Lycopeen, een uitstekend middel om prostaatkanker te voorkomen en progressie te remmen. En lycopeen voorkomt hart- en vaatziektes. Een wetenschappelijke analyse van arts-bioloog drs. Engelbert Valstar

24 december 2015: zie ook deze lijst:

studiepublicaties-van-niet-toxische-middelen-en-behandelingen-uitgesplitst-in-aparte-lijst-gerelateerd-aan-specifiek-prostaatkanker-uit-literatuurlijst-van-arts-bioloog-drs-engelbert-valstar

14 januari 2014: Bron: arts-bioloog drs. Engelbert Valstar

Arts-bioloog Engelbert gaf ons toestemming om onderstaand artikel hier te plaatsen. Waarvoor dank. Valstar analyseert aan de hand van wetenschappelijk onderzoek de waarde van lycopeen. Vooral als middel om prostaatkanker te voorkomen en als er al prostaatkanker is geconstateerd de progressie van deze vorm van kanker te remmen. Maar uit zijn onderstaande analyse blijkt lycopeen ook een rol te spelen in het voorkomen van hart- en vaatziektes, verlaagt het de bloeddruk en werkt helend op de huid na bestraling - radiotherapie. Naast onderstaand artikel lees ook artikelen over studies gedaan met lycopeen in gerelateerde artikelen, onderaan dit artikel of hiernaast. Valstar zijn conclusies heb ik ook bovenaan artikel geplaatst, maar lees ook het volledige artikel. Op- en aanmerkingen over dit artikel kunt u al of niet anoniem onderaan het artikel plaatsen via comments.

Conclusies:
- Lycopeen vertraagt op z’n minst het ontstaan van prostaatkanker bij risicopatiënten;
- Ook vertraagt lycopeen op z’n minst bestaande prostaatkanker;
- Daarnaast is lycopeen ook bij andere ziekten zinvol, zoals hart- en vaatziekten (verlaagt de bloeddruk en heeft een gunstig effect op de bloedlipiden), diabetes, gingivitis en submuceuze fibrose. Verder kan het leukoplakie terugdringen en verbranden tegengaan;
- Er zijn vele gunstige interacties met voedingsstoffen en geneesmiddelen.

Lycopeen en prostaatkanker

Door: drs. E. Valstar, arts/bioloog
Lycopeen is een carotenoïde die door het lichaam niet in vitamine A kan worden omgezet. Juist vanwege de alternerende dubbele band is het een sterke anti-oxidant [ref. 1]. Er zijn echter veel meer redenen om lycopeen preventieve en therapeutische effecten bij kanker toe te dichten, zie bijvoorbeeld referentie 2. In dit artikel wil ik mij beperken tot lycopeen en kanker, en dan specifiek prostaatkanker. Achtereenvolgens zullen epidemiologisch onderzoek en RCT’s (Randomized Controlled Trials) in respectievelijk de preventieve en therapeutische sfeer aan bod komen. Verder zal het nut van lycopeen bij andere ziekten, zoals dat uit RCT’s is gebleken, worden besproken en dan nog respectievelijk de mogelijke mechanismen in relatie tot kanker en de interacties, zoals die uit experimenteel onderzoek naar voren lijken te komen. Ter afsluiting volgt een aantal conclusies en discussie.

Epidemiologisch onderzoek
Peters et al [ref. 3] vinden in een wat zij noemen prospectief onderzoek geen beschermend effect van lycopeen tegen prostaatkanker. Het is evenwel geen echt prospectief onderzoek, maar een case-control studie van geringe omvang en dus van geringe importantie. In een ook qua grootte vergelijkbaar onderzoek vonden Giovannucci et al [ref. 4] wel een inverse relatie tussen de lycopeeninname en het risico op prostaatkanker, en wel het meest expliciet voor tomatensaus en prostaatkanker. Nomura et al [ref. 5] vonden in een niet prospectief onderzoek met grotere aantallen geen duidelijke aanwijzingen voor preventie van prostaatkanker door lycopeen. Kristal et al [ref. 11] vonden in een retrospectief onderzoek ook geen bewijs voor een preventieve werking van lycopeen ten aanzien van prostaatkanker.
Veel beter zijn echt prospectieve onderzoeken met vaak grotere aantallen, zoals het onderzoek van Gann et al [ref. 6], gerelateerd aan de Physicians’ Health Study: zij vonden een duidelijke inverse relatie tussen lycopeen en de kans op prostaatkanker. Huang et al [ref. 7], maar ook Schuurman et al [ref. 8] konden echter weer geen preventieve rol van lycopeen ten aanzien van prostaatkanker aantonen. Het grootste prospectieve onderzoek dat ik ken (137.001 mannen werden gevolgd!), laat een duidelijke inverse relatie tussen lycopeen en de kans op gevorderde prostaatkanker zien [ref. 9]. Karppi et al [ref. 10] volgden slechts 997 mannen, bij wie later in 144 gevallen kanker werd geconstateerd. Zij vonden wel een inverse relatie tussen lycopeen en de totale kans op kanker, maar niet apart voor lycopeen en prostaatkanker, wat met deze kleine aantallen uiteraard bijna ondoenlijk is.
Grant [ref. 12] deed een ecologische studie: hij bekeek de prostaatkankersterfte in 41 landen en vergeleek deze met de tomaatconsumptie aldaar. Hij vond een duidelijke omgekeerde relatie.
In de genoemde epidemiologische studies spelen confounding factors, zoals de term aangeeft een verstorende rol. Ook al is prospectief onderzoek beter en zeker indien het ook grotere aantallen betreft, RCT’s blijven, mits goed uitgevoerd, superieur. Het niveau van epidemiologisch onderzoek kan evenwel omhoog door voor storende factoren zoveel mogelijk te corrigeren en de onderzoeken op te tellen: we hebben het dan over meta-analyses (van epidemiologisch onderzoek). Zo’n analyse heeft bijvoorbeeld Giovannucci [ref. 13] gedaan. Rekening houdend met de hoeveelheid lycopeen in de voeding komt hij op basis van 15 studies tot een positieve conclusie: lycopeen verlaagt het risico op prostaatkanker. Ook Etminan et al [ref. 14] komen in een andere meta-analyse met 11 case-control en 10 cohortstudies (de laatste hebben de meeste zeggingskracht) tot een positieve conclusie. In een derde meta-analyse van Dagnelie et al [ref. 15] komt men wederom tot de conclusie dat lycopeen de kans op prostaatkanker vermindert.

Gerandomiseerd onderzoek in de preventieve sfeer
Mohanty et al [ref. 16] gaven veertig patiënten met intraepitheliale neoplasie van de prostaat (en dus een sterk verhoogd risico op prostaatkanker) tweemaal daags 4 mg lycopeen dan wel niets extra’s. Na een jaar bleek de PSA in de lycopeengroep minder gestegen en was er in deze groep minder prostaatkanker. Dit is opmerkelijk, want er is geen bewijs dat een placebo überhaupt het kankerrisico kan verminderen. Bunker et al [ref. 17] deden eveneens een gerandomiseerd onderzoek zonder placebo en wel bij Afro-Caribische mannen met intraepitheliale neoplasie in de prostaat. Zij gaven 81 mannen dagelijks een multivitamine met of zonder 30 mg lycopeen. Hier bleek na 1 dan wel 4 maanden geen effect op de PSA. Veel interessanter was natuurlijk een langere follow-up geweest om de prostaatkankerincidentie goed te wegen. Kortom, er zijn aanwijzingen dat lycopeen bij risicopatiënten de ontwikkeling van prostaatkanker vertraagt.
Het onderzoek van Schwarz et al [ref. 19] pleit zeker niet tegen het voorgaande: bij mannen met benigne prostaathyperplasie en stijgende PSA bleek dagelijks 15 mg lycopeen de PSA-spiegel in vergelijking met placebo te doen dalen, terwijl de prostaat niet groter werd, zulks in tegenstelling tot de placebogroep!
Een dwarsstraat: ook catechinen uit groene thee blijken in een gerandomiseerd dubbelblind onderzoek bij zestig risicopatiënten de kans op prostaatkanker aantoonbaar te verlagen [ref. 18]. Binnen een jaar waren er negen kankergevallen in de placebo- en slechts een in de catechinengroep!
Er zijn verder aanwijzingen dat lycopeen de kans op nog meer vormen van kanker vermindert. Zo vinden Vrieling et al [ref. 60] in een RCT met placebo dat dagelijks 30 mg lycopeen bij personen met een verhoogd risico op darmkanker de spiegels van IGFBP-1 en -2 (Insulin-like Growth Factor-Binding Protein) verhoogt, hetgeen past bij een mogelijk preventieve werking van lycopeen ten aanzien van het ontstaan van darmkanker.

Gerandomiseerd onderzoek in de therapeutische sfeer
Kucuk et al [ref. 20] gaven mannen die vanwege lokale prostaatkanker op de nominatie stonden voor prostatectomie op gerandomiseerde basis drie weken lang tweemaal daags 15 mg lycopeen (15 mannen) dan wel geen lycopeen extra (11 mannen). Bij operatie bleek dat de tumoren, zoals verwijderd, in de lycopeengroep aan de rand vaker tumorvrij waren en dat er minder vaak naast de kanker intraepitheliale neoplasie aanwezig was. De PSA was in de lycopeengroep gedaald en in de controlegroep gestegen, zij het dat deze variabele in tegenstelling tot de eerste twee niet significant verschillend was.
Ansari en Gupta [ref. 21] deden bij 54 mannen met vergevorderde prostaatkanker na randomisatie het volgende: beide groepen ondergingen orchidectomie (chirurgische verwijdering van een of beide testes) maar slechts een groep kreeg er tweemaal daags 2 mg lycopeen bij. Na zes maanden bleek er in de lycopeengroep vaker van een complete respons sprake en bleef progressie langer uit. De auteurs meenden ook dat de lycopeengroep langer leefde maar dat is onjuist. Ze leefden wel langer maar dit verschil was, in tegenstelling tot de eerdergenoemde twee variabelen die verschilden, in dit onderzoek niet significant. Schröder et al [ref. 22] vonden met de combinatie van lycopeen, soja, isoflavonen, mariadistel en andere anti-oxidanten tezamen bij patiënten die regulier waren behandeld en bij wie de PSA weer steeg een driemaal langzamere stijging van de PSA dan met placebo.
Kumar et al [ref. 23] gaven mannen die op de nominatie stonden voor prostatectomie op gerandomiseerde basis geen lycopeen dan wel 15 mg, 30 mg of 45 mg lycopeen per dag gedurende een maand. De eerste constatering was dat de gemiddelde lycopeenspiegel van de proefpersonen bij aanvang lager was dan het gemiddelde van mannen van hun leeftijd. Lycopeen bleek veilig in genoemde doses (dit testen was de eerste doelstelling van hun onderzoek). Verder bleek het testosterongehalte niet te veranderen, maar het oestrogeengehalte steeg. Hun conclusie luidde (en dat is, zoals verderop zal blijken, een open deur intrappen) dat lycopeen nog wel eens op andere manieren dan in de rol van anti-oxidant iets tegen prostaatkanker zou kunnen doen.
Vaishampayan et al [ref. 24] gaven op gerandomiseerde basis ofwel 15 mg lycopeen ofwel 15 mg lycopeen plus 40 mg van een isoflavonenmengsel aan respectievelijk 38 en 33 mannen met prostaatkanker met stijgende PSA. Het bleek dat de ziekte bij respectievelijk 35 en 22 patiënten stabiel bleef. De auteurs concludeerden terecht dat deze percentages aantonen dat de PSA in vergelijking met de verwachting vaker dan toevallig stabiel bleef. Wat zij misten is dat de PSA in de groep die uitsluitend lycopeen kreeg vaker dan toevallig stabiel werd in vergelijking met de groep die lycopeen plus isoflavonen kreeg. Het verschil is zelfs tweezijdig getoetst met chi-kwadraat [ref. 25] nog significant (p < 0,05). Dit onderzoek pleit er dus ook voor om isoflavonen in ieder geval niet tegelijkertijd met lycopeen in te nemen. Op interacties van lycopeen met nutriënten en medicamenten wordt verderop nader ingegaan.
Samenvattend kunnen we zeggen dat uit de referenties 20, 21 en 23 voldoende bewijs naar voren komt dat lycopeen de progressie van bestaande prostaatkanker op z’n minst vertraagt en referentie 22 spreekt dat zeker niet tegen.

Rol van lycopeen bij andere ziekten in RCT’s
Bij patiënten met door sporten geïnduceerde astma blijkt lycopeen in een dosering van 30 mg per dag dit fenomeen tegen te gaan, in vergelijking met placebo [ref. 26].
Een meta-analyse (!) van twaalf interventiestudies laat zien dat lycopeensuppletie de systolische bloeddruk verlaagt en dat het LDL-cholesterol bij een suppletie van meer dan 25 mg/dag met zeker 10% wordt verlaagd, een effect dat volgens de onderzoekers kwantitatief vergelijkbaar is met dat van statines [ref. 27]. Diabetes gaat vaak samen met cardiologische problematiek en kan mentale achteruitgang verergeren of bevorderen; in elk geval gaat lycopeen althans bij proefdieren dit laatste ook tegen [ref. 58]. In een RCT vinden Neyestani et al [ref. 59] in overeenstemming met het voorgaande dat 10 mg lycopeen per dag in vergelijking met placebo bij patiënten met type II-diabetes de oxidatieve stress vermindert en het IGM doet stijgen.
Dagelijks 16 mg lycopeen extra in olijfolie blijkt in een onderzoek bij twintig gezonde vrouwen in vergelijking met olijfolie het verbranden van de huid significant tegen te gaan [ref. 28]. Chandra et al [ref. 29] vonden in een onderzoek bij twintig personen met gingivitis met dagelijks 8 mg lycopeen in vergelijking met een placebo binnen twee weken een duidelijke vermindering van de gingivitis. Lycopeen zou kunnen worden toegevoegd aan het lijstje van orthomoleculaire middelen voor periodontitis dat ik eerder heb beschreven [ref. 30]. Verder blijkt lycopeen in een dagdosis van 16 mg in een RCT ook effectief tegen orale submuceuze fibrose [ref. 65]. Voorts blijkt lycopeen in RCT’s orale leukoplakie te laten afnemen, maar het is niet duidelijk of lycopeen ook de kans op maligne ontaarding van leukoplakische plekken vermindert [ref. 71].

(mogelijke) Werkingsmechanismen in relatie tot kanker
Werkingsmechanismen, juist ook van natuurlijke antikankermiddelen, zijn zeer ingewikkeld en staan in hoge mate niet los van elkaar. Nochtans zal ik ook wat werkingsmechanismen betreft, proberen een plaatje van lycopeen te schetsen:
- Chen et al [ref. 31] gaven 32 patiënten voor prostatectomie drie weken lang dagelijks 30 mg lycopeen (in tomatensaus) dan wel geen extra lycopeen. Na operatie bleek DNA-beschadiging in de lycopeengroep aantoonbaar minder dan bij de patiënten in de controlegroep. Dit suggereert dat de anti-oxidant werking van lycopeen van belang is bij preventie en remming van de progressie van prostaatkanker. Zie ook referentie 34;
- Gerelateerd aan het onderzoek van Chen et al vonden Bowen et al [ref. 32] bij de lycopeengebruikers een daling van de PSA, maar ook zo goed als zeker in relatie hiermee in ieder geval, een toename van apoptose in de prostaatkankers;
- Overigens lijkt het er op dat lycopeen prostaatkanker ook in de groei remt door remming van de gewone delingscyclus [ref. 36];
- Talvas et al [ref. 33] vonden dat lycopeen bepaalde genen sterker tot expressie en andere genen juist minder tot expressie doet komen. Vrijwel zeker is ook dit van belang;
- Yang et al [ref. 35] vonden bij muizen ook een remming van de vascular endothelial growth factor (VEGF) door lycopeen. Dit wijst erop dat angiogenese-remming ook tot het antitumor-potentieel van lycopeen behoort
- Campbell et al [ref. 37] vonden dat lycopeen bij ratten het serumtestosteron kan verlagen. Mogelijk speelt dit ook bij de mens;
- Verder blijkt lycopeen in celkweek de aanmaak van androgeenreceptoren te remmen [ref. 38]; ook dit is de facto een antihormonaal effect: mogelijke groeistimulatie door testosteron wordt dan immers minder!;
- Stimulatie in plaats van remming van bepaalde kernreceptoren remt ook de groei van prostaatkanker. Juist lycopeen activeert deze receptoren (het gaat hier om de PPAR-γ- en de LXR-α-receptor [ref.39]);
- Eicosanoïden die de groei van prostaatkanker kunnen stimuleren, kunnen of via cyclo-oxygenase (COX) of via lipoxygenase (LOX) en vooral via het 5-lipoxygenase (5-LOX) worden gemaakt. Metabolieten van lycopeen remmen dit laatste enzym evenwel [ref. 40].

Er zijn dus waarschijnlijk minstens negen redenen –en die dan nog deels interacteren– waarom lycopeen de groei van prostaatkanker kan remmen.

Interacties
Lycopeen uit tomatenpuree wordt duidelijk beter opgenomen dan lycopeen uit rauwe tomaten [ref. 41]. De onderzoekers concludeerden terecht dat de voedselmatrix een forse invloed heeft op de lycopeenopname. Al bevordert olijfolie de lycopeenopname, tot hogere lycopeenspiegels voert dat niet [ref. 42]. De temperatuur is vermoedelijk met betrekking tot de puree een cruciale factor om de voedselmatrix te veranderen: verhitting verbetert de biobeschikbaarheid van lycopeen [ref. 64]. Een en ander past ook bij de expliciet positieve bevindingen met betrekking tot lycopeen, zoals beschreven onder het kopje Epidemiologisch onderzoek.

Zuniga en Erdman [ref. 43] vonden dat bij de combinatie van sojakiemen en tomatenpoeder de opname van zowel caroteen als lycopeen lager was dan wanneer sojakiemen er niet bij werden gegeven. De opname van isoflavonen uit de kiemen was echter met tomatenpoeder erbij weer beter. De lagere lycopeenopname in dit onderzoek past bij wat Vaishampayan et al [ref. 24] bij mensen vonden.
In-vitro blijken lycopeen en vitamine D3 elkaars antitumorwerking tegen leukemiecellen te versterken en mogelijk is dat ook het geval ten aanzien van prostaatkankercellen [ref. 44]. Tang et al [ref. 45] vonden dat EPA en lycopeen in-vitro synergistisch de groei van darmkanker remmen! Er zijn echter ook interacties met cytostatica: zo versterkt lycopeen in-vitro de werking van docetaxel (Taxotere) tegen prostaatkanker [ref. 46]. Donukan et al [ref. 47] vonden dat tomaten-lycopeencomplex bij ratten de bijwerkingen van cisplatine op de nieren vermindert. Lycopeen blijkt ook bij ratten apoptose door cisplatine in gezonde testikels tegen te gaan [ref. 48]. Er is overigens geen enkele aanwijzing dat lycopeen, los van de eigen antikanker-eigenschappen, de antikankerwerking van cisplatine vermindert.
Lycopeen als onderdeel van een natuurlijk tomaten-extract potentieert in-vitro apoptose door fotodynamische therapie van HL-60 leukemiecellen, terwijl geïsoleerde, zuivere lycopeen dat niet doet [ref. 49]. Voorts blijken hoge doses lycopeen bij muizen tegen hoge doses kwik te beschermen [ref. 50], zie ook referenties 51 en 63. Lycopeen in een dosering van 5 mg per kg lichaamsgewicht per dag vermindert bij ratten gewichtsverlies samenhangend met gastro-intestinale toxiciteit door bestraling [ref. 52]. Saada et al vinden met een gelijke dosis bij albinoratten eveneens een vermindering van de bijwerkingen van bestraling [ref. 53]. Interessant in dit verband is een RCT [ref. 55] bij vijftig patiënten met een hooggradig glioom, die allen werden bestraald en daarbij 8 mg lycopeen dan wel een placebo kregen. Er waren in de lycopeengroep niet-significant meer regressies (p = 0,1) en de tijd tot progressie was in de lycopeengroep langer (40,83 versus 26,74 weken voor de placebogroep, p = 0,089). Daarentegen was de goede wel significant langer voor de lycopeengroep (66,29 versus 38,71 weken, p = 0,05), hetgeen een bewijs is voor langer een goede kwaliteit van leven.
Turk et al [ref. 56] vonden dat de combinatie van lycopeen en ellaginezuur (in onder andere frambozen en druiven) bij ratten in doseringen van respectievelijk 10 mg en 2 mg per kg lichaamsgewicht de toxische werking op de testikels van 15 mg cyclofosfamide per kg lichaamsgewicht aantoonbaar verminderde. Of lycopeen invloed heeft op de antitumorwerking van cyclofosfamide is (mij) niet bekend.
Lycopeen blijkt bij proefdieren (5 mg per kg lichaamsgewicht per dag) longfibrose als bijwerking van bleomycine op z’n minst enigermate tegen te gaan [ref. 57]. Of er een interactie is op antitumor-niveau is niet bekend.
Lycopeen blijkt de werking van ciprofloxacine tegen bacteriële prostatitis bij althans ratten aantoonbaar te potentiëren [ref. 61] en gewichtsverlies als gevolg van cadmiumintoxicatie (6,6 mg cadmiumchloride per kg lichaamsgewicht per dag) te voorkomen bij gelijktijdige dosering van 10 mg lycopeen per kg lichaamsgewicht per dag [ref. 62]. Voorts gaat lycopeen de toxiciteit van aflatoxine bij proefdieren sowieso al tegen door remming van de fase-1 ontgifting en stimulering van juist de fase-2 ontgifting [ref. 66].
Verder blijkt lycopeen (4 mg per kg lichaamsgewicht gedurende 10 dagen) althans bij proefdieren ook tegen de cardiotoxiciteit van adriamycine (10 mg per kg lichaamsgewicht gedurende 10 dagen) te beschermen [ref. 67]. Zie ook referentie 68: reeds 1,7 mg lycopeen per kg intraperitoneaal geeft zekere bescherming. Over de mogelijke interacties van lycopeen met adriamycine is niets bekend, maar ik vermoed dat die zeker niet negatief zijn.
In een RCT bij gezonde mensen is verder gevonden dat bèta-caroteen de opname van lycopeen bevordert [ref. 69]. Verder blijken lycopeen en vitamine E elkaar qua anti-oxidant capaciteit enorm te versterken [ref. 70].
Het moge duidelijk zijn dat als je het over een stof uit de voeding hebt, kennis van de interacties van deze stof met andere voedingsstoffen en reguliere middelen gewenst is.

Conclusies en discussie

Conclusies:
- Lycopeen vertraagt op z’n minst het ontstaan van prostaatkanker bij risicopatiënten;
- Ook vertraagt lycopeen op z’n minst bestaande prostaatkanker;
- Daarnaast is lycopeen ook bij andere ziekten zinvol, zoals hart- en vaatziekten (verlaagt de bloeddruk en heeft een gunstig effect op de bloedlipiden), diabetes, gingivitis en submuceuze fibrose. Verder kan het leukoplakie terugdringen en verbranden tegengaan;
- Er zijn vele gunstige interacties met voedingsstoffen en geneesmiddelen.

Zelf neem ik om al het vorenstaande, ook al komt er in de familie geen prostaatkanker voor, dagelijks 5 mg lycopeen.

Referenties
1. Rao AV, Rao LG; Pharmacol Res 55(3):207-216, 2007. PMID 17349800.
2. Palozza P et al; Carcinogenesis 31(10):1813-1821, 2010. PMID 20699249.
3. Peters U et al; Cancer Epidemiol biomarkers Prev 16(5):962-968, 2007. PMID 17507623.
4. Giovannucci E et al; J Natl Cancer Inst 87(23):1767-1776, 1995. PMID 7473833.
5. Nomura AM et al; Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 6(7);487-491, 1997. PMID 923234.
6. Gann PH et al; Cancer Res 59(6):1225-1230, 1999. PMID 10096552.
7. Huang HY et al; Am J Epidemiol 157(4):335-344, 2003. PMID 12578804.
8. Schuurman AG et al; Cancer Causes Control 13(6):573-582, 2002. PMID 12195647.
9. Key TJ et al; Am J Clin Nutr 86(3):672-681, 2007. PMID 17823432.
10. Karppi J et al; Ann Epidemiol 19(7):512-518, 2009. PMID 19443241.
11. Kristal AR et al; Am J Epidemiol 172(5):566-577, 2010. PMID 20693267.
12. Grant WB; Altern Med Rev 4(3):162-169, 1999. PMID 10383480.
13. Giovannucci E; Exp Biol Med (Maywood) 227(10):852-859, 2002. PMID 12424325.
14. Etminan M et al; Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 13(3):340-345, 2004. PMID 15006906.
15. Dagnelie PC et al; BJU Int 93(8):1139-1150, 2004. PMID 15142129.
16. Mohanty NK et al; Urol Oncol 23(6):383-385, 2005. PMID 16301113.
17. Bunker CH et al; Nutr Cancer 57(2):130-137, 2007. PMID 17571945.
18. Bettuzzi S et al; Cancer Res 66(2):1234-1340, 2006. PMID 16424063.
19. Schwarz S et al; J Nutr 138(1):49-53, 2008. PMID 18156403.
20. Kucuk O et al; Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 10(8):861-868, 2001. PMID 11489752.
21. Ansari MS, Gupta NP; BJU Int 92(4):375-378, 2003. PMID 12930422.
22. Schröder FH et al; Eur Urol 48(6):922-930, 2005. PMID 16263208.
23. Kumar NB et al; Clin Med Urol 1:1-14, 2008. PMID 20354574.
24. Vaishampayan U et al; Nutr Cancer 59(1):1-7, 2007. PMID 17927495.
25. Wijvekate ML: ‘Verklarende statistiek’ (13e druk); Het Spectrum, Utrecht/Antwerpen, 1972.
26. Neuman I et al; Allergy 55(12):1184-1189, 2000. PMID 11117277.
27. Ried K, Fakler P; Maturitas 68(4):299-310, 2011. PMID 21163596.
28. Rizwan M et al; Br J Dermatol 164(1):154-162, 2011. PMID 20854436.
29. Chandra RV et al; Oral Health Prev Dent 5(4):327-336, 2007. PMID 18173095.
30. Valstar E; De Orthomol. Koer. 115:28-29, 2005.
31. Chen L et al; JNCI 93(24):1872-1879, 2001. PMID 11752012.
32. Bowen P et al; Exp Biol Med (Maywood) 227(10):886-893, 2002. PMID 12424330.
33. Talvas J et al; Am J Clin Nutr 91(6):1716-1724, 2010. PMID 20392890.
34. Van Breemen RB et al; Cancer Prev Res (Phila) 4(5):711-718, 2011. PMID 21430075.
35. Yang CM et al; Mol Nutr Food Res 20 dec. 2010 [e-pub ahead of print]. PMID 21174324.
36. Hwang ES, Bowen PE; J Med Food 7(3):284-289, 2004. PMID 15383220.
37. Campbell JK et al; J Nutr 136(11):2813-2819, 2006. PMID 17056806.
38. Zhang X et al; Chin Med J (Engl) 123(16):2231-2236, 2010. PMID 20819671.
39. Yang CM et al; J Nutr Biochem 18 febr. 2011 [e-pub ahead of print]. PMID 21334870.
40. Hazai E et al; Bioorg Med Chem 14(20):6859-6867, 2006. PMID 16837203.
41. Porrini M et al; Br J Nutr 80(4):353-361, 1998. PMID 9924277.
42. Ahuja KD et al; Nutrition 22(3):259-265, 2006. PMID 16413753.
43. Zuniga KE, Erdman JW; J Agric Food Chem 59(10):5335-5341, 2011. PMID 21449543.
44. Heber D, Lu QY; Exp Biol Med (Maywood) 227(10):920-923, 2002. PMID 12424335.
45. Tang FY et al; J Nutr Biochem 20(6):426-434, 2009. PMID 18708285.
46. Tang Y et al; Neoplasia 13(2):108-119, 2011. PMID 21403837.
47. Dogukan A et al; Nutr Cancer 63(3):427-434, 2011. PMID 21391123.
48. Turk G et al; Phytomedicine 18(5):356-361, 2011. PMID 20739166.
49. Ettore A et al; Exp Biol Med (Maywood) 235(9):1114-1125, 2010. PMID 20660088.
50. Cavusoglu K et al; J Environ Biol 30(Suppl):807-814, 2009. PMID 20143710.
51. Zefferino R et al; J Immunotoxicol 5(4):353-360, 2008. PMID 19404869.
52. Andic F et al; Nutr Cancer 61(6):784-788, 2009. PMID 20155616.
53. Saada HN et al; Phytother Res 24 Suppl 2:S204-S208, 2010. PMID 20041432.
54. Zhou C et al; Nutr Res 28(2):122-130, 2008. PMID 19083398.
55. Puri T et al; Neurol India 58(1):20-23, 2010. PMID 20228458.
56. Turk G et al; Reprod Fertil Dev 22(4):587-596, 2010. PMID 20353718.
57. Zhou C et al; Nutr Res 28(2):122-130, 2008. PMID 19083398.
58. Kuhad A et al; Life Sci 83(3-4):128-134, 2008. PMID 18585396.
59. Neyestani TR et al; J Endocrinol Invest 30(10):833-838, 2007. PMID 18075285.
60. Vrieling A et al; Am J Clin Nutr 86(5):1456-1462, 2007. PMID 17991659.
61. Han Ch et al; Int J Microb Agents 31 Suppl 1:S102-S107, 2008. PMID 17920247.
62. Rencuzogullari N, Erdogan S; Biol Trace Elem Res 118(2):175-183, 2007.
63. Augusti PR et al; Basic Clin Pharmacol Toxicol 100(6):398-402, 2007. PMID 17516994.
64. Unlu NZ et al; Br J Nutr 98(1):140-146, 2007. PMID 17391568.
65. Kumar A et al; Oral surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 103(2): 207-213, 2007. PMID 17234537.
66. Tang L et al; Toxicol Appl. Pharmacol 219(1):10-17, 2007. PMID 17229449.
67. Yilmaz S et al; Toxicology 218(2-3):164-171, 2006. PMID 16325981.
68. Karimi G et al; Phytother Res 19(10):912-914, 2005. PMID 16261525.
69. Johnson EJ et al; J Nutr 127(9):1833-1837, 1997. PMID 9278568.
70. Shi J et al; Biofactors 21(1-4):203-210, 2004. PMID 15630198.
71. Lodi G et al; Cochrane Database Syst Rev 2006 Oct 18;(4):CD001829.