en niet alleen het in leven zijn) in de overall patiënt populatie (bestaande uit platinum-sensitieve, -recidieve en -resistente patiënten). De ICER was beter in de platinum-sensitieve groep (£5777 per QALY) en minder in de platinum-recidieve/resistente groep (£9555 per QALY). De kosten-effectiviteits resultaten door de basisanalyse werden beïnvloed door de toelating van studies 30-57. Wanneer de resultaten uit de trials 30-57 werden meegenomen resulteerde dat in minder goede schattingen voor de ICER van PLDH versus paclitaxel vergeleken met de basis resultaten. De ICER van PLDH vergeleken met paclitaxel was £20,620 per QALY in de overall patiënt populatie, £16,183 per QALY in de platinum-sensitieve populatie en £26,867 per QALY in de platinum-resistente en -recidieve populatie.

De resultaten vanuit Analyse 2 onderzocht de kosten-effectiviteit van een volledig scala van vergelijkbare behandelingen voor platinum gevoelige patiënten. De behandelingsopties welke in dit model werden gewogen waren PLDH, topotecan, paclitaxel–monotherapie, CAP, paclitaxel/platinum combinatie therapie en platinum monotherapie. Omdat er minder robuuste benaderingen werden ondernomen om het beschikbare bewijs en de heterogeniteit tussen de verschillende studies te meten, moet de betrouwbaarheid van de studieresultaten met enige voorzichtigheid worden geïnterpreteerd. Topotecan, paclitaxel monotherapie en PLDH waen alle dominant ten opzichte platinum monotheraie (bv. hogere kosten en lagere kwaliteits levensjaren (QALYs)). Na uitsluiting van deze parameters bleken de behandelingen met platinum monotherapie, CAP en paclitaxel–platinum combinatie therapie de voorkeur te krijgen. Van deze drie alternatieven bleek platinum monotherapie het minst te kosten maar ook het minst effectief. De ICER voor CAP vergeleken met platinum monotherapie was £16,421 per QALY. De ICER voor paclitaxel–platinum combinatie therapie vergeleken met CAP was £20,950 per QALY.

Conclusies
Klinische effectiviteit
Deelnemers met platinum-resistente ziekte
Voor deelnemers met platinum-resistente ziekte was er een lage mogelijkheid tot aanslaan van de behandeling met PLDH, topotecan of paclitaxel. Verder was er een klein verschil tussen de drie vergeljikbare behandelingen in relatie tot overall overleving. De vergelijkbare behandelingen gaven echter wel een verschil te zien in toxiciteit - ernst van de bijwerkingen. Gegeven de lage overlevingstijd en mogelijk aanslaan van de behandelingen blijkt het behoud van de kwaliteit van leven en de controle over symptomen en toxiciteit hoogst belangrijk in deze patiëntengroep. Omdat ook de drie vergelijkbare behandelingen significant verschil lieten zien in termen van toxiciteitsprofielen is de keuze voor de patiënt en de arts ook een uiterst belangrijk element dat moet worden gewogen in het nemen van een uiteindelijke beslissing welke tweede lijns behandeling wordt gekozen. Het kan ook dat wordt voorgesteld dat deze groep van patiënten wordt meegenomen in vervolgstudies met nieuwe medicijnen. (noot redactie: in feite wordt hier dus gezegd chemotherapie met PLDH, topotecan of paclitaxel als tweede lijnsbehandeling is weinig zinvol omdat de kans dat het aanslaat klein is en als het aanslaat de overlevingstijd weinig verlengt en de bijwerkingen dermate ernstig dat de kwaliteit van leven danig in het gedrang komt. Kortom het advies luidt dan: probeer maar iets anders met experimentele nieuwe medicijnen.)

Deelnemers met platinum-gevoelige ziekte
Voor deelnemers met platinum-sensitieve ziekte werden er een aantal verschillende overlevingstijden gezien tijdens de verschillende studies. De beste overlevingstijden en mogeljikheid van aanslaan van de behandeling werd gezien voor paclitaxel en platinum combinatie therapie. Dit suggereert dat een behandeling met een combinatietherapie zinvoller en effectiever is dan een behandelinig met een enkelvoudig chemotherapeutisch regiem. In termen van enkelvoudige chemo's suggereert het bewijs dat PLDH is effectiever dan topotecan. Bewijs van een vervolgstudie welke PLDH en paclitaxel vergeleek, suggereert dat er geen significant verschil is tussen deze twee vergelijkbare behandelingen in deze studie. De drie vergelijkbare behandelingen verschilden echter wel in termen van toxiciteitsprofielen gemeten over alle studies. Hoewel een behandeling met PLDH daarom beter leek dan met topotecan, is de keuze van de patiënt en arts belangrijk om de associatie met de toxiciteitsprofielen van elk van de vergelijkbare behandelingen en de mogeljikheid en wil van de patiënt om deze bijwerkingen ook daadwerkeljik aan te kunnen in acht te nemen.

Kosten-effectiviteit
De volgende conclusies zijn mogelijk in aanmerking nemend dat de NHS is bereid tot het betalen van £20,000–40,000 per patiënt per aanvullend kwalitatief acceptabel levensjaar = QALY.

PLDH blijkt het meest kosten-effectief vergeleken met topotecan en paclitaxel monotherapie, in termen van de overall patiënt populatie en de hoofdgroepen in aanmerking genomen.
De kosten-effectiviteits resultaten voor de basis analyse werden beinvloed door de inbreng van trial 30-57. De resultaten van trial 30-57 meegewogen gaven een minder goede schatting voor de ICER voor PLDH versus paclitaxel monotherapie, vergeleken met de basis resultaten. Hoewel de ICER van PLDH vergeleken met paclitaxel monotherapie minder goed bleek, was PLDH nog steeds kosten-effectiever vergeleken met topotecan en paclitaxel monotherapie.
Voor platinum-gevoelige patiënten, de combinatie van paclitaxel en platinum bljikt het meest kosten-effectief.

Onderzoek aanbevelingen
Deelnemers met platinum-resistente ziekte
Op basis van de kracht van bewijst verzameld in dit overzicht kan er worden voorgesteld dat deelnemers met platinum-resistente ziekte zouden kunnen priofiteren van deelneming aan studies met niewue experimentale medicijnen.

Deelnemers met platinum-gevoelige ziekte
Om het effect van een combinatie therapie tegenover een enkelvoudige niet-platinum gebaseerde chemo te meten kan worden voorgesteld dat een studie wordt opgezet waarbij paclitaxel in combinatie met een op platinum-gebaseerde therapie versus enkelvoudig PLDH een redelijke optie zou kunnen zijn.

Topotecan, pegylated liposomal doxorubicin hydrochloride and paclitaxel for second-line or subsequent treatment of advanced ovarian cancer: a systematic review and economic evaluation C Main,1* L Bojke,2 S Griffin,2 G Norman,1 M Barbieri,3 L Mather,1 D Stark,4 S Palmer2 and R Riemsma1

1 Centre for Reviews and Dissemination, University of York, UK
2 Centre for Health Economics, University of York, UK
3 Economic and Health Research Centre, Universitat Pompeu Fabra, Barcelona, Spain
4 Department of Oncology, Bradford Royal Infirmary, UK

* Corresponding author

Background
Ovarian cancer is the most common gynaecological cancer, with an annual incidence of 21.9 per 100,000 women in England and 26.7 per 100,000 in Wales (2000 figures). The prognosis is generally poor, owing to the advanced stage of disease at detection in most cases, and the UK 5-year survival rate is only around 30%. The current guidance issued by the National Institute for Health and Clinical Excellence is that first-line chemotherapy should include either paclitaxel in combination with a platinum-based chemotherapy regimen, or a platinum-based regimen alone (carboplatin or cisplatin). As the majority of patients ultimately relapse and require treatment with second-line therapy, the guidance is that patients who have received recommended first-line therapy should not be treated with the same agents. Pegylated liposomal doxorubicin hydrocholoride (PLDH), topotecan and paclitaxel may therefore be considered alongside other drugs licensed for second-line therapy in advanced ovarian cancer. Participants who had not received paclitaxel as a component of first-line therapy may receive it as second-line.

Objectives of the review
Methods
Search strategy
Seventeen databases were searched for randomised controlled trials (RCTs) and systematic reviews for the clinical effectiveness of PLDH, topotecan and paclitaxel and economic evaluations of the cost-effectiveness of PLDH, topotecan and paclitaxel. Previous searches were conducted up to 2000. The current searches were therefore limited to publication years 2000–4.

Inclusion/exclusion criteria
Two reviewers independently screened all titles and/or abstracts including economic evaluations. The full text of any study judged to be relevant by either reviewer was obtained and assessed for inclusion or exclusion. Disagreements were resolved through discussion. For the assessment of clinical effectiveness, RCTs that compared topotecan monotherapy, PLDH monotherapy or paclitaxel administered alone or in combination with a platinum-based compound with any other comparator including usual supportive care were included. For the assessment of cost-effectiveness, a broader range of studies was considered.

Data extraction and quality assessment
Data from included studies were extracted by one reviewer and independently checked for accuracy by a second reviewer. Individual studies were assessed for quality by one reviewer and independently checked for accuracy by a second.

Methods of analysis/synthesis
The results of the data extraction and quality assessment of the RCTs were presented in structured tables and as a narrative summary. For the cost-effectiveness section of the report, details of each identified published economic evaluation, together with a critical appraisal of its quality, were presented in structured tables.

Handling company submissions
All the clinical effectiveness data included in the company submissions from Bristol Myers Squibb, GlaxoSmithKline and Schering-Plough Ltd were assessed. Where this met the inclusion criteria it was included in the clinical effectiveness review. All economic evaluations (including accompanying models) included in the company submissions were assessed and a detailed assessment of the assumptions underlying the submitted analyses was undertaken. A new model was developed to assess the costs of the alternative treatments, the differential mean survival duration and the impact of health-related quality of life. Monte-Carlo simulation was used to reflect uncertainty in the cost-effectiveness results.

Results
A total of 2542 titles and abstracts were screened for inclusion in the review of clinical and cost-effectiveness; 194 studies were ordered as full papers and assessed in detail. Nine RCTs were identified. In five of these trials, both the comparators were used within their licensed indications. Of these five trials, three of the trials included participants with both platinum-resistant and platinum-sensitive advanced ovarian cancer, and a further two trials only included participants with platinum-sensitive disease. The comparators that were assessed in the three trials that included both subtypes of participants were PLDH versus topotecan, topotecan versus paclitaxel and PLDH versus paclitaxel. In the further two trials that included participants with the subtype of platinum-sensitive disease, the comparators that were assessed were single-agent paclitaxel versus a combination of cyclophosphamide, doxorubicin and cisplatin (CAP) and paclitaxel plus platinum-based chemotherapy versus conventional platinum-based therapy alone.

A further four trials were identified and included in the review in which one of the comparators in the trial was used outside its licensed indication. The comparators assessed in these trials were oxaliplatin versus paclitaxel, paclitaxel given weekly versus every 3 weeks, paclitaxel at two different dose levels and oral versus intravenous topotecan.

Clinical effectiveness
Trials including participants with refractory, resistant and platinum-sensitive disease PLDH versus topotecan
PLDH was marginally more effective than topotecan in terms of overall survival in the total trial population that included both participants with platinum-sensitive and platinum-resistant disease. However, this result appears to be driven by the more highly significant benefit of PLDH treatment in the platinum-sensitive subgroup of participants. For participants with platinum-resistant disease there was no statistically significant difference in overall survival between the PLDH and topotecan treatment groups. There were also no statistically significant differences between the PLDH and topotecan groups in terms of progression-free survival, response or quality of life.

In terms of toxicities reported during the trial, the rates of grade 3 stomatitis, palmar-plantar erythrodysesthesia (PPE), mucous membrane disorder and rash were significantly higher in the PLDH treatment arm. In the topotecan arm the rates of grade 3 and 4 haematological toxicities and grade 3 alopecia and fever were significantly higher.

Topotecan versus paclitaxel
There were no statistically significant differences between the two treatment groups in terms of overall survival, time to progression, response rate or response duration. The point estimates for all of these outcomes favoured treatment with topotecan over paclitaxel. However, there was a significant difference between the two treatment groups in terms of time to response, favouring paclitaxel.

In this trial, treatment with topotecan was associated with significantly more grade 3 and 4 haematological toxicities compared with paclitaxel. In addition, grades 3 and 4 nausea, vomiting, constipation, abdominal pain, asthenia, fatigue and fever/infection were significantly higher in this group. Treatment with paclitaxel was associated with significantly more grade 3 and 4 alopecia, arthralgia, myalgia and skeletal pain compared with the topotecan treatment arm.

PLDH versus paclitaxel
In relation to overall survival, there was no significant difference between the PLDH and paclitaxel treatment groups. Treatment with PLDH was associated with significantly more grade 3 PPE, ascites, stomatitis and dyspnoea compared with treatment with paclitaxel. Treatment with paclitaxel was associated only with a higher incidence of grade 3 alopecia relative to PLDH. This trial was terminated prematurely, therefore the results should be interpreted with caution.

Trials including participants with platinum-sensitive disease only
Paclitaxel versus CAP
CAP was more effective than paclitaxel in terms of both overall and progression-free survival. There were no significant differences between the two treatment regimens in terms of response. However, the incidence of grade 3 and 4 haematological toxicities and grade 2 nausea and vomiting was significantly higher in the CAP treatment arm. Treatment with paclitaxel was associated with significantly higher rates of alopecia and allergic reactions relative to treatment with CAP.

Paclitaxel in combination with platinum-based chemotherapy versus platinum-based therapy alone Paclitaxel in combination with platinum-based chemotherapy was more effective than platinum monotherapy in relation to both overall survival and progression-free survival. However, there was no significant treatment benefit observed for combination therapy for response rates or overall quality of life.

Treatment with paclitaxel in combination with platinum was associated with significantly higher rates of grades 2–4 neurological toxicity and alopecia. Treatment with platinum monotherapy was associated with significantly higher rates of haematological toxicity.

Trials in which one of the comparators was used outside the licensed indication
Paclitaxel versus oxaliplatin

There were no statistically significant differences between the paclitaxel and oxaliplatin treatment groups in terms of overall survival, time to progression, response rate, response duration or quality of life. Treatment with paclitaxel was associated with a higher incidence of severe neutropenia, whereas oxaliplatin was associated with higher rates of thrombocytopenia.

Paclitaxel given weekly versus every 3 weeks
There was no significant treatment benefit for either of these regimens as assessed by overall survival, time to progression, response or response duration. Treatment with paclitaxel every 3 weeks was associated with a significantly higher incidence of grade 3 and 4 neutropenia and alopecia, whereas treatment every week was associated with problems with nail changes.

Paclitaxel 175 versus 250 mg/m2
There were no statistically significant differences between participants treated with the lower dose regimen and those treated with the higher dose regimen for overall survival or progression-free survival. There was a significant benefit in favour of the higher dose regimen for response rates. However, the reporting of grade 3 and 4 haematological toxicities was more common in the higher dose treatment group.

Oral versus intravenous topotecan
There was a significant benefit in favour of intravenous topotecan for overall survival. However, no further significant difference between the two treatment regimens was found for time to progression, response rate, response duration and time to response. Neutropenia and leucopenia occurred frequently in both treatment groups, but were higher in the intravenous treatment group. The rates of grade 3 and 4 nausea, vomiting, diarrhoea and fever were all significantly higher in the oral treatment regimen group compared with the intravenous treatment arm.

Cost-effectiveness
Four studies met the inclusion criteria for the cost-effectiveness review. In addition, separate submissions were received from Bristol Myers Squibb, GlaxoSmithKline and Schering-Plough Ltd. The review of the economic evidence from the literature and industry submissions identified a number of significant limitations in existing studies assessing the cost-effectiveness of PLDH, topotecan and paclitaxel. A new model was developed to address the limitations identified in these sources and to provide a direct comparison of the full range of possible strategies that are relevant to the NHS. The model explored a range of uncertainties and sources of variability that were not fully addressed in existing data sources. Two separate analyses (Analysis 1 and Analysis 2) were required in order to reflect the heterogeneity identified in the different trials and the difficulties encountered in obtaining robust estimates using a consistent approach for the methods of evidence synthesis of the relative treatment effects.

Analysis 1 assessed the cost-effectiveness of PLDH, topotecan and paclitaxel administered as monotherapies. Sensitivity analysis was undertaken to explore the impact of patient heterogeneity (e.g. platinum-sensitive and platinum-resistant/refractory patients), the inclusion of additional trial data (30-57) and alternative assumptions regarding treatment and monitoring costs. In the base-case results for Analysis 1, paclitaxel monotherapy emerged as the cheapest treatment. When the incremental cost-effectiveness ratios (ICERs) were estimated, topotecan was dominated by PLDH. Hence the options considered in the estimation of the ICERs were paclitaxel and PLDH. The ICER for PLDH compared with paclitaxel was £7033 per quality-adjusted life-year (QALY) in the overall patient population (comprising platinum-sensitive, -refractory and -resistant patients). The ICER was more favourable in the platinum-sensitive group (£5777 per QALY) and less favourable in the platinum-refractory/resistant group (£9555 per QALY). The cost-effectiveness results for the base-case analysis were sensitive to the inclusion of trial 30-57. Incorporating the results of trial 30-57 resulted in less favourable estimates for the ICER for PLDH versus paclitaxel compared with the base-case results. The ICER of PLDH compared with paclitaxel was £20,620 per QALY in the overall patient population, £16,183 per QALY in the platinum-sensitive population and £26,867 per QALY in the platinum-resistant and -refractory population.

The results from Analysis 2 explored the cost-effectiveness of the full range of treatment comparators for platinum-sensitive patients. The treatment options considered in this model comprised PLDH, topotecan, paclitaxel–monotherapy, CAP, paclitaxel/platinum combination therapy and platinum monotherapy. Owing to the less robust approaches that were employed to synthesise the available evidence and the heterogeneity between the different trials, the reliability of these results should be interpreted with some caution. Topotecan, paclitaxel monotherapy and PLDH were all dominated by platinum monotherapy (i.e. higher costs and lower QALYs). After excluding these alternatives, the treatments that remained under consideration were platinum monotherapy, CAP and paclitaxel–platinum combination therapy. Of these three alternatives, platinum monotherapy was the least costly and least effective. The ICER for CAP compared with platinum monotherapy was £16,421 per QALY. The ICER for paclitaxel–platinum combination therapy compared with CAP was £20,950 per QALY.

Conclusions
Clinical effectiveness
Participants with platinum-resistant disease
For participants with platinum-resistant disease there was a low probability of response to treatment with PLDH, topotecan or paclitaxel. Furthermore, there was little difference between the three comparators in relation to overall survival. The comparators did, however, differ considerably in their toxicity profiles. Given the low survival times and response rates, it appears that the maintenance of quality of life and the control of symptoms and toxicity are paramount in this patient group. As the three comparators differed significantly in terms of their toxicity profiles, patient and physician choice is also an important element that should be addressed when decisions are made regarding second-line therapy. It can also be suggested that this group of patients may benefit from being included in further clinical trials of new drugs.

Participants with platinum-sensitive disease
For participants with platinum-sensitive disease there was a considerable range of median survival times observed across the trials. The most favourable survival times and response rates were observed for paclitaxel and platinum combination therapy. This suggests that treatment with combination therapy may be more beneficial than treatment with a single-agent chemotherapeutic regimen. In terms of single-agent compounds, the evidence suggests that PLDH is more effective than topotecan. Evidence from a further trial that compared PLDH and paclitaxel suggests that there is no significant difference between these two comparators in this trial. The three comparators did, however, differ significantly in terms of their toxicity profiles across the trials. Although treatment with PLDH may therefore be more beneficial than that with topotecan, patient and physician choice as to the potential toxicities associated with each of the comparators and the patient’s ability and willingness to tolerate these are of importance.

Cost-effectiveness
The following conclusions are possible assuming the NHS is willing to pay up to £20,000–40,000 per additional QALY:

PLDH appears to be cost-effective compared with topotecan and paclitaxel monotherapy, in terms of the overall patient population and the main subgroups considered. The cost-effectiveness results for the base-case analysis were sensitive to the inclusion of trial 30-57. Incorporating the results of trial 30-57 gave less favourable estimates for the ICER for PLDH versus paclitaxel monotherapy, compared with the base-case results. Although the ICER of PLDH compared with paclitaxel monotherapy was less favourable, PLDH was still cost-effective compared with topotecan and paclitaxel monotherapy.
For platinum-sensitive patients, the combination of paclitaxel and platinum appears to be cost-effective. Research recommendations
Participants with platinum-resistant disease
On the strength of the evidence reviewed in this assessment, it can be suggested that participants with platinum-resistant disease may benefit from being included in further clinical trials of new drugs.

Participants with platinum-sensitive disease
To assess the effectiveness of combination therapy against a single-agent non-platinum based compound, it can be suggested that a trial that compared paclitaxel in combination with a platinum-based therapy versus single-agent PLDH would be a reasonable option.

Publication
Main C, Bojke L, Griffin S, Norman G, Barbieri M, Mather L, et al. Topotecan, pegylated liposomal doxorubicin hydrochloride and paclitaxel for second-line or subsequent treatment of advanced ovarian cancer: a systematic review and economic evaluation. Health Technol Assess 2006;10(9).

NHS R&D HTA Programme
The research findings from the NHS R&D Health Technology Assessment (HTA) Programme directly influence key decision-making bodies such as the National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) and the National Screening Committee (NSC) who rely on HTA outputs to help raise standards of care. HTA findings also help to improve the quality of the service in the NHS indirectly in that they form a key component of the ‘National Knowledge Service’ that is being developed to improve the evidence of clinical practice throughout the NHS.

The HTA Programme was set up in 1993. Its role is to ensure that high-quality research information on the costs, effectiveness and broader impact of health technologies is produced in the most efficient way for those who use, manage and provide care in the NHS. ‘Health technologies’ are broadly defined to include all interventions used to promote health, prevent and treat disease, and improve rehabilitation and long-term care, rather than settings of care.

The HTA Programme commissions research only on topics where it has identified key gaps in the evidence needed by the NHS. Suggestions for topics are actively sought from people working in the NHS, the public, service-users groups and professional bodies such as Royal Colleges and NHS Trusts.

Research suggestions are carefully considered by panels of independent experts (including service users) whose advice results in a ranked list of recommended research priorities. The HTA Programme then commissions the research team best suited to undertake the work, in the manner most appropriate to find the relevant answers. Some projects may take only months, others need several years to answer the research questions adequately. They may involve synthesising existing evidence or conducting a trial to produce new evidence where none currently exists.

Additionally, through its Technology Assessment Report (TAR) call-off contract, the HTA Programme is able to commission bespoke reports, principally for NICE, but also for other policy customers, such as a National Clinical Director. TARs bring together evidence on key aspects of the use of specific technologies and usually have to be completed within a short time period.

Criteria for inclusion in the HTA monograph series

Reports are published in the HTA monograph series if (1) they have resulted from work commissioned for the HTA Programme, and (2) they are of a sufficiently high scientific quality as assessed by the referees and editors.

Reviews in Health Technology Assessment are termed ‘systematic’ when the account of the search, appraisal and synthesis methods (to minimise biases and random errors) would, in theory, permit the replication of the review by others.

The research reported in this monograph was commissioned and funded by the HTA Programme on behalf of NICE as project number 04/03/01. The protocol was agreed in April 2004. The assessment report began editorial review in February 2005 and was accepted for publication in June 2005. The authors have been wholly responsible for all data collection, analysis and interpretation, and for writing up their work. The HTA editors and publisher have tried to ensure the accuracy of the authors’ report and would like to thank the referees for their constructive comments on the draft document. However, they do not accept liability for damages or losses arising from material published in this report.

The views expressed in this publication are those of the authors and not necessarily those of the HTA Programme, NICE or the Department of Health.

Editor-in-Chief: Professor Tom Walley
Series Editors: Dr Peter Davidson, Dr Chris Hyde, Dr Ruairidh Milne, Dr Rob Riemsma and Dr Ken Stein Managing Editors: Sally Bailey and Sarah Llewellyn Lloyd © 2006 Crown Copyright