8 september 2013: Bron: NEJM - New Engeland Journal of Medicine, september 2013

Een anti virus behandeling gericht op het CMV - Cytomegalovirus met Valganciclovir verdubbelt de mediane overleving (25 maanden vs 13,5 maanden) van mensen met een hersentumor van het type glioblastoma multiforme, de agressiefste en moeilijkst te behandelen vorm van hersentumoren. Nog beter was de overleving bij patiënten die na 6 maanden doorgingen met de behandeling: na 2 jaar leefde nog 90% van deze patiënten (n = 25) tegenover 18% op basis van historisch cijfers bij dezelfde patiënten populatie. Na 4 jaar bleek de mediane overleving 27,3% bij de patiënten tegenover 5,9% in historisch perspectief. Een onvoorstelbaar groot verschil van ruim 20% na 4 jaar. En vanuit een uitstekend opgezette studie. Zeer veelbelovend.

Dit schrijven onderzoekers van het Karolinska University Hospital aan het gezaghebbende medische tijdschrift NEJM. In de brief kondigen zij ook aanvullende gerandomiseerde studies aan met deze aanpak. Een aanpak die vooral bij leverttransplantaties, leukemiebehandelingen en longtransplantaties voor goede resultaten zorgt in het voorkomen van afstoting. Zie o.a. Antiviral medications for preventing cytomegalovirus disease in solid organ transplant recipients.

Het is algemeen bekend dat het cytomegalovirus ( CMV ) bij verschillende soorten van solide tumoren en uitzaaiingen voorkomt maar niet bij het gezonde omringende weefsel.

Dit wetende dachten de onderzoekers van het Karolinska University Hospital dat dit Cytomegalovirus wellicht een rol speelt bij de vorming van kanker. Daarom hebben zij al jaren geleden dierstudies opgezet en omdat uit die resultaten opmerkelijke resultaten naar voren kwamen zijn ze verder gegaan met studies met patiënten met een vorm van kanker die tot op vandaag nog niet te genezen is, hersentumoren van het type glioblastoma multiforme. Alle patiënten moesten wel vooraf een handtekening zetten voor deze experimentele studie en onderzoek naar het CMV virus.

Studieresultaten:

De resultaten uit de retrospectieve studie met 50 patiënten met hersentumoren - glioblastoma waren opmerkelijk positief in vergelijking met resultaten bij patiënten met glioblastoma in een controlegroep op basis van historische resultaten. Dus de resultaten van de 50 patiënten is vergeleken met een qua samenstelling enz. vergelijkbare groep patiënten die geen Valganciclovir hadden gekregen, maar wel andere op dat moment aanbevolen behandelingen.

De totale overleving van de 6 maanden met Valganciclovi behandelde patiënten was na 2 jaar 62 %, vergeleken met 18 % voor patiënten uit een controlegroep met een vergelijkbaar ziekte.  O.a. chirurgische resectie, ziektestadium en eerstelijns behandeling waren vergelijkbaar. Op basis van Kaplan- Meier analyse was de totale overleving bij patiënten met glioblastoma die Valganciclovir, een antivirale therapie tegen het Cytomegalovirus ( CMV ) hadden gekregen dus veel beter. (( P < 0,001 ) ( zie figuur 1A voor grafiek  en tabel S1 in de aanvullende bijlage ) .

De mediane totale overleving was 25,0 maanden tegenover 13,5 maanden in de controlegroep ( p <0,001 ) . De mediane overleving was hoger bij de 40 patiënten die ten minste 6 maanden valganciclovir hadden gekregen. Hun 2 jaars overleving was 70 % en de mediane totale overleving was 30,1 maanden ( p <0,001 ) ( Zie Figuur 1B ).

De overleving was het hoogst onder de 25 patiënten die continue een behandeling met valganciclovir hadden gekregen na de eerste 6 maanden, met een 2 jaarsoverleving van 90 % en een mediane algehele overleving van 56,4 maanden ( p <0,001 ) ( Zie figuur 1C ) . Het is onwaarschijnlijk dat een vertekening in de selectie van de deelnemende patiënten zouden kunnen hebben geleid tot deze hoge overlevingscijfers, aldus de onderzoekers in hun brief aan het NEJM.

Conclusie:
Onze resultaten benadrukken de noodzaak van een gerandomiseerde trial gericht op het Cytomegalovirus - CMV bij patiënten met hersentumoren - type glioblastoma multiforme

De volledige brief in het NEJM: Survival in Patients with Glioblastoma Receiving Valganciclovir  is vrij in te zien inclusief de bijbehorende grafieken en tabellen. Hieronder het abstract van genoemde studie bij 50 patiënten.

Helemaal onderaan het abstract over dezelfde studie zoals die is gepubliceerd in The International Journal of Cancer, waarin ook staat dat na 4 jaar 27,3 % van de patiënten die langer dan 6 maanden Valganciclovir hadden gekregen nog leefde in vergelijking met 5,9 % uit de controlegroep. OS at 4 years was 27.3% in Val>6M patients versus 5.9% in controls (p = 0.0466). Een verbetering van ruim 20% in overleving na 4 jaar is toch wel heel opmerkelijk.

Survival in patients with glioblastoma receiving antivirus therapy with valganciclovir is significant higher at 2 year.

N Engl J Med 2013; 369:985-986September 5, 2013DOI: 10.1056/NEJMc1302145

Cecilia Söderberg-Nauclér, M.D., Ph.D.
Afsar Rahbar, Ph.D.
Giuseppe Stragliotto, M.D., Ph.D.
Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden 
cecelia.naucler@ki.se

To the Editor:

Cytomegalovirus (CMV) DNA and proteins are expressed in several types of human cancers and metastases1 but not in healthy surrounding tissues, suggesting a possible role for the virus in the cancer.2 The malignant brain tumor glioblastoma has a dismal prognosis, with a median overall survival of 12 to 14 months and a 2-year survival of 15 to 26%. We examined more than 250 cases of glioblastoma (Fig. S1 in the Supplementary Appendix, available with the full text of this letter at NEJM.org). Of these patients, only 1 was CMV-negative. Of the 75 patients we evaluated, the median rate of overall survival was 33 months in those with low-grade CMV infection and 13 months in those with high-grade CMV infection (P=0.04); the median rates of 2-year survival were 63.6% and 17.2%, respectively (P=0.003),3 which suggests that CMV affects tumor progression.

In an animal model, anti-CMV treatment reduced the growth of medulloblastoma by 72%.4 In the Valcyte Treatment of Glioblastoma Patients in Sweden (VIGAS) study,5 a double-blind clinical trial of valganciclovir involving 42 patients with glioblastoma, we found that tumor growth (the primary end point) was not significantly reduced at 3 and 6 months after surgery. However, in exploratory analyses, 22 patients receiving at least 6 months of antiviral therapy, as compared with contemporary controls, had an increased rate of 2-year survival (50% vs. 20.6%, P<0.001) and increased median overall survival (24.1 vs. 13.7 months, P=0.003). The ethics committee approved the experimental treatment protocol for patients enrolled in the VIGAS study. Owing to the promising results of this study, 28 patients at our hospital have received anti-CMV therapy for compassionate use in addition to their standard therapy (Section S2 in the Supplementary Appendix). Patients in the VIGAS study and those who were treated for compassionate use provided written informed consent for analyses of biologic samples and outcomes. Approval by the institutional review board was not required.

Here we present current retrospective data on 50 patients with glioblastoma who received valganciclovir as an add-on to standard therapy at Karolinska University Hospital as adjuvant treatment (Section S2 in the Supplementary Appendix). The rate of survival of treated patients was remarkably high: at 2 years, 62% were alive, as compared with 18% of contemporary controls with a similar disease stage, surgical-resection grade, and baseline treatment (P<0.001) (Figure 1A, and Table S1 in the Supplementary Appendix). The median overall survival was 25.0 months, as compared with 13.5 months in the controls (P<0.001). The median survival was higher among 40 patients who received at least 6 months of valganciclovir; their 2-year rate of survival was 70%, and their median overall survival was 30.1 months (P<0.001) (Figure 1B). The survival rate was highest among 25 patients who received continuous valganciclovir treatment after the first 6 months, with a 2-year survival rate of 90% and median overall survival of 56.4 months (P<0.001) (Figure 1C). It is unlikely that any bias in patient selection could have resulted in these high rates of survival. Our results highlight the need for a randomized trial targeting CMV in patients with glioblastomas

Effects of valganciclovir as an add-on therapy in patients with cytomegalovirus-positive glioblastoma: A randomized, double-blind, hypothesis-generating study

Effects of valganciclovir as an add-on therapy in patients with cytomegalovirus-positive glioblastoma: A randomized, double-blind, hypothesis-generating study.

Valganciclovir, CMV - Cytomegalovirus, immuuntherapie, glioblastoma multiforme, anti virus behandeling, hersentumoren

---

• Valganciclovir, een anti virus behandeling verdubbelt bij hersentumoren - glioblastoma na 6 maanden behandeling de mediane overleving en bij doorgaande behandeling is 90 procent na 2 jaar nog in leven

---

• Myxomathose virus doodt hersentumoren zonder bijwerkingen blijkt uit dierproeven. 92% van de muizen werd kankervrij na injectie met myxomathose virus.

---

• Newcastle virus geeft zeer hoopgevende resultaten in studie met 14 deelnemende patiënten met een ongeneeslijke en uitbehandelde hersentumor - Glioblastome multiforme.

---

• Fase I/II studie voor mensen met een inoperabele hersentumor - glioblastoom met het Reovirus. Overzichtstudie van virussen bij hersentumoren toegevoegd

---

• Reovirus verlengt significant leven van kinderen en volwassenen met hersentumoren - glioma / medulloblastoom en remt en/of voorkomt verdere uitzaaiingen , ook in de wervelkolom.

---

• Virus - Delta-24-RGD - zorgt in proeven met muizen voor goede resultaten bij kwaadaardige hersentumoren - Gliomablastoom)

---

• Virusinjectie (REOLYSIN) bij prostaatkanker en kwaadaardige glioma's (hersentumoren) lijkt veelbelovend en producent krijgt toestemming voor fase II en III trials na goede resultaten. Overzicht van trials.

---

• Virussen: Herpes virusachtig medicijn - G207 wordt in fase I trial onderzocht bij kwaadaardige Glioma tumoren waarvoor radiotherapie - bestraling of chemo niet meer werkt en dus uitbehandeld zijn.