Helpt u ons aan 500 donateurs zodat we kanker-actueel.nl online kunnen houden?

1 juni 2018: Lees ook dit artikel: 

https://kanker-actueel.nl/vaccin-dcvaxr-brain-welke-succesvol-blijkt-tegen-hersentumoren-glioblastoma-nu-officieel-verkrijgbaar-in-zwitserland-adressen-van-ziekenhuizen-waar-trial-loopt-toegevoegd.html

1 juni 2018: Met dank aan Robert. Bron: Journal of Translational Medicine201816:142 Received: 27 April 2018 Accepted: 7 May 2018 Published: 29 May 2018

Immuuntherapie met het vaccin DCVax-L (autologe dendritische celtherapie)  verlengt overall overleving met vele maanden tot soms 7 jaar van patiënten met een hersentumor glioblastoma multiforme.

Eindelijk lijkt er een doorbraak te zijn in het behandelen van een hersentumor type glioblastoma multiforme. En bevestigt deze fase III crossover studie ons uitgangspunt uit Utopie of Uitdaging dat immuuntherapie bij een hersentumor van het type glioblastoma multiforme al moet beginnen bij de eerste diagnose. Want een behandeling met immuuntherapie met het vaccin DCVax-L (autologe dendritische celtherapie) na operatie en samen met standaard bestraling en chemo (temozolomide - Temodal) voor patienten met een nieuwe diagnose blijkt de mediane overall overleving minimaal te verdubbelen van historisch mediaan 16 maanden tot mediaan 34 maanden met uitschieters van patienten die al 7 jaar kankervrij zijn.

In het studierapport dat werd gepubliceerd in het Journal of Translational Medicine  hebben onderzoekers de resultaten gepubliceerd van totaal 331 glioblastoma-patiënten (90 procent kreeg uiteindelijk het vaccin tot nu toe). Alle patiënten kregen in eerste instantie de standaardzorg voor een glioblastoma multiforme, namelijk chirurgie / operatie gevolgd door zowel radiotherapie als chemotherapie met temodal. 232 patiënten kregen naast de standaard behandeling regelmatig injecties met DCax-L, het experimentele vaccin. De andere 99 patiënten (placebogroep) kregen een placebo i.p.v. het vaccin. Echter, alle patiënten die een recidief kregen tijdens de studieperiode kregen ook het DCVax-L vaccin. Op moment van opmaken van deze tussenresultaten had 90 procent van alle patiënten het DCVax gehad. Daarom zijn de resultaten hoewel spectaculair goed met mediaan 23 maanden (met patienten uit crossover meegenomen mediane OS 34 maanden) tot uitschieters van 7 jaar, niet statistisch significant. Terwijl de mediane overall overleving voor de standaardzorg ca. 16 maanden is.

Uit het studierapport:

Table 2

Study endpoints according to molecular genetic and clinical prognostic subgroups

Population

n

Median OS since surgery (months)a

Survival at 1 yearb

Survival at 2 yearsb

Survival at 3 yearsb

Overall

331

23.1

(21.2, 25.4)

89.3%

(85.4, 92.2)

46.2%

(40.4, 51.8)

25.4%

(19.9, 31.3)

MGMT methylated

131

34.7

(27.0, 40.7)

94.5%

(88.8, 97.3)

66.7%

(57.5, 74.4)

46.4%

(35.8, 56.3)

MGMT un-methylated

162

19.8

(17.9, 21.7)

86.4%

(80.0, 90.8)

32.1%

(24.5, 9.9)

11.0%

(5.7, 18.2)

Gross total resection

209

25.4

(21.8, 28.2)

91.8%

(87.1, 94.8)

51.2%

(43.9, 58.1)

29.9%

(22.6, 37.5)

Partial resection

122

21.1

(19.1, 23.1)

85.0%

(77.2, 90.2)

37.7%

(28.6, 46.7)

18.0%

(10.5, 27.1)

KPS at baseline ≥ 90

234

23.7

(21.8, 26.7)

94.0%

(90.0, 96.4)

49.2%

(42.3, 55.8)

26.6%

(19.9, 33.8)

KPS at baseline < 90

97

19.8

(16.6, 23.9)

77.8%

(68.0, 84.9)

38.8%

(28.5, 49.0)

22.1%

(13.4, 32.2)

ALC > 800

161

23.6

(21.7, 28.2)

89.9%

(84.0, 93.7)

49.5%

(41.1, 57.4)

28.7%

(20.6, 37.3)

ALC ≤ 800

170

21.6

(19.9, 25.2)

88.7%

(82.8, 92.6)

43.3%

(35.4, 50.9)

22.2%

(15.0, 30.3)

Age < 50 years

82

26.2

(21.1, 31.5)

92.5%

(84.2, 96.6)

51.7%

(39.9, 62.3)

28.0%

(16.4, 40.8)

Age ≥ 50 years

249

22.4

(20.4, 24.1)

88.2%

(83.5, 91.7)

44.4%

(37.7, 50.8)

24.6%

(18.5, 31.2)

aMedian overall survival (OS) in months of intent-to-treat (ITT) population, followed by 95% confidence interval in parentheses

bAnnual rates of percentage surviving in ITT population, followed by 95% confidence interval in parentheses

Belangrijk om te vermelden is dat het verschil in overleving tussen patienten met wel en geen MGMT genen mutatie aanzienlijk was. 

De MGMT gene promoter was gemuteerd bij 39.6% van de patiënten (n = 131) en niet gemuteerd bij 48.9% (n = 162), Voor 11.5% (n = 38) was er geen mutatie beschikbaar omdAt deze patienten eerder al waren gerekuteerd voor de MTGM meting standaard werd ingevoerd.

https://media.springernature.com/full/springer-static/image/art%3A10.1186%2Fs12967-018-1507-6/MediaObjects/12967_2018_1507_Fig2_HTML.gif

Al in 2011 kregen wij informatie over deze vorm van immuuntherapie (zie in gerelateerde artikelen) en nu 7 jaar later zijn de resultaten bekendgemaakt.

De studie is uitgevoerd op meer dan 80 locaties in 4 landen: de VS, Canada, Duitsland en het Verenigd Koninkrijk. De rekrutering van patiënten is in 2007 gestart en was om economische redenen tussen 2009 en 2011 onderbroken. De laatste patiënt werd ingeschreven in november 2015.

Conclusie: De resultaten toonden dus aan dat de behandeling veilig was, en patiënten die het vaccin kregen, leefden gemiddeld langer dan degenen die dat niet deden. Bijna 30 procent leefde gemiddeld 40,5 maanden na de operatie, en sommige overleven meer dan zeven jaar.

Het volledige studierapport: First results on survival from a large Phase 3 clinical trial of an autologous dendritic cell vaccine in newly diagnosed glioblastoma beschrijft to in detail hoe de studie is uitgevoerd.

Hier het abstract van de studie met referentielijst:

Addition of DCVax-L to standard therapy is feasible and safe in glioblastoma patients, and may extend survival.

Source: 

Journal of Translational Medicine201816:142

https://doi.org/10.1186/s12967-018-1507-6

Received: 27 April 2018

Accepted: 7 May 2018

Published: 29 May 2018

First results on survival from a large Phase 3 clinical trial of an autologous dendritic cell vaccine in newly diagnosed glioblastoma

  • Linda M. LiauEmail author,
  • Keyoumars Ashkan,
  • David D. Tran,
  • Jian L. Campian,
  • John E. Trusheim,
  • Charles S. Cobbs,
  • Jason A. Heth,
  • Michael Salacz,
  • Sarah Taylor,
  • Stacy D. D’Andre,
  • Fabio M. Iwamoto,
  • Edward J. Dropcho,
  • Yaron A. Moshel,
  • Kevin A. Walter,
  • Clement P. Pillainayagam,
  • Robert Aiken,
  • Rekha Chaudhary,
  • Samuel A. Goldlust,
  • Daniela A. Bota,
  • Paul Duic,
  • Jai Grewal,
  • Heinrich Elinzano,
  • Steven A. Toms,
  • Kevin O. Lillehei,
  • Tom Mikkelsen,
  • Tobias Walpert,
  • Steven R. Abram,
  • Andrew J. Brenner,
  • Steven Brem,
  • Matthew G. Ewend,
  • Simon Khagi,
  • Jana Portnow,
  • Lyndon J. Kim,
  • William G. Loudon,
  • Reid C. Thompson,
  • David E. Avigan,
  • Karen L. Fink,
  • Francois J. Geoffroy,
  • Scott Lindhorst,
  • Jose Lutzky,
  • Andrew E. Sloan,
  • Gabriele Schackert,
  • Dietmar Krex,
  • Hans-Jorg Meisel,
  • Julian Wu,
  • Raphael P. Davis,
  • Christopher Duma,
  • Arnold B. Etame,
  • David Mathieu,
  • Santosh Kesari,
  • David Piccioni,
  • Manfred Westphal,
  • David S. Baskin,
  • Pamela Z. New,
  • Michel Lacroix,
  • Sven-Axel May,
  • Timothy J. Pluard,
  • Victor Tse,
  • Richard M. Green,
  • John L. Villano,
  • Michael Pearlman,
  • Kevin Petrecca,
  • Michael Schulder,
  • Lynne P. Taylor,
  • Anthony E. Maida,
  • Robert M. Prins,
  • Timothy F. Cloughesy,
  • Paul Mulholland and
  • Marnix L. BoschEmail authorView ORCID ID profile

Abstract

Background

Standard therapy for glioblastoma includes surgery, radiotherapy, and temozolomide. This Phase 3 trial evaluates the addition of an autologous tumor lysate-pulsed dendritic cell vaccine (DCVax®-L) to standard therapy for newly diagnosed glioblastoma.

Methods

After surgery and chemoradiotherapy, patients were randomized (2:1) to receive temozolomide plus DCVax-L (n = 232) or temozolomide and placebo (n = 99). Following recurrence, all patients were allowed to receive DCVax-L, without unblinding. The primary endpoint was progression free survival (PFS); the secondary endpoint was overall survival (OS).

Results

For the intent-to-treat (ITT) population (n = 331), median OS (mOS) was 23.1 months from surgery. Because of the cross-over trial design, nearly 90% of the ITT population received DCVax-L. For patients with methylated MGMT (n = 131), mOS was 34.7 months from surgery, with a 3-year survival of 46.4%. As of this analysis, 223 patients are ≥ 30 months past their surgery date; 67 of these (30.0%) have lived ≥ 30 months and have a Kaplan-Meier (KM)-derived mOS of 46.5 months. 182 patients are ≥ 36 months past surgery; 44 of these (24.2%) have lived ≥ 36 months and have a KM-derived mOS of 88.2 months. A population of extended survivors (n = 100) with mOS of 40.5 months, not explained by known prognostic factors, will be analyzed further. Only 2.1% of ITT patients (n = 7) had a grade 3 or 4 adverse event that was deemed at least possibly related to the vaccine. Overall adverse events with DCVax were comparable to standard therapy alone.

Conclusions

Addition of DCVax-L to standard therapy is feasible and safe in glioblastoma patients, and may extend survival.

Trial registration Funded by Northwest Biotherapeutics; Clinicaltrials.gov number: NCT00045968; https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00045968?term=NCT00045968&rank=1; initially registered 19 September 2002

References

  1. Ostrom QT, Gittleman H, Xu J, Kromer C, Wolinsky Y, Kruchko C, Barnholtz-Sloan JS. CBTRUS statistical report: primary brain and other central nervous system tumors diagnosed in the United States in 2009–2013. Neuro-oncology. 2016;18(suppl_5):v1–75.View ArticlePubMedGoogle Scholar
  2. Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, Weller M, Fisher B, Taphoorn MJ, Belanger K, Brandes AA, Marosi C, Bogdahn U, et al. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N Engl J Med. 2005;352(10):987–96.View ArticlePubMedGoogle Scholar
  3. Stupp R, Hegi ME, Mason WP, van den Bent MJ, Taphoorn MJ, Janzer RC, Ludwin SK, Allgeier A, Fisher B, Belanger K, et al. Effects of radiotherapy with concomitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomised phase III study: 5-year analysis of the EORTC-NCIC trial. Lancet Oncol. 2009;10(5):459–66.View ArticlePubMedGoogle Scholar
  4. Stupp R, Taillibert S, Kanner AA, Kesari S, Steinberg DM, Toms SA, Taylor LP, Lieberman F, Silvani A, Fink KL, et al. Maintenance therapy with tumor-treating fields plus temozolomide vs temozolomide alone for glioblastoma: a randomized clinical trial. JAMA. 2015;314(23):2535–43.View ArticlePubMedGoogle Scholar
  5. Wick W, Puduvalli VK, Chamberlain MC, van den Bent MJ, Carpentier AF, Cher LM, Mason W, Weller M, Hong S, Musib L, et al. Phase III study of enzastaurin compared with lomustine in the treatment of recurrent intracranial glioblastoma. J Clin Oncol. 2010;28(7):1168–74.View ArticlePubMedPubMed CentralGoogle Scholar
  6. Batchelor TT, Mulholland P, Neyns B, Nabors LB, Campone M, Wick A, Mason W, Mikkelsen T, Phuphanich S, Ashby LS, et al. Phase III randomized trial comparing the efficacy of cediranib as monotherapy, and in combination with lomustine, versus lomustine alone in patients with recurrent glioblastoma. J Clin Oncol. 2013;31(26):3212–8.View ArticlePubMedPubMed CentralGoogle Scholar
  7. Stupp R, Hegi ME, Gorlia T, Erridge SC, Perry J, Hong YK, Aldape KD, Lhermitte B, Pietsch T, Grujicic D, et al. Cilengitide combined with standard treatment for patients with newly diagnosed glioblastoma with methylated MGMT promoter (CENTRIC EORTC 26071-22072 study): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014;15(10):1100–8.View ArticlePubMedGoogle Scholar
  8. Gilbert MR, Dignam JJ, Armstrong TS, Wefel JS, Blumenthal DT, Vogelbaum MA, Colman H, Chakravarti A, Pugh S, Won M, et al. A randomized trial of bevacizumab for newly diagnosed glioblastoma. N Engl J Med. 2014;370(8):699–708.View ArticlePubMedPubMed CentralGoogle Scholar
  9. Chinot OL, Wick W, Mason W, Henriksson R, Saran F, Nishikawa R, Carpentier AF, Hoang-Xuan K, Kavan P, Cernea D, et al. Bevacizumab plus radiotherapy-temozolomide for newly diagnosed glioblastoma. N Engl J Med. 2014;370(8):709–22.View ArticlePubMedGoogle Scholar
  10. Westphal M, Heese O, Steinbach JP, Schnell O, Schackert G, Mehdorn M, Schulz D, Simon M, Schlegel U, Senft C, et al. A randomised, open label phase III trial with nimotuzumab, an anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibody in the treatment of newly diagnosed adult glioblastoma. Eur J Cancer. 2015;51(4):522–32.View ArticlePubMedGoogle Scholar
  11. Palucka K, Banchereau J. Cancer immunotherapy via dendritic cells. Nat Rev Cancer. 2012;12(4):265–77.View ArticlePubMedPubMed CentralGoogle Scholar
  12. Hickey MJ, Malone CC, Erickson KL, Jadus MR, Prins RM, Liau LM, Kruse CA. Cellular and vaccine therapeutic approaches for gliomas. J Transl Med. 2010;8:100.View ArticlePubMedPubMed CentralGoogle Scholar
  13. Prins RM, Liau LM. Cellular immunity and immunotherapy of brain tumors. Front Biosci. 2004;9:3124–36.View ArticlePubMedGoogle Scholar
  14. Liau LM, Black KL, Prins RM, Sykes SN, DiPatre PL, Cloughesy TF, Becker DP, Bronstein JM. Treatment of intracranial gliomas with bone marrow-derived dendritic cells pulsed with tumor antigens. J Neurosurg. 1999;90(6):1115–24.View ArticlePubMedGoogle Scholar
  15. Prins RM, Craft N, Bruhn KW, Khan-Farooqi H, Koya RC, Stripecke R, Miller JF, Liau LM. The TLR-7 agonist, imiquimod, enhances dendritic cell survival and promotes tumor antigen-specific T cell priming: relation to central nervous system antitumor immunity. J Immunol. 2006;176(1):157–64.View ArticlePubMedGoogle Scholar
  16. Prins RM, Odesa SK, Liau LM. Immunotherapeutic targeting of shared melanoma-associated antigens in a murine glioma model. Cancer Res. 2003;63(23):8487–91.PubMedGoogle Scholar
  17. Liau LM, Prins RM, Kiertscher SM, Odesa SK, Kremen TJ, Giovannone AJ, Lin JW, Chute DJ, Mischel PS, Cloughesy TF, et al. Dendritic cell vaccination in glioblastoma patients induces systemic and intracranial T-cell responses modulated by the local central nervous system tumor microenvironment. Clin Cancer Res. 2005;11(15):5515–25.View ArticlePubMedGoogle Scholar
  18. Prins RM, Cloughesy TF, Liau LM. Cytomegalovirus immunity after vaccination with autologous glioblastoma lysate. N Engl J Med. 2008;359(5):539–41.View ArticlePubMedPubMed CentralGoogle Scholar
  19. Prins RM, Soto H, Konkankit V, Odesa SK, Eskin A, Yong WH, Nelson SF, Liau LM. Gene expression profile correlates with T-cell infiltration and relative survival in glioblastoma patients vaccinated with dendritic cell immunotherapy. Clin Cancer Res. 2011;17(6):1603–15.View ArticlePubMedGoogle Scholar
  20. Curran WJ Jr, Scott CB, Horton J, Nelson JS, Weinstein AS, Fischbach AJ, Chang CH, Rotman M, Asbell SO, Krisch RE, et al. Recursive partitioning analysis of prognostic factors in three Radiation Therapy Oncology Group malignant glioma trials. J Natl Cancer Inst. 1993;85(9):704–10.View ArticlePubMedGoogle Scholar
  21. Weller M, Butowski N, Tran DD, Recht LD, Lim M, Hirte H, Ashby L, Mechtler L, Goldlust SA, Iwamoto F, et al. Rindopepimut with temozolomide for patients with newly diagnosed, EGFRvIII-expressing glioblastoma (ACT IV): a randomised, double-blind, international phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017;18:1378–85.View ArticleGoogle Scholar
  22. Hong S, Li H, Qian J, Yang J, Lu Y, Yi Q. Optimizing dendritic cell vaccine for immunotherapy in multiple myeloma: tumour lysates are more potent tumour antigens than idiotype protein to promote anti-tumour immunity. Clin Exp Immunol. 2012;170(2):167–77.View ArticlePubMedPubMed CentralGoogle Scholar
  23. Grossman SA, Ellsworth S, Campian J, Wild AT, Herman JM, Laheru D, Brock M, Balmanoukian A, Ye X. Survival in patients with severe lymphopenia following treatment with radiation and chemotherapy for newly diagnosed solid tumors. J Natl Compr Canc Netw. 2015;13(10):1225–31.View ArticlePubMedPubMed CentralGoogle Scholar
  24. Stupp R, Taillibert S, Kanner A, Read W, Steinberg DM, Lhermitte B, Toms S, Idbaih A, Ahluwalia MS, Fink K, et al. Effect of tumor-treating fields plus maintenance temozolomide vs maintenance temozolomide alone on survival in patients with glioblastoma: a randomized clinical trial. JAMA. 2017;318(23):2306–16.View ArticlePubMedGoogle Scholar
  25. Friedman HS, Prados MD, Wen PY, Mikkelsen T, Schiff D, Abrey LE, Yung WK, Paleologos N, Nicholas MK, Jensen R, et al. Bevacizumab alone and in combination with irinotecan in recurrent glioblastoma. J Clin Oncol. 2009;27(28):4733–40.View ArticlePubMedGoogle Scholar
  26. Harris SJ, Brown J, Lopez J, Yap TA. Immuno-oncology combinations: raising the tail of the survival curve. Cancer Biol Med. 2016;13(2):171–93.View ArticlePubMedPubMed CentralGoogle Scholar
  27. Parsons DW, Jones S, Zhang X, Lin JC, Leary RJ, Angenendt P, Mankoo P, Carter H, Siu IM, Gallia GL, et al. An integrated genomic analysis of human glioblastoma multiforme. Science. 2008;321(5897):1807–12.View ArticlePubMedPubMed CentralGoogle Scholar
  28. Bosch ML, Prins RM. Prolonged survival for patients with recurrent glioblastoma multiforme who are treated with tumour lysate-pulsed autologous dendritic cells. Eur J Cancer. 2015;51(Supplement 1):S6–7.Google Scholar
  29. Larkin J, Chmielowski B, Lao CD, Hodi FS, Sharfman W, Weber J, Suijkerbuijk KPM, Azevedo S, Li H, Reshef D, et al. Neurologic serious adverse events associated with nivolumab plus ipilimumab or nivolumab alone in advanced melanoma, including a case series of encephalitis. Oncologist. 2017;22(6):709–18.View ArticlePubMedGoogle Scholar
  30. Maxwell R, Jackson CM, Lim M. Clinical trials investigating immune checkpoint blockade in glioblastoma. Curr Treat Options Oncol. 2017;18(8):51.View ArticlePubMedGoogle Scholar

Copyright

© The Author(s) 2018

Plaats een reactie ...

Reageer op "Immuuntherapie met het vaccin DCVax geeft uitstekende resultaten op overall overleving bij glioblastoma multiforme gegeven bij nieuwe diagnose na operatie blijkt uit fase 3 studie"


Gerelateerde artikelen