Biomarker AR-V7 voorspelt of abiraterone - Zytiga of enzalutamine - Xtandi wel of niet een werkzaam medicijn kan zijn voor uitgezaaide hormoonresistente prostaatkanker.

Aan dit artikel is vele uren gewerkt. Opzoeken, vertalen, op de website plaatsen enz. Als u ons wilt ondersteunen dan kan dat via een al of niet anonieme donatie. Elk bedrag is welkom hoe klein ook. Klik hier als u ons wilt helpen kanker-actueel online te houden Wij zijn een ANBI organisatie en dus is uw donatie in principe aftrekbaar voor de belasting

2 mei 2019:

zie ook dit artikel:

https://kanker-actueel.nl/tp53-afwijkingen-zijn-veel-sterkere-prognosefactor-voor-abiraterone-en-enzalutamide-dan-androgyne-receptoren-expressie-ar-vf-voor-gevorderde-uitgezaaide-prostaatkanker.html

5 augustus 2014: Bron: ASCO 2014

Bloedmarker AR-V7 lijkt een nieuwe biomarker die voorspelt of abiraterone (Zytiga) of enzalutamine (Xtandi) een werkzaam medicijn zal zijn voor uitgezaaide hormoonresistente prostaatkanker.

De aanwezigheid van AR-V7 (Androgeenreceptor (AR) splice variant 7 ) in circulerende tumorcellen in het bloed voorspelt resistentie tegen beide geneesmiddelen bij mensen met uitgezaaide hormoonresistente prostaatkanker zo blijkt uit een recente studie gepresenteerd op ASCO 2014 in Chicago.

De ASCO studie volgt direct op een eerste gepubliceerde kleine studie over prognose van AR-V7 waarden bij patiënten met uitgezaaide prostaatkanker behandeld met enzalutamide, die eerder dit jaar werd gepubliceerd. Zie onderaan abstract van die studie.

Zowel enzalutamide en abiraterone zijn gericht op een andere androgeen receptor dan de klassieke vormen van hormoonblokkers. Het is nog niet duidelijk of AR-V7 waarden ook een voorspellende waarde hebben bij andere therapieën gebruikt voor uitgezaaide hormoonresistente prostaatkanker die niet gericht zijn op androgene receptoren, zoals sipuleucel-T (Provenge) of radium-223 (Xofigo).

AR-V7 als potentiële biomarker voor behandeling van prostaatkanker:

"Wanneer deze resultaten worden ondersteund door grotere studies, kan detectie van AR-V7 circulerende tumorcellen worden gebruikt als biomarker die resistentie kunnen voorspellen voor enzalutamide, abiraterone en andere AR-gerichte medicijnen. Dit zou de behandelingsselectie een stuk vergemakkelijken en ook kunnen worden gebruikt voor de ontwikkeling van nieuwe androgene remmers ", aldus hoofdauteur Emmanuel S. Antonarakis, MD, Asssistant hoogleraar oncologie aan het Johns Hopkins Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center, Baltimore tijdens de presentatie op ASCO 2014.

Dr Antonarakis en collega's zullen AR-V7 waarden blijven onderzoeken in grotere studies, want deze bloedtest is nog niet klaar voor dagelijks gebruik. "Voordat we klaar zijn om de AR-V7-status te gebruiken voor een beslissing voor welke behandeling de beste lijkt, willen we graag eerst een CLIA certificering verkrijgen voor onze test, maar ook om onze resultaten te bevestigen met behulp van grotere enzalutamide / abiraterone datasets met beschikbare klinische monsters voor analyse.

Hopelijk zullen onze bevindingen zeer snel worden gerepliceerd door andere groepen patiënten als zijnde correct, " aldus dr. Antonarakis,

"Op dit moment zou het waarschijnlijk niet verstandig zijn om enzalutamide of abiraterone te onthouden aan patiënten die positief testen voor de AR-V7 waarden. Maar als deze patiënten deze geneesmiddelen worden aangeboden , moeten ze wel nauwlettend worden gecontroleerd op tekenen van progressie en de behandelend arts zou een lage drempel moeten hanteren voor het omschakelen van deze patiënten naar andere alternatieve behandelingen, zoals chemotherapie of vormen van radiotherapie - bestralen."

Hoewel er een aantal AR - splice varianten zijn onderzocht door Dr Antonarakis en zijn collega's lijkt de AR-V7 biomarker de belangrijkste prognose op wel of geen resultaat voor abiraterone of enzalutamine te geven.

Details van het onderzoek:

Deze studie heeft mannen met hormoonresistente prostaatkanker onderzocht die met een behandeling begonnen waren met enzalutamide (n = 31) of abiraterone (n = 31). Circulerende tumorcellen werden verzameld aan de basis bij de start van de behandeling, als reactie op ieder geneesmiddel en bij optredende resistentie tegen beide geneesmiddelen. Er werd een dubbele test gebruikt. De Adna Test Prostaatkanker Select kit (om circulerende tumorcellen te isoleren) en de Adna Test prostaatkanker kit
(AdnaGen, Langenhagen, Duitsland) om de AR-V7 waarden te detecteren.

Doelen van de studie waren:

Prostaat-specifiek antigeen (PSA) respons (> 50% PSA daling),
PSA-progressie-vrije overleving,
Klinisch / radiografische progressie-vrije overleving
Algehele overleving (die nog niet kon worden vastgesteld omdat de studie nog te kort loopt).

Groep van enzalutamine:
In de enzalutamide groep waren 38,7% van de patiënten AR-V7-positief en 61,3% waren AR-V7-negatief (AR-V7 wild type). Ongeveer 2/3 van de patiënten had eerder abiraterone en docetaxel gehad als behandeling en ongeveer 1/3 had viscerale metastasen (uitzaaiingen in weefsel en andere organen buiten de botten om (de percentages van patiënten met deze kenmerken waren veel hoger bij AR-V7 positieve patiënten).

PSA respons was 0% in de AR-V7-positieve patiënten, tegenover 52,6% in de AR-V7-negatieve groep.
PSA progressievrije overleving en klinische / radiografische progressie-vrije overleving zijn significant beter in de AR-V7-negatieve patiënten (statistisch blijkt p = <0,001 voor beide einddoelen).

Groep van abiraterone:
In de abiraterone studie waren 19,4% van de patiënten AR-V7 positief en 80.6% waren AR-V7-negatief (AR-V7 wild type). Slechts 12,9% had eerder een behandeling gehad met enzalutamide, 16,1% had eerder docetaxel ontvangen en 25.8% had viscerale metastasen (uitzaaiingen in weefsel en andere organen buiten de botten om).

PSA respons was 0% in de AR-V7-positieve patiënten in vergelijking met 68% in de AR-V7-negatieve groep.
Net als in de enzalutamide groep, bleek de PSA progressievrije overleving en klinische / radiografische progressie-vrije overleving significant beter te zijn in de AR-V7-negatieve groep (statistisch blijkt P = <.001 voor beide einddoelen).

Onder de 58 evalueerbare patiënten, waren degenen die AR-V7-positief waren bij aanvang dat ook bij de volgende meetpunten; van 42 mannen die bij aanvang AR-V7-negatief waren, bleken er bij 6 patiënten (14%) hun AR-V6 status omgezet in een positieve status en bij 36 patiënten bleef die negatief.

Klinische resultaten van de "converters" (patienten waarbij hun status was veranderd) waren wisselend. De resultaten bleken beter voor degenen die AR-V7-positief bij aanvang waren maar slechter dan degenen die AR-V7-negatief waren gebleven.

Dr Antonarakis wijst erop dat deze resultaten suggereren dat de detectie van AR-V7 is geassocieerd met zowel primaire als later optredende resistentie tegen enzalutamide en abiraterone.

Op de vraag wat andere opties patiënten zou kunnen hebben die resistent zijn tegen deze twee medicijnen, zegt hij: "Het is mogelijk dat de detectie van AR-V7 markers gewoon een slechte prognostische factor is in het kader van verschillende therapieën. Om deze hypothese te testen onderzoekt onze groep momenteel de rol van de AR-V7 in het kader van chemotherapie met docetaxel en cabazitaxel . Het zou interessant zijn om ook de rol van AR-V7 in de context van immuuntherapie zoals sipuleucel-T (Provenge) of vormen van bestraling zoals radium-223 te evalueren." Aldus Dr Antonarakis.

Dr Antonarakis en zijn mede onderzoekers zijn van plan om hun AR-V7 bloedtest mee nemen in prospectieve klinische studies nar effectiviteit van enzalutamide en abiraterone, evenals in prospectieve studies van nieuwe medicijnen die activiteit zouden kunnen hebben tegen de AR-V7 splice variant.

Disclosure: Dr Antonarakis is een betaalde consultant en adviseur van Janssen Biotech en Astellas / Medivation. Hij heeft financiering voor zijn onderzoek ontvangen van beide bedrijven.

Volledige studierapporten zijn bij mijn weten nog niet gepubliceerd hoewel wel Clinical Oncology wordt vermeld, maar kan daar niets vinden, waarschijnlijk omdat de studies nog lopen

Hieronder de abstracten van: Androgen receptor splice variant, AR-V7, and resistance to enzalutamide and abiraterone in men with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC)

en het abstract van de eerdere studie: Blood Test Can Identify Prostate Cancer Patients Who Are Not Likely to Respond to Enzalutamide.

Detection of AR-V7 in CTCs from men with mCRPC is associated with resistance to enzalutamide and abiraterone. AR-V7 status may be used as a biomarker to predict resistance to AR-targeting agents

Androgen receptor splice variant, AR-V7, and resistance to enzalutamide and abiraterone in men with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC).

Meeting:

2014 ASCO Annual Meeting

Abstract Number:

5001

Citation:

J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr 5001)

Author(s):

Emmanuel S. Antonarakis, Changxue Lu, Hao Wang, Brandon Luber, Mary Nakazawa, Yan Chen, Jeffrey C. Roeser, Helen L. Fedor, Tamara L. Lotan, Qizhi Zheng, Angelo M. De Marzo, John T. Isaacs, William B. Isaacs, Rosa Nadal, Channing Judith Paller, Samuel R. Denmeade, Michael Anthony Carducci, Mario A. Eisenberger, Jun Luo; The Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins, Baltimore, MD; The Brady Urological Institute, The Johns Hopkins Hospital, Baltimore, MD; Department of Pathology, The Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD

Background: Androgen receptor splice variant-7 (AR-V7) is a truncated form of the androgen receptor that lacks the ligand-binding domain, the target of enzalutamide and abiraterone, but remains constitutively active as a transcription factor. We hypothesized that detection of AR-V7 in circulating tumor cells (CTCs) from men with mCRPC may be associated with primary resistance to enzalutamide and abiraterone.

Methods: We used quantitative reverse-transcription PCR (qRT-PCR) to interrogate CTCs for the presence or absence of AR-V7 from prospectively enrolled patients with mCRPC initiating treatment with enzalutamide or abiraterone. We examined associations between AR-V7 status and PSA response rates, PSA progression-free survival (PSA-PFS), and clinical/radiographic progression-free survival (PFS). Multivariable Cox regression analyses were performed to determine the independent effect of AR-V7 status on these clinical outcomes. 30 men (per cohort) were required to detect a difference in PSA response rates from 10% (in AR-V7–positive men) to 60% (in AR-V7–negative men), using a 2-sided α=0.10 and β=0.15.

Results: 31 enzalutamide-treated patients and 31 abiraterone-treated patients were enrolled, of which 38.7% and 19.4% had detectable AR-V7 from CTCs, respectively. Among men receiving enzalutamide, AR-V7–positive patients had inferior PSA response rates (0% vs 52.6%, P=0.004), PSA-PFS (median 1.4 vs 5.9 months, P<0.001), and PFS (median 2.1 vs 6.1 months, P<0.001) compared to AR-V7–negative patients. Similarly, among men receiving abiraterone, AR-V7–positive patients had inferior PSA response rates (0% vs 68.0%, P=0.004), PSA-PFS (median 1.3 months vs not reached, P<0.001), and PFS (median 2.3 months vs not reached, P<0.001). The negative prognostic impact of AR-V7 was maintained after adjusting for full-length AR expression levels.

Conclusions: Detection of AR-V7 in CTCs from men with mCRPC is associated with resistance to enzalutamide and abiraterone. AR-V7 status may be used as a biomarker to predict resistance to AR-targeting agents, facilitate treatment selection, and fuel the development AR N-terminal domain inhibitors.

Detection of AR-V7 mRNA in circulating tumor cells from patients with metastatic castration-resistant prostate cancer may be associated with primary resistance to enzalutamide. If confirmed by other investigators in larger-scale prospective studies, this could be used as a biomarker to predict enzalutamide resistance (and to direct AR-V7-positive patients away from further AR-targeting therapies).

Abstract Number:	2910
Presentation Title:	Androgen receptor splice variant-7 predicts resistance to enzalutamide in patients with castration-resistant prostate cancer
Presentation Time:	Monday, Apr 07, 2014, 3:20 PM - 3:35 PM
Location:	Room 28A-C, San Diego Convention Center
Author Block:	Emmanuel S. Antonarakis¹, Changxue Lu², Hao Wang¹, Brandon Luber¹, Mary Nakazawa², Jeffrey C. Roeser², Yan Chen², Helen L. Fedor³, Tamara L. Lotan³, Angelo M. De Marzo³, John T. Isaacs¹, William B. Isaacs², Rosa Nadal¹, Channing J. Paller¹, Samuel R. Denmeade¹, Michael A. Carducci¹, Mario A. Eisenberger¹, Jun Luo². ¹Johns Hopkins Sidney Kimmel Cancer Center, Baltimore, MD; ²Department of Urology, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD; ³Department of Pathology, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD
Abstract Body:	Background: Androgen receptor splice variant-7 (AR-V7) is a truncated form of the androgen receptor (AR) protein which lacks the ligand-binding domain, the target of enzalutamide, but remains constitutively active as a transcription factor. Following from preclinical studies implicating AR-V7 as a mechanism of resistance to novel AR-directed therapies, we hypothesized that the presence of AR-V7 in circulating tumor cells (CTCs) from men with advanced prostate cancer would be associated with primary resistance to enzalutamide. Methods: We used quantitative reverse-transcription polymerase-chain-reaction (qRT-PCR) analysis to interrogate CTCs for the presence or absence of AR-V7 from prospectively enrolled patients with metastatic castration-resistant prostate cancer initiating treatment with enzalutamide. We examined associations between AR-V7 status and PSA response rates (the primary clinical endpoint of the study), PSA-progression-free-survival (PSA-PFS), and clinical/radiographic-progression-free-survival (PFS). Multivariable Cox regressions were performed to determine the independent effect of AR-V7 status on clinical outcomes to enzalutamide treatment. A prespecified sample size of 30 patients would yield 85% power to detect a difference in PSA response rates from 10% (in AR-V7-positive men) to 60% (in AR-V7-negative men), using a two-sided α=0.10. Results: Thirty-one (31) enzalutamide-treated patients were enrolled in the study, of which 38.7% (12/31) had detectable AR-V7 mRNA from CTCs. Compared to AR-V7-negative patients, AR-V7-positive men had worse PSA response rates (0% [0/12] vs 52.6% [10/19], P=0.004); in fact, no patient with detectable AR-V7 achieved a PSA response. Furthermore, AR-V7-positive patients had shorter PSA-PFS (median: 1.4 vs 5.9 months, HR 7.4, 95%CI 2.7-20.6, log-rank P<0.001), and shorter PFS (median: 2.1 vs 6.1 months, HR 8.5, 95%CI 2.8-25.4, log-rank P<0.001) than AR-V7-negative patients. In multivariable Cox regression analysis, presence of AR-V7 (HR 3.5, 95%CI 1.2-10.5, P=0.027), baseline PSA level (HR 1.01, 95%CI 1.00-1.01, P=0.042), and prior abiraterone treatment (HR 5.4, 95%CI 1.1-26.5, P=0.039) were all independently predictive of PSA-PFS. Similarly, presence of AR-V7 (HR 3.7, 95%CI 1.2-11.9, P=0.026) and prior abiraterone use (HR 8.7, 95%CI 1.0-75.6, P=0.049) were both independently predictive of PFS in multivariable analysis. Conclusions: Detection of AR-V7 mRNA in circulating tumor cells from patients with metastatic castration-resistant prostate cancer may be associated with primary resistance to enzalutamide. If confirmed by other investigators in larger-scale prospective studies, this could be used as a biomarker to predict enzalutamide resistance (and to direct AR-V7-positive patients away from further AR-targeting therapies).