Het oncolytische virus, JX-594 (PEXa-Vec) zorgt voor significant langere mediane overleving bij gevorderde primaire leverkanker - HCC

27 augustus 2014: ik kreeg een vraag over dit pokkenvirus en heb dat naar voren gehaald omdat het toch echt een interessante ontwikkeling is. Want met dit virus wordt niet alleen onderzoek gedaan bij primaire levertumoren maar ook bij o.a. melanomen.

Lees ook het volledige studierapport en de referenties.

14 februari 2013: Bron: Nature Medicin en Cancer Research

Het oncolytische virus, JX-594 (PEXa-Vec) zorgt voor significant langere mediane overleving bij gevorderde primaire leverkanker - HCC - blijkt uit 2 gerandomiseerde studies. Het bijzondere aan dit virus is dat het op twee manieren effectief is. Het zorgt voor een immuuntherapeutische reactie en werkt dus als een vaccin als het ware, maar tegelijkertijd zorgt het ook voor een remming van de vorming van nieuwe bloedvaten (antiangiogenese), die zorgen voor voeding van de tumor waardoor de tumoren krimpen en er zich geen nieuwe tumoren vormen. Zie ook artikel in gerelateerde artikelen waar dit proces staat beschreven.

In een gerandomiseerd fase II studie waarbij de te gebruiken dosis werd getest werd een significant betere mediane overleving waargenomen bij de hoge doses JX-594, in vergelijking met een lage dosis JX-594 van mediaan 14,1 maanden versus 6,7 maanden, (P = 0.020). Bij beide doseringen leidde JX-594 tot een vermindering van tumorgrootte en verminderde bloedtoevoer in de tumoren zelf. Deze studie werd uitgevoerd aan de Universiteit van Californië, San Diego. Volgens hoofdonderzoeker Tony Reid, MD, PhD, bevestigt deze studie dat JX-594 het vermogen heeft om 'antitumor immuniteit' te bewerkstelligen en de bloedtoevoer naar tumoren te verminderen, waarmee op verschillende manieren de tumor wordt aangevallen.

In een andere fase 2 studie, online gepubliceerd op 7 februari in Cancer Research en uitgevoerd aan de universiteit van Jennerex, werd bevestigd dat tegengaan van angiogenesis - vermindering van de aanmaak van nieuwe bloedvaten - een rol speelt in de verschillende manieren waarop een tumor wordt aangevallen door het oncolytische virus JX-594.
Fase 2 klinische studies hebben aangetoond van zowel direct ingespoten JX-594 in tumoren zelf en wanneer JX-594 verder van de tumoren werd geinjecteerd en effect had op de tumoren. De effecten traden al op en waren zichtbaar 5 dagen na de behandeling bij patiënten met gevorderde primaire leverkanker - HCC.
Toxische effecten - bijwerkingen - die samenhangen met de vermindering van de aanmaak van bloedvaten of bij wondgenezing blijken niet klinisch of via MRI scans te kunnen worden aangetoond en kwamen blijkbaar niet voor.

Hoofdauteur Caroline Breitbach, PhD, directeur van klinisch en translationeel onderzoek op Jennerex, zegt dat op basis van dit onderzoek het duidelijk is dat JX-594 zich selectief richt en infecteert in tumor gerelateerde endotheelcellen en kankercellen, waardoor onderbreking van de bloedtoevoer en vernietiging van de tumor plaatsvindt. Deze effecten zijn zover wij weten nog nooit eerder gemeld met andere middelen bij deze vorm van kanker, aldus dr. Breitbach in een toelichting.

Resultaten uit de studie om te testen welke dosis de ideale dosis zou zijn van Tony Reid, MD, PhD:

JX-594 is ontworpen om door virus replicatie tumorspecifieke immuniteit te bewerkstelligen. In deze fase 2 studie kregen 30 patiënten met gevorderde primaire leverkanker - HCC 1 of 2 injecties direct in de levertumoren op dagen 1, 15 en 29: ofwel een lage dosis JX-594 (108 pfu) of een hoge dosis JX-594 (109 pfu).

De mediane overleving bleek significant langer in de hoge dosis groep dan in de lage dosisgroep na 1 jaar (66% versus 23%) en na 18 maanden (35% versus 11%). Overlevingscijfers hadden geen aantoonbare relatie met de plaats / oorsprong van de tumor. Bij de 19 patiënten met meerdere tumoren bij aanvang (10 in de hoge dosis groep en 9 in de lage dosis groep), bleek de mediane totale overleving langer in de hoge dosis groep versus de lage dosisgroep (13,6 maanden versus 4,3 maanden; HR, 0,19, P = 0,018).
Mediane overleving bij alle patiënten met meerdere tumoren was de helft van die van patiënten met enkelvoudige tumoren (8,8 maanden versus 16,6 maanden).

De auteurs merken op dat er geen verband is tussen overlevingsduur en de aanwezigheid van aantoonbare neutraliserende antilichamen tegen het vaccin - virus bij aanvang van de behandeling, in vergelijking met de afwezigheid van dergelijke antilichamen (HR, 0,68). Beide doseringen JX-594 werden over het algemeen goed verdragen. Er waren geen behandelings gerelateerde sterfgevallen, aldus de onderzoekers.
1 patiënt in de hoge dosis groep kende een behandelings gerelateerde ernstige bijwerking (misselijkheid en braken die een verlengde ziekenhuisopname vergde), en 8 patiënten (4 in elke groep) ervaarden niet behandelings gerelateerde ernstige bijwerkingen. Bedenk hierbij dat alle patiënten gevorderde primaire leverkanker hadden en de bijwerkingen daarvan kunnen soms ernstig zijn.

Resultaten uit de antiangiogenesis studie van dr. Breitbach:

In de fase 2 studie van Dr Breitbach en collega's testten zij de hypothese dat een vaccin - virus ontworpen om cellen die het Ras / MAPK signaaltransductieroute activeert specifiek gericht zou infecteren en express transgenen (HGM-CSF, beta-galactosidase) in tumor geassocieerde vasculaire endotheliale cellen in mensen.

Preklinisch onderzoek bij muizen had aangetoond dat een intraveneuze infusie van JX-594 resulteerde in virusreplicatie in tumor gerelateerde endotheelcellen, vermindering van de bloedtoevoer naar de tumor en hypoxie (tekort aan zuurstof) binnen 48 uur binnen de tumor en massale tumorsterfte binnen 5 dagen. In een fase 1 klinische studie, een intraveneuze infusie van JX-594 toonde dosis afhankelijke endotheelcel infectie in tumoren.
Dr Breitbach en collega's vonden dat JX-594 perfusie (injectie in de tumor zelf) de tumorgroei snel verstoorde en binnen 5 dagen na de behandeling bij zowel VEGF receptor remmer naïeve en refractaire patiënten met gevorderde primaire leverkanker - HCC tumorsterfte bewerkstelligde..

Deze technologie biedt de mogelijkheid om bij mensen systemisch multifunctionele gemanipuleerde virusvaccins selectief te richten en tumor geassocieerde endotheelcellen en kankercellen te infecteren,
wat resulteert in transgenexpressie, verstoring van de bloedvatenaanmaak en tumor vernietiging, aldus dr. Breitbach.

Het volledige studierapport: Randomized dose-finding clinical trial of oncolytic immunotherapeutic vaccinia JX-594 in liver cancer is tegen betaling in te zien. Het volledige studierapport Oncolytic Vaccinia Virus Disrupts Tumor-Associated Vasculature in Humans is ook alleen tegen betaling in te zien.

Hier achtereenvolgens de twee abstracten van genoemde studies:

JX-594 demonstrated oncolytic and immunotherapy MOA, tumor responses and dose-related survival in individuals with HCC

Nature Medicine Year published: (2013) DOI: doi:10.1038/nm.3089
Received 28 September 2012 Accepted 14 January 2012 Published online 10 February 2013

Oncolytic viruses and active immunotherapeutics have complementary mechanisms of action (MOA) that are both self amplifying in tumors, yet the impact of dose on subject outcome is unclear. JX-594 (Pexa-Vec) is an oncolytic and immunotherapeutic vaccinia virus. To determine the optimal JX-594 dose in subjects with advanced hepatocellular carcinoma (HCC), we conducted a randomized phase 2 dose-finding trial (n = 30). Radiologists infused low- or high-dose JX-594 into liver tumors (days 1, 15 and 29); infusions resulted in acute detectable intravascular JX-594 genomes. Objective intrahepatic Modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (mRECIST) (15%) and Choi (62%) response rates and intrahepatic disease control (50%) were equivalent in injected and distant noninjected tumors at both doses. JX-594 replication and granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) expression preceded the induction of anticancer immunity. In contrast to tumor response rate and immune endpoints, subject survival duration was significantly related to dose (median survival of 14.1 months compared to 6.7 months on the high and low dose, respectively; hazard ratio 0.39; P = 0.020). JX-594 demonstrated oncolytic and immunotherapy MOA, tumor responses and dose-related survival in individuals with HCC.

At a glance

Figures

left

Figure 1: Radiographic antitumor activity after JX-594 therapy determined by dynamic MRI with a central radiographic reader blinded to treatment group.

(a) Greatest decrease in the sum of the longest diameter (LD) of target tumors from baseline (mRECIST criteria) in livers of individual patients after JX-594 treatment. n = 22 patients who had measurable and evaluable tumors at baseline and at least one follow-up time point. A tumor with an increase >100% is indicated with a + above the bar. (b) Greatest decrease in tumor contrast enhancement or longest diameter from baseline (Choi criteria) in target tumors in livers of individual patients after JX-594 treatment. n = 24 patients who had measurable and evaluable tumors at baseline and at least one follow-up time point. A tumor with an increase >100% is indicated with a + above the bar. (c) Greatest decrease in the sum of the longest tumor diameter from baseline (RECIST criteria) in noninjected liver tumors of individual patients after JX-594 treatment. n = 8 evaluable. (d) Greatest decrease in tumor contrast enhancement or longest diameter from baseline (Choi criteria) in noninjected liver tumors of individual patients after JX-594 treatment. n = 8 evaluable. (e) Example of the effects of JX-594 on contrast enhancement and perfusion in an injected tumor (JX7-1401; high dose). (f) Example of the effects of JX-594 on the longest diameter of an injected tumor (complete mRECIST response) (JX7-1715; low dose). (g) Example of the effects of JX-594 on contrast enhancement and perfusion in a noninjected (distant) tumor (JX7-1403; high dose). The red circles (e–g) indicate the same (responding) tumors over time.
Figure 2: Laboratory evidence for JX-594 replication, transgene expression and GM-CSF protein function.

(a) The mean (± s.e.m.) peak concentration of JX-594 (genomes measured by quantitative PCR (qPCR)) in blood after each treatment cycle (using blood obtained 15 min after the completion of treatment) by dose group (t test). IT, intratumoral. (b) The percentage of patients with evidence of β-gal transgene expression (+95% confidence interval (CI)) after JX-594 treatment (generation of antibodies (Ab) to the β-gal transgene product within 29 d of treatment is indicative of JX-594 replication, as β-gal protein expression is associated with virus replication) (Fisher's exact test). (c) The percentage of patients with evidence of hGM-CSF transgene expression (+95% CI) on day 5 after JX-594 treatment (Fisher's exact test). (d) Maximum induction of neutrophil concentration in blood after treatment cycle 1 by dose group (using blood obtained on days 5 and 15 after treatment). Black bars, low-dose JX-594; white bars, high-dose JX-594.
Figure 3: Laboratory, radiographic and biopsy evidence for JX-594–associated induction of anticancer immunity.

Oncolytic Vaccinia Virus Disrupts Tumor-Associated Vasculature in Humans

Published OnlineFirst February 7, 2013; doi: 10.1158/0008-5472.CAN-12-2687

+ Author Affiliations

Authors' Affiliations: ¹Jennerex Inc., San Francisco, California; ²Centre for Innovative Cancer Therapeutics, Ottawa Hospital Research Institute, Ottawa; ³Department of Biochemistry, University of Ottawa, Ontario, Canada; ⁴Departments of Surgery and Immunology, University of Pittsburgh Cancer Institute, University of Pittsburgh, Pittsburgh, Pennsylvania; ⁵RadMD, Doylestown, Pennsylvania; ⁶Pusan National University, Busan, South Korea, ⁷Experimental Therapeutics, Toronto General Research Institute, University Health Network; and ⁸Department of Surgery, University of Toronto, Toronto, Ontario, Canada.

Corresponding Author:
David Kirn, Jennerex Inc, 450 Sansome, 16th floor, San Francisco, CA 94111. Phone: 415-281-8886; Fax: 415-598-2600; E-mail: dkirn@jennerex.com

Abstract

Efforts to selectively target and disrupt established tumor vasculature have largely failed to date. We hypothesized that a vaccinia virus engineered to target cells with activation of the ras/MAPK signaling pathway (JX-594) could specifically infect and express transgenes (hGM-CSF, β-galactosidase) in tumor-associated vascular endothelial cells in humans. Efficient replication and transgene expression in normal human endothelial cells in vitro required either VEGF or FGF-2 stimulation. Intravenous infusion in mice resulted in virus replication in tumor-associated endothelial cells, disruption of tumor blood flow, and hypoxia within 48 hours; massive tumor necrosis ensued within 5 days. Normal vessels were not affected. In patients treated with intravenous JX-594 in a phase I clinical trial, we showed dose-dependent endothelial cell infection and transgene expression in tumor biopsies of diverse histologies. Finally, patients with advanced hepatocellular carcinoma, a hypervascular and VEGF-rich tumor type, were treated with JX-594 on phase II clinical trials. JX-594 treatment caused disruption of tumor perfusion as early as 5 days in both VEGF receptor inhibitor-naïve and -refractory patients. Toxicities to normal blood vessels or to wound healing were not evident clinically or on MRI scans. This platform technology opens up the possibility of multifunctional engineered vaccinia products that selectively target and infect tumor-associated endothelial cells, as well as cancer cells, resulting in transgene expression, vasculature disruption, and tumor destruction in humans systemically. Cancer Res; 73(4); 1–75. ©2012 AACR.