4 november 2018: Lees ook dit artikel:

https://kanker-actueel.nl/embryoselectie-preimplantatie-genetische-diagnostiek-pgd-voor-erfelijke-borstkanker-is-bewezen-succesvol-blijkt-uit-studie-aan-universiteit-van-maastricht.html

1 mei 2013: Bron: AACR - American Association for Cancer Research

Combinatie van sapacitabine en seliciclib geeft een hoopvol therapeutisch effect bij zwaar voorbehandelde kankerpatienten met solide tumoren met onderliggende afwijkende erfelijke BRCA gen mutaties.
Enkelen patiënten - 4 uit 16 - bereikten zelfs alsnog een gedeeltelijke of totale remissie. In de controlegroep van ook zwaar voorbehandelde kankerpatienten met geen afwijkende BRCA mutaties bereikten enkele patiënten - 6 uit 22 - stabiele ziekte. De medicijnen repareren of verwijderen cellen op DNA niveau en is een aanpak die gericht is op de receptoren.

De resultaten van deze fase I studie met totaal 38 patiënten werd gepresenteerd door hoofdauteur Geoffrey Shapiro, MD, PhD, van Early Drug Development Center het Dana-Farber Cancer Institute in Boston, Massachusetts op het AACR congres 2013.

Studie resultaten:

In de studiegroep van 16 deelnemers met een erfelijke BRCA-mutatie die vooraf vele behandelingen hadden gehad maar steeds of een recidief kregen of waarbij de behandeling niet aansloeg, bereikten 4 van hen een gedeeltelijke remissie, waaronder 1 patiënt met alvleesklierkanker, 2 patiënten met borstkanker en 1 patiënt met eierstokkanker.

Van de patiënten die goed reageerden bleek de langste totale remissie tot nu toe 78 weken te zijn en deze duurt nog voort. Ook 2 andere BRCA mutatie dragers, met borstkanker en eierstokkanker, ervaren stabiele ziekte gedurende 21 en 64 weken, respectievelijk.

Van de overige 22 patiënten (allen met normale BRCA genen) die deelnamen aan de studie, ervaarden er 6 patiënten stabiele ziekte gedurende 12 weken of langer. Deze eerste resultaten suggereren dat een BRCA mutatie een biomarker is die ervoor zorgt dat patiënten meer kans hebben op een positieve respons van deze combinatie van medicijnen, zegt dr Shapiro van het Dana-Farber Cancer Institute in Boston.

De studieresultaten zouden ook kunnen suggereren dat de medicijnen wanneer opvolgend, dus niet gelijktijdig maar achter elkaar gegeven ook op zichzelf al effectief zouden kunnen zijn. Bv. resultaten van afgenomen huidbiopten na behandeling met sapacitabine gedurende 7 opeenvolgende dagen vertoonde een 2,3 voudige toename in kankercel DNA schade geïnduceerd door de monotherapie. Na de daaropvolgende behandeling met seliciclib gedurende 3 dagen, bleek er zich extra DNA schade te hebben voorgedaan met een 0,58 voudige toename. Tegelijkertijd blijkt er een synergetische werking uit te zijn gegaan van de 2 medicijnen als ze samen worden gegeven, aldus dr. Shapiro. "Beide medicijnen samen kunnen het best gegeven worden bij patiënten met een BRCA gemuteerde vorm van kanker," zegt dr. Sapiro.

Dr. Sapiro legt uiit hoe de medicijnen werken. Ik heb dit met google translation vertaald en naar eigen inzicht en kennis aangepast maar dit is behoorlijk medisch technische taal zodat er misschien fouten in de vertaling zitten en wie die fouten herkent mail me aub redactie@kanker-actueel.nl zodat ik het aan kan passen, voor originele artikelen zie hieronder, maar zo legt dr. Sapiro het uit:

Sapacitabine is een oraal in te nemen zogeheten analoog nucleoside medicijn dat toxisch - giftig is voor kankercellen doordat het schade veroorzaakt aan hun DNA, die, indien dit niet automatisch wordt hersteld, de tumorcellen dwingt tot apoptose, zichzelf vernietigen. Omdat het BRCA eiwit essentieel is voor herstel van DNA schade veroorzaakt door sapacitabine, kunnen patiënten met mutaties die BRCA inactiveren, extra gevoelig zijn voor dit medicijn.

Het tweede geneesmiddel, seliciclib, is een zogeheten inhibitor van cycline afhankelijke kinasen (CDK's), die enzymen hebben die een rol spelen bij DNA herstel. Deze remming van het DNA herstel vergroot door sapacitabine de verzwakkiing van de kankercel.

Het team van Dana Farber heeft een aantal moleculaire bewijzen van deze stelling. "We hebben een aantal testen gedaan die daadwerkelijk aantonen dat de CDK remming van de schade die wordt veroorzaakt door sapacitabine zal toenemen door seliciclib," vertelt Dr Shapiro aan de media.

Bijwerkingen:
De meest voorkomende bijwerkingen die tijdens de studie werden gemeld waren vermoeidheid, buikpijn, diarree, obstipatie, verminderde eetlust, misselijkheid, braken, anemie, neutropenie, koorts, hoge aspartaataminotransferase, verhoogde alkalische fosfatase, verhoogde creatinine, hyperglycemie, hypofosfatemie, hoesten, en afvallen. De meerderheid van de bijwerkingen was echter mild tot matig in intensiteit.

Dr Shapiro zegt dat de fase 1 studie heeft aangetoond dat de combinatie behandeling veilig is.

Het originele persbericht Novel Drug Combination Showed Antitumor Activity in Patients With Incurable BRCA-deficient Cancers, waaruit bovengenoemd artikel door mij is gecomponeerd staat hieronder: Bron: AACR - 2013

When given sequentially, two orally available experimental drugs — sapacitabine and seliciclib — worked together to elicit antitumor effects in patients with incurable BRCA-deficient cancers

Novel Drug Combination Showed Antitumor Activity in Patients With Incurable BRCA-deficient Cancers

Patients received sapacitabine and seliciclib as sequential treatments.
Several patients with BRCA mutations achieved disease response or experienced prolonged stable disease.
BRCA mutation carrier status may be a potential biomarker for response.

WASHINGTON, D.C. — When given sequentially, two orally available experimental drugs — sapacitabine and seliciclib — worked together to elicit antitumor effects in patients with incurable BRCA-deficient cancers, according to phase I data presented at the AACR Annual Meeting 2013, held in Washington, D.C., April 6-10. There are no drugs yet approved specifically for this patient population.

“Since we began to enroll predominantly patients who carried a BRCA mutation in the study, we have seen several responses among those patients, as well as instances of prolonged stable disease lasting more than a year,” said Geoffrey Shapiro, M.D., Ph.D., associate professor of medicine at Dana-Farber Cancer Institute and Harvard Medical School in Boston, Mass.

Shapiro and colleagues initially designed the phase I study to exploit preclinical results that suggested that sapacitabine and seliciclib worked together synergistically. Sapacitabine is an oral nucleoside analogue that induces single-strand damage to DNA. If the damaged DNA is not repaired, it ultimately results in cell death. Repair of sapacitabine-induced DNA damage requires BRCA proteins, suggesting that BRCA-deficient cancers may be particularly sensitive.

Seliciclib inhibits cyclin-dependent kinases (CDKs); CDK inhibition has been shown to augment cancer cell death induced by drugs like sapacitabine by multiple mechanisms, in part by suppressing DNA repair pathways.

Researchers enrolled 38 patients with incurable solid tumors and adequate organ function. They assigned patients to treatment with sapacitabine twice daily for seven days followed by seliciclib twice daily for three days.

Four patients with BRCA-deficient pancreatic, breast or ovarian cancers had confirmed ongoing partial responses to the drug combination. Three patients are experiencing partial responses, with the longest lasting more than 78 weeks.

Furthermore, researchers observed stable disease of 12 weeks or more in eight additional patients, including two patients with ovarian and breast cancers who carried the BRCA mutation and whose stable disease lasted 64 weeks and 21 weeks, respectively.

The maximum tolerated doses were 50 mg sapacitabine twice daily and 1,200 mg seliciclib twice daily. Dose-limiting toxicities included reversible transaminase elevations and neutropenia. Adverse events were mild to moderate in intensity.

Results of skin biopsies after treatment showed a 2.3-fold increase in DNA damage induced by sapacitabine, as measured by gamma-H2AX immunohistochemistry. Additional DNA damage occurred after treatment with seliciclib with a 0.58-fold further increase in gamma-H2AX staining.

“Initially in the dose-escalation phase of the trial, this combination produced stable disease of modest duration in some patients, which has been the experience with sapacitabine and CDK inhibitors in solid tumors,” Shapiro said. “However, other published research during the course of the study indicated the role of the homologous recombination pathway, dependent on BRCA proteins, for repair of sapacitabine-induced DNA damage. Additionally, the CDK proteins were implicated in DNA repair pathways. These findings prompted us to enroll patients with advanced cancer who had the BRCA mutation and led to the first partial responses and instances of durable stable disease.”

Based on these emerging results, Shapiro and colleagues continue to enroll appropriate patients in the trial, where the combination has been most efficacious. Additional schedules of the combination therapy are under evaluation. According to Shapiro, if further work continues to confirm BRCA mutation status as a potential biomarker for response, these drugs, both individually and in combination, should ultimately be evaluated in larger groups of patients who carry BRCA mutation. If successful, these drugs may provide an important treatment alternative for patients with BRCA-deficient cancers.

seliciclib, sapacitabine, erfelijkheid, eierstokkanker, borstkanker, BRCA 2, BRCA1