8 oktober 2016: lees ook dit artikel:

https://kanker-actueel.nl/NL/ipilimumab-blijkt-veilige-en-effectieve-behandeling-bij-beginnende-nog-niet-behandelde-patienten-met-een-melanoom.html

11 november 2013: De Europese Commissie Health heeft Ipilimumab (Yervoy) officieel goedgekeurd om dit medicijn ook te gebruiken als eerstelijns behandeling bij uitgezaaide melanoom. Dus nu kunnen melanoompatiënten ook dit medicijn krijgen voordat u eerst andere behandelingen hoeft te ondergaan. Heel goed nieuws dus voor alle mensen die met een melanoom worden geconfronteerd.

23 oktober 2012:

Ipilimumab (Yervoy) en vemurafenib (Zelboraf) zijn nieuwe behandelingen - medicijnen tegen uitgezaaide melanoom. Zie hieronder informatie over Ipilimumab (Yervoy)

Afgelopen week werd een lijst bekend gemaakt van welke Nederlandse ziekenhuizen deze twee medicijnen mogen voorschrijven. De behandelend arts moet namelijk over voldoende kennis beschikken over de medicijnen en moet deelnemen aan de centrale registratie van patiënten die deze behandeling ontvangen.

In de volgende ziekenhuizen werken artsen die over voldoende kennis daarover beschikken en deze ziekenhuizen mogen dan ook Ipilimumab (Yervoy) of vemurafenib (Zelboraf) voorschrijven:

Universitair Medisch Centrum Groningen
Universitair Medisch Centrum Nijmegen
Universitair Medisch Centrum Maastricht
Erasmus Medisch Centrum - Rotterdam
Universitair Medisch Centrum Utrecht
Leids Universitair Medisch Centrum
VU Medisch Centrum - Amsterdam
Nederlands Kanker Instituut /Antoni van Leeuwenhoek - Amsterdam
Medisch Centrum Leeuwarden
Medisch Spectrum Twente - Enschede
Isala Kliniek Zwolle
Amphia Ziekenhuis Breda
Maxima Medisch Centrum Veldhoven
Atrium Medisch Centrum Heerlen

9 april 2011: Bron FDA

FDA geeft naast toestemming voor gebruik van ipilimumab voor gevorderde melanomen , zie meest recente informatie daarover hieronder, ook een officiële lijst van eventueel bijkomende bijwerkingen en gevaren bij gebruik van ipilimumab gepubliceerd. Een citaat uit het persbericht:

The prescribing information includes a boxed warning informing healthcare professionals that ipilimumab can cause severe and fatal immune-mediated adverse reactions. The most common immune-mediated adverse reactions include enterocolitis, hepatitis, dermatitis (including toxic epidermal necrolysis), and endocrinopathy.

Clinicians are advised to discontinue the use of ipilimumab and start systemic high-dose corticosteroid therapy in patients with immune-mediated reactions. Patients should be assessed for signs and symptoms of enterocolitis, dermatitis, neuropathy, and endocrinopathy. Liver and thyroid function should be evaluated at baseline and before each dose.

The REMS recommends that healthcare providers read the boxed warning and full prescribing information for a complete description of the risks associated with ipilimumab and their management. Clinicians should also discuss these risks with patients and their caregivers.

Artsen en patienten worden verzocht hun eventuele klachten optredend naast ipilimumab te sturen aan MedWatch online via http://www.fda.gov/MedWatch/report.htm,

28 maart 2011: bron FDA en Medscape

De FDA heeft ipilimumab nu officieel goedgekeurd als te gebruiken medicijn (vrom van immuuntherapie) bij gevorderde melanomen. O.a. door de resultaten uit onderstaande studies. Medscape schrijft hier nog een keer uitvoerig over deze studies en de goedkeuring. Hieronder onze vertalingen in het Nederlands van de belangrijkste studie resultaten met ipilimumab.

29 augustus 2010: Bron: Medscape en NEJM

Ipilimumab zou standaard aanvullende behandeling moeten worden bij uitgezaaide melanoom na uitstekende resultaten uit fase III studie. (zie abstract en resultaten hieronder ) Hiervoor pleit een vooraanstaand Amerikaans oncoloog, Keith Flaherty in het NEJM (New England Journal of Medicin). We hebben voor u zo goed als letterlijke vertaling gemaakt met hulp van google translation. Klik hier voor originele artikel. Hieronder de vertaling en daar weer onder abstract en referenties. Ervaringen van melanoompatienten met dendritische celtherapie en hyperthermie en aanvullend een gezonde leefstijl in de vorm van het Houtsmullerdieet kunt u bekijken als u op video klikt linksboven op startpagina en zoek naar Eric en Eef van Deelen.

Verbeterde overleving met Ipilimumab bij patiënten met gemetastaseerde melanoom vraagt wijziging klinische praktijk

Hodi FS, O'Day SJ, McDermott DF, Weber RW, Sosman JA, Haanen JB, Gonzalez R, Robert C, Schadendorf D, Hassel JC, Akerley W, van den Eertwegh AJ, Lutzky J, Lorigan P, Vaubel JM, Linette GP, Hogg D, Ottensmeier CH, Lebbé C, Peschel C, Quirt I, Clark JI, Wolchok JD, Weber JS, Tian J, Yellin MJ, Nichol GM, Hoos A, Urba WJ
N Engl J Med 2010 Jun 14

Commentaar van Keith Flaherty:

Wijzigingen klinische praktijk: Oncologen moeten nu overwegen ipilimumab als een nieuwe standaard optie voor de behandeling van uitgezaaide melanomen in te voeren.

Er is nog nooit een positieve fase III studie bij melanomen geweest met de algehele overleving als het primaire eindpunt. Ipilimumab, een immunotherapie die T cellen van een ontlastende factor voorziet, gegeven in combinatie met een peptide vaccin van een menselijk leukocyten antigenen (HLA), of alleen gegeven, verbetert overleving in vergelijking tot alleen het peptide vaccin. Het is al een aantal jaren bekend dat 8-10% van de patiënten een respons hebben, waarvan de meeste duurzaam zijn als respons op het cytotoxische T-lymfocyten antigeen 4 (CTLA-4) een blokkerende antilichamen therapie (oftewel ipilimumab of tremelimumab). [ 1,2]

Echter, er ontbraken tot nu toe gerandomiseerde gegevens waarmee het mogelijk is om het percentage van de patiënten die hiermee duurzaam klinisch voordeel behaalden, zelfs bij aantoonbare significante tumorregressie, te bevestigen. Deze nieuwe studiegegevens vormen het eerste duidelijke bewijs dat 20-25% van de patiënten profiteren van duurzame verbeteringen door ipilimumab, de overleving is langer dan twee jaar met gemetastaseerde ziekte. Dit is superieur aan de historische resultaten en aan het peptide vaccin alleen uit de controlegroep die voor deze studie is gebruikt.

Deze fase III studie was opgezet om klinisch voordeel aan te tonen bij patiënten waarbij eerste lijns therapieën voor uitgezaaide melanoom hadden gefaald. Voor deze patiënten is er geen standaard tweede lijnsbehandeling. Uitgebreide preklinische data hadden gesuggereerd dat de combinatie van CTLA-4 blokkerende antilichamen met tumor-antigene vaccinatie een synergetische activiteit had.
Daarom werd deze fase III studie opgezet om de interactie tussen CTLA-4 en het vaccin te testen. En om de uitkomst te vergelijken met alleen peptide vaccin als behandeling.

Objectieve respons was oorspronkelijk het primaire eindpunt van de studie, maar omdat de gegevens niet dubbelblind waren te verkrijgen, is het primaire eindpunt veranderd in algehele overleving. Het GP-100 gebruikte vaccin in deze studie is goed vergelijkbaar met een eerdere welke is onderzocht in tal van klinische studies bij aanvullende behandelingen van gemetastaseerde borstkanker.

Significante activiteit van alleen het vaccin is niet waargenomen. Er was dus geen bewijs dat het GP-100-vaccin superieur is aan de beste ondersteunende zorg, die ook werkzaam geweest zou kunnen zijn bij de controlegroep in deze studies. Omdat een interactie met ipilimumab en GP-100 vaccin is gebaseerd op de hypothese vanuit preklinische gegevens en deze combinatie niet eerder onderzocht is in gerandomiseerde trials, werd naast een zogeheten single-agent groep een groep met aanvullend ipilimumab toegevoegd.

Totaal 60% van de patiënten werden gerandomiseerd toegewezen aan de ipilimumab/gp-100 vaccin groep, met 20% gerandomiseerd, ofwel alleen gp-100 vaccin of ipilimumab. Zoals vermeld in eerdere studies geeft ipilimumab een grotere toxiciteit (meer bijwerkingen) gerelateerd aan deze therapie en wordt het zich voordoen van auto-immune verschijnselen aangeduid als 'immuun-gerelateerde bijwerkingen' in dit artikel. Richtlijnen voor het bewaken en behandelen van deze bijwerkingen - toxiciteiten zijn ontwikkeld en beschreven. [3]

Vrijwel elk orgaan en weefsel is beschreven als een potentiële plaats voor het plaatsvinden van auto-immune verschijnselen bij deze therapie. De meest voorkomende locaties betrokken bij deze auto-immune verschijnselen zijn huid en de darmen. In 2-3% van de gevallen kennen deze gebeurtenissen een dodelijke afloop, maar bij de meerderheid van de patiënten zijn de bijwerkingen (toxiciteiten) mild tot matig en vereisen alleen een syptomatische (plaatselijke) behandeling.
Met een zorgvuldige bewaking, kunnen corticosteroïden worden gebruikt om ernstige auto-immuunziekte gerelateerde verschijnselen te verbeteren. In gevallen waarin de auto-immuniteit en de reactie zich gelijktijdig voordoen, lijkt de introductie van immuunonderdrukkende medicijnen geen impact te hebben op de tumorrespons.

Referenties
Weber et al.. J Clin Oncol 2008, 26:5950-6
Camacho et al.. J Clin Oncol 2009, 27:1075-81
Wolchok et al.. Clin Cancer Res 2009, 15:7412-20

Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma.

N Engl J Med. 2010; 363(8):711-23 (ISSN: 1533-4406)

Hodi FS; O'Day SJ; McDermott DF; Weber RW; Sosman JA; Haanen JB; Gonzalez R; Robert C; Schadendorf D; Hassel JC; Akerley W; van den Eertwegh AJ; Lutzky J; Lorigan P; Vaubel JM; Linette GP; Hogg D; Ottensmeier CH; Lebbé C; Peschel C; Quirt I; Clark JI; Wolchok JD; Weber JS; Tian J; Yellin MJ; Nichol GM; Hoos A; Urba WJ
Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA 02115, USA. stephen_hodi@dfci.harvard.edu

BACKGROUND: An improvement in overall survival among patients with metastatic melanoma has been an elusive goal. In this phase 3 study, ipilimumab--which blocks cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4 to potentiate an antitumor T-cell response--administered with or without a glycoprotein 100 (gp100) peptide vaccine was compared with gp100 alone in patients with previously treated metastatic melanoma.

METHODS: A total of 676 HLA-A*0201-positive patients with unresectable stage III or IV melanoma, whose disease had progressed while they were receiving therapy for metastatic disease, were randomly assigned, in a 3:1:1 ratio, to receive ipilimumab plus gp100 (403 patients), ipilimumab alone (137), or gp100 alone (136). Ipilimumab, at a dose of 3 mg per kilogram of body weight, was administered with or without gp100 every 3 weeks for up to four treatments (induction). Eligible patients could receive reinduction therapy. The primary end point was overall survival.

RESULTS: The median overall survival was 10.0 months among patients receiving ipilimumab plus gp100, as compared with 6.4 months among patients receiving gp100 alone (hazard ratio for death, 0.68; P<0.001). The median overall survival with ipilimumab alone was 10.1 months (hazard ratio for death in the comparison with gp100 alone, 0.66; P=0.003). No difference in overall survival was detected between the ipilimumab groups (hazard ratio with ipilimumab plus gp100, 1.04; P=0.76). Grade 3 or 4 immune-related adverse events occurred in 10 to 15% of patients treated with ipilimumab and in 3% treated with gp100 alone. There were 14 deaths related to the study drugs (2.1%), and 7 were associated with immune-related adverse events.

CONCLUSIONS: Ipilimumab, with or without a gp100 peptide vaccine, as compared with gp100 alone, improved overall survival in patients with previously treated metastatic melanoma. Adverse events can be severe, long-lasting, or both, but most are reversible with appropriate treatment. (Funded by Medarex and Bristol-Myers Squibb; ClinicalTrials.gov number, NCT00094653.)

7 juni 2010: Bron: Ann Oncol. 2010 Feb 10

Ipilimubab, een immuuntherapeutisch medicijn heeft in verschillende fase II studies bewezen te kunnen zorgen bij inoperabele melanoompatienten graad III en IV voor langere mediane overleving. In Europa en in Nederland in het LUMC loopt ook een placebo gecontroleerde gerandomiseerde fase III studie met ipilimubab. Medscape geeft o.a. deze resultaten:

Studie Details

Bij deze nieuwe studie waren centra uit 13 landen in Noord-Amerika, Zuid-Amerika, Europa, Azië en Afrika, betrokken en volgde patiënten tussen 2004 en 2008.

Patiënten met inoperabel gevorderde melanoom (stadfium 3/4) werden gerandomiseerd naar 3 behandelgroepen in een verhouding 01:03:01 ingedeeld: ipilimumab plus placebo (n = 137), de GP100 ipilimumab plus vaccin (n = 403), en de GP100 vaccin plus placebo (n = 136).

Het GP100 vaccin peptide, een experimenteel vaccin tegen melanomen, ook bedoeld om T-cellen te stimuleren om melanoom cellen aan te vallen, werd gebruikt als een vergelijkingsgroep nadat in eerdere studies is gebleken dat het bescheiden antikanker activiteit heeft en superieur is aan IL-2.

Om in aanmerking te komen, moesten patiënten HLA-A0201-positieve zijn, omdat alleen die markers/waarden inspelen op het GP100 vaccin. Dr O'Day zei dat de resultaten met ipilimumab uit de studie gelden voor alle patiënten met een melanoom en niet zijn beperkt tot HLA-A0201-positieve patiënten.

Ipilimumab, in een dosering van 3 mg / kg lichaamsgewicht, werd toegediend met of zonder GP100 elke 3 weken gedurende maximaal 4 behandelingen (inductie).

Dr O'Day zegt dat er geen verschil in overleving gevonden werd tussen de 2 groepen met alleen een ipilimumab behandeling - beiden waren ongeveer 10 maanden.

De vaccin-ipilimumab behandeling zorgde voor een betere controle van de ziekte; na 6 maanden, gaf bij de studiegroep 30% geen progressie van de ziekte te zien vergeleken met 11% bij de controlegroep,

Ipilimumab was over het algemeen goed te verdragen, maar de auteurs merken wel op dat sommige "bijwerkingen" levensbedreigend kunnen zijn en dit kan de behandelingsmogeljkheden beperken"

De meest voorkomende immuun-gerelateerde bijwerking was diarree (welke graad, 27% tot 31% van de 2 ipilimumab groepen). Het probleem werd opgelost in ongeveer 2 weken na de toediening van corticosteroïden, meldden de auteurs.

Zie onder deze link het protocol van de studie waar u zich nog voor in kunt schrijven zo te zien.

Clin Cancer Res. 2009 Sep 1;15(17):5591-8. Epub 2009 Aug 11.

A randomized, double-blind, placebo-controlled, phase II study comparing the tolerability and efficacy of ipilimumab administered with or without prophylactic budesonide in patients with unresectable stage III or IV melanoma.

Weber J, Thompson JA, Hamid O, Minor D, Amin A, Ron I, Ridolfi R, Assi H, Maraveyas A, Berman D, Siegel J, O'Day SJ.

Moffitt Cancer Center, Tampa, Florida 33612, USA. Jeffrey.Weber@moffitt.org

PURPOSE: Diarrhea (with or without colitis) is an immune-related adverse event (irAE) associated with ipilimumab. A randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter, multinational phase II trial was conducted to determine whether prophylactic budesonide (Entocort EC), a nonabsorbed oral steroid, reduced the rate of grade >or=2 diarrhea in ipilimumab-treated patients with advanced melanoma.

EXPERIMENTAL DESIGN: Previously treated and treatment-naïve patients (N = 115) with unresectable stage III or IV melanoma received open-label ipilimumab (10 mg/kg every 3 weeks for four doses) with daily blinded budesonide (group A) or placebo (group B) through week 16. The first scheduled tumor evaluation was at week 12; eligible patients received maintenance treatment starting at week 24. Diarrhea was assessed using Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 3.0. Patients kept a diary describing their bowel habits.

RESULTS: Budesonide did not affect the rate of grade >or=2 diarrhea, which occurred in 32.7% and 35.0% of patients in groups A and B, respectively. There were no bowel perforations or treatment-related deaths. Best overall response rates were 12.1% in group A and 15.8% in group B, with a median overall survival of 17.7 and 19.3 months, respectively. Within each group, the disease control rate was higher in patients with grade 3 to 4 irAEs than in patients with grade 0 to 2 irAEs, although many patients with grade 1 to 2 irAEs experienced clinical benefit. Novel patterns of response to ipilimumab were observed.

CONCLUSIONS: Ipilimumab shows activity in advanced melanoma, with encouraging survival and manageable adverse events. Budesonide should not be used prophylactically for grade >or=2 diarrhea associated with ipilimumab therapy.

PMID: 19671877 [PubMed - indexed for MEDLINE]

Ann Oncol. 2010 Feb 10. [Epub ahead of print]

Efficacy and safety of ipilimumab monotherapy in patients with pretreated advanced melanoma: a multicenter single-arm phase II study.

O'Day SJ, Maio M, Chiarion-Sileni V, Gajewski TF, Pehamberger H, Bondarenko IN, Queirolo P, Lundgren L, Mikhailov S, Roman L, Verschraegen C, Humphrey R, Ibrahim R, de Pril V, Hoos A, Wolchok JD.

The Angeles Clinic and Research Institute, Santa Monica, CA, USA.

BACKGROUND: This phase II study evaluated the safety and activity of ipilimumab, a fully human mAb that blocks cytotoxic T-lymphocyte antigen-4, in patients with advanced melanoma.

PATIENTS AND METHODS: Patients with previously treated, unresectable stage III/stage IV melanoma received 10 mg/kg ipilimumab every 3 weeks for four cycles (induction) followed by maintenance therapy every 3 months. The primary end point was best overall response rate (BORR) using modified World Health Organization (WHO) criteria. We also carried out an exploratory analysis of proposed immune-related response criteria (irRC).

RESULTS: BORR was 5.8% with a disease control rate (DCR) of 27% (N = 155). One- and 2-year survival rates (95% confidence interval) were 47.2% (39.5% to 55.1%) and 32.8% (25.4% to 40.5%), respectively, with a median overall survival of 10.2 months (7.6-16.3). Of 43 patients with disease progression by modified WHO criteria, 12 had disease control by irRC (8% of all treated patients), resulting in a total DCR of 35%. Adverse events (AEs) were largely immune related, occurring mainly in the skin and gastrointestinal tract, with 19% grade 3 and 3.2% grade 4. Immune-related AEs were manageable and generally reversible with corticosteroids.

CONCLUSION: Ipilimumab demonstrated clinical activity with encouraging long-term survival in a previously treated advanced melanoma population.

PMID: 20147741 [PubMed - as supplied by publisher]

recidief, uitgezaaide melanoom, immuuntherapie, ipilimumab