Helpt u ons aan 500 donateurs?

22 mei 2018: lees ook dit artikel: 

https://kanker-actueel.nl/immuuntherapie-met-pegylated-recombinant-human-interleukin-10-am0010-in-fase-iii-studie-bij-uitgezaaide-gevorderde-alvleesklierkanker-na-uitstekende-resultaten-uit-eerdere-studies-bij-solide-tumoren.html

Ook dit is een fase III studie voor alvleesklierkanker: HALO-109–301: a Phase III trial of PEGPH20 (with gemcitabine and nab-paclitaxel) in hyaluronic acid-high stage IV pancreatic cancer op basis van onderstaande studie.

Hier staan de deelnemende ziekenhuizen wereldwijd voor deze studie

Hier de meest recente publicatie van de fase II studie zoals hieronder beschreven: HALO 202: Randomized Phase II Study of PEGPH20 Plus Nab-Paclitaxel/Gemcitabine Versus Nab-Paclitaxel/Gemcitabine in Patients With Untreated, Metastatic Pancreatic Ductal Adenocarcinoma

1 september 2015:

Wanneer patienten met alvleesklierkanker stadium IV het enzym hyaluron krijgen toegediend (PAG—pegylated recombinant human hyaluronidase ­(PEGPH20) plus nab-paclitaxel ­(Abraxane) en gemcitabine) naast alleen chemo met gemcitabine en nab-paclitaxel (ABRAXANE®) blijkt de kans op aanslaan van de behandeling te verdubbelen van 52% in de hyalurongroep (PAG aanpak) , versus 24% met chemo alleen (P = .038). En een  mediane duur van respons van respectievelijk 8.1 maanden versus 3.7 maanden.Omdat de studie een tijdje heeft stilgelegen wegens een te hoge kans op trombose (28.4% voor de PAG groep en 14.8% voor de chemotherapie groep) hebben de onderzoekers ook gekeken naar de resultaten voordat de studie werd stilgelegd. Daaruit blijken de resultaten nog beter voor de PAG aanpak: de aanpak sloeg aan bij 73% in de PAG groep versus 27% bij chemo alleen (P = .01). 

Uit een nadere analyse blijkt dat patiënten die lage hyularon waarden hadden niet beter of slechter op de aanpak reageerden dan met alleen chemo. Maar voor de patiënten die bij aanvang van de studie hoge hyularon waarden bleken te hebben was de aanpak met extra hyularon zeer succesvol: Mediane progressievrije overleving was 9.2 maanden in de groep patiënten die bij de start van de studie hoge hyaluron waarden hadden en hyaluron extra hadden gekregen versus 4,3 maanden met alleen chemo. (hazard ratio = 0.39; P = .05).

Tussenevaluatie geeft deze resultaten:

Endpoint/PopulationPAGAGP-value
ORR
N = 135 25/74 (34%) 14/61 (23%) 0.17
HAHigh N = 34 12/17 (71%) 5/17 (29%) 0.02
HALow N = 28 9/18 (50%) 5/10 (50%) 0.94
PFS
N = 135 42/74; 5.7 months 39/61; 5.2 months 0.10
HAHigh N = 48 12/25; 9.2 months 15/23; 4.3 months 0.03
HALow N = 58 22/36; 4.8 months 15/22; 5.6 months 0.81

Het volledige studierapport: 

1. Hingorani SR, Harris WP, Hendifar AE, et al: High response rate and PFs with PEGPH20 to nab-paclitaxel/gemcitabine in stage IV previously untreated pancreatic cancer patients with high-HA tumors: Interim results of a randomized phase II study. 2015 is nog niet beschikbaar omdat de studie nog loopt (zie studieprotocol: https://clinicaltrials.gov/show/NCT01839487 

Het abstract staat onderaan dit artikel:

U kunt zich nog aanmelden, misschien nemen ze ook wel patiënten aan uit Nederland en België? U kunt natuurlijk ook zelf uw hyaluron waarden laten meten en in overleg met een goed gekwalificeerde complementair werkende arts zelf hyaluronzuur gaan gebruiken? Al of niet met chemo erbij? 

4 oktober 2014: Bron: Halozyme Therapeutics

Het bedrijf Halozym heeft van de FDA toestemming gekregen om als weesmedicijn de behandelingscombinatie Gemcitabine + nab-paclitaxel (Abraxane) + onderstaand middel: PEGylated recombinant human hyaluronidase (PEGPH20) in een fase II studie verder te onderzoeken bij alvleesklierkanker.

Opnieuw hoopgevend dus voor een personalised medicine programma voor een vorm van kanker die te vaak ongeneeslijk is. Hyaluron komt overigens voor bij ca. 40% van tumoren, aldus wetenschappers, dus deze studie zou ook wel eens heel belangrijk kunnen zijn voor andere vormen van kanker. Onderaan abstract en link naar volledig studierapport toegevoegd van studies met dieren bij verschillende vormen van kanker met ook uitstekende resultaten:

Hyaluron grafiek

Hier het persbericht van de website van Halozyme therapeutic, daaronder de eerste publicaties over effecten van deze aanpak die heel hoopgevend zijn:

Halozyme Receives Orphan Drug Designation For PEGylated Recombinant Human Hyaluronidase PH20 For Pancreatic Cancer

10/03/2014

SAN DIEGO, Oct. 3, 2014 /PRNewswire/ -- Halozyme Therapeutics, Inc. (NASDAQ: HALO) today announced that the U.S. Food and Drug Administration (FDA) has granted Orphan Drug designation for PEGylated recombinant human hyaluronidase (PEGPH20) for the treatment of pancreatic cancer. The FDA Office of Orphan Products Development (OOPD) mission is to advance the evaluation and development of products (drugs, biologics, devices, or medical foods) that demonstrate promise for the diagnosis and/or treatment of rare diseases or conditions.  Halozyme is currently investigating PEGPH20 in a Phase 2 study in combination with gemcitabine and nab-paclitaxel (ABRAXANE®) in metastatic pancreatic cancer. 

"This designation follows the Fast Track designation and allows us to collaborate more closely with the FDA to facilitate development of PEGPH20 and is part of our core strategy to bring this therapy to patients as rapidly as possible," stated Dr. Helen Torley, President and Chief Executive Officer. "Receiving Orphan Drug designation is an important milestone for this clinical development program."

The FDA's Orphan Drug program provides orphan status to drugs and biologics that are intended for the treatment of rare diseases that affect fewer than 200,000 people in the U.S. This designation provides eligibility for a seven-year period of market exclusivity in the U.S. after product approval, FDA assistance in clinical trial design, and an exemption from FDA user fees.

About PEGPH20
PEGPH20 is an investigational PEGylated form of Halozyme's proprietary recombinant human hyaluronidase under development for the systemic treatment of tumors that accumulate hyaluronan.

15 augustus 2014:

Het volledige studierapport; Update on Phase I Studies in Advanced Pancreatic Adenocarcinoma.

behorend o.a. bij onderstaand artikel is gratis in te zien met mooi overzicht ook van deze aanpak op receptorenexpressie.

PEGPH20 alvleesklierkanker

18 oktober 2013: Bron: European Cancer Congress 2013 ( ECCO 2013) : Abstract no. 2598.

De combinatie van PEGPH20 (pegylated recombinant human hyaluronidase) en gemcitabine (Gemzar) zorgt voor significant langere progressievrije ziekte (210 vs. 108 dagen) en een verdriedubbeling van mediane overleving (529 vs 174 dagen) van patiënten met uitgezaaide alvleesklierkanker (stadium IV) die een hoog niveau van hyaluronzuur bleken te hebben. Aldus de resultaten uit een fase Ib studie bij totaal 28 patiënten die een vergevorderd stadium IV van alvleesklierkanker  bleken te hebben maar nog geen behandeling hadden gekregen. Dit is een extreem goed resultaat voor een zogeheten doses en veiligheidsfase I studie en was een van de hoogtepunten van ECCO 2013 in Amsterdam.

Vreemd wel dat er in de Nederlandse media weinig tot geen aandacht voor deze studie was, terwijl BMJ - British Journal of Cancer al eerder in januari 2013 een uitgebreid artikel plus review studierapport over deze aanpak had gepubliceerd. Het is toch heel opmerkelijk dat patiënten met alvleesklierkanker stadium IV, dus met al uitzaaiingen in lever en/of andere organen en lymfklieren alsnog positief reageren met een tumorafname van meer dan 50% door alleen een nieuw eiwit toe te voegen aan een bestaande chemo - gemcitabine. En dan ook nog dat door een vooraf relatief simpele test kan worden gekeken of de patiënt hier wel of niet gevoelig voor zal zijn.  

Het allerbelangrijkste uit deze studies is namelijk dat er blijkbaar een relatie bestaat tussen het niveau van hyaluronzuur, die zoals bekend is bij wetenschappers, een soort van beschermend schild rond een tumor in stand houdt en het reactievermogen op het PEGPH20 eiwit, aldus rapporteren de onderzoekers in hun studierapport en toelichting op ECCO 2013.

Hoe hoger het niveau van hyaluronanzuur hoe beter de respons en hoe effectiever de behandeling met PEGPH20 (pegylated recombinant human hyaluronidase) en gemcitabine (Gemzar).

In het artikel in BMJ en ook in een artikel in Medscape wordt uitgelegd wat het effect is van PEGPH20 en hyaluronzuur, wat niet alleen bij alvleesklierkanker voorkomt maar ook bij andere vormen van kanker - andere primaire tumoren.

Ik heb geprobeerd uit beide artikelen een korte begrijpelijke samenvatting daaruit te maken en te vertalen. Maar ik ben geen arts of wetenschapper dus elke opmerking of correctie is welkom. Onderaan artikel staan verwijzingen naar originele artikelen, waaruit ik de samenvatting heb gemaakt. 

Beschermend schild rondom de tumor:

Het eiwit PEGPH20 heeft zijn wortels in het onderzoek naar de extracellulaire matrix (het beschermend schild) uitgevoerd door Gregory Frost , PhD, die op dat moment werkzaam was aan de universiteit van San Francisco
Zijn werk leidde tot een begrip van de manier waarop een tumor hyaluronanzuur gebruikt om een beschermend schild rond zichzelf te creëren. Dit leidde later tot de ontwikkeling van het PEGPH20 enzym dat het door hyaluronzuur gevormde schild rondom een tumor als het ware infiltreert en kapot maakt

Aanvankelijk leek het contra productief om een schild rondom een tumor te verwijderen omdat onderzoekers dan verwachten dat dit tot progressie van de ziekte zou leiden, maar de resultaten uit laboratoriumproeven en dierstudies bewijzen dat deze aanpak wel degelijk effectief is.

"Niemand anders benaderde op deze manier kanker zover ik weet." aldus Dr Frost. "Toen we begonnen dachten mensen dat we gek waren, dachten ze dat wij juist tot tumorverspreiding aan zouden zetten en de kanker zou exploderen. Nu zijn we ergens tussenin waarin er nog steeds mensen zijn die denken dit is gek, maar er zijn ook inmiddels mensen die denken dat deze aanpak een voor de hand liggende oplossing lijkt." Dr Frost is inmiddels chief executive officer van Halozyme Therapeutics, het bedrijf dat het PEGPH20 eiwit ontwikkelt en verder onderzoekt.

Centraal in de ontwikkeling van het product is de vaststelling dat een tumor alleen reageert op een behandeling met PEGPH20 als er hyaluronanzuur in een tumor wordt gevonden. Als er geen hyaluronzuur wordt gevonden heeft een behandeling met het PEGPH20 eiwit geen zin, aldus de onderzoekers."

"Eerdere studies naar de natuurlijke biologische processen in tumoren toonden aan dat patiënten met beginnende en vroeg gediagnosteerde alvleesklierkanker met hoge niveaus van hyaluronzuur een veel slechtere prognose hadden in vergelijking met tumoren die geen hyaluronzuur hadden" aldus Dr Frost .

Wanneer PEGPH20 intraveneus wordt gegeven onder licht verzuurde omstandigheden van de tumor wordt het effect van het PEGPH20 eiwit veel krachtiger en degradeert het als het ware de werking van het hyaluronzuur.  PEGPH20 zorgt ervoor dat de vloeistof uit de tumor vloeit, de druk wordt genormaliseerd, er vindt een reperfusie plaats (herstel van de bloeddoorstroming of vochtdoorstroming) en bewerkstelligt veranderingen in het tumormetabolisme. In feite herstelt het metabolismeproces de normale celprocessen inplaats van dat deze verder deelt en uitzaait," zegt Dr Frost . Vanwege deze verhoogde doorstroming is het wel zinvol om een krachtig extra medicijn erbij te gebruiken." aldus Dr Frost . "De verminderde druk maakt de tumor gevoeliger voor anti-kanker medicijnen." Deze verhoogde gevoeligheid betekent dat gemcitabine, dat effectief is gebleken bij alvleesklierkanker, ook effectief is in combinatie met het PEGPH20 eiwit.

Studieresultaten:

Sunil R. Hingorani , MD , PhD , van het Fred Hutchinson Cancer Research Center in Seattle, hoofdonderzoeker van de fase 1b studie, presenteerde de gegevens van deze studie op ECCO 2013.

Aan de studie deden 28 patiënten mee, allemaal met stadium IV alvleesklierkanker type ductaal adenocarcinoom. Geen van de 28 patiënten was eerder behandeld. De patiënten werden dus alsnog behandeld met 1 of 3 doses van PEGPH20 ( 1.0 , 1.6 , of 3.0 ug / kg ) tweemaal per week gedurende 4 weken en vervolgens wekelijks, in combinatie met
gemcitabine 1000 mg / m intraveneus eenmaal per week gedurende 1-7 weken, gevolgd door 1 week rust.

In juni was de totale respons 42 % ( 95 % betrouwbaarheidsinterval , 22-62 % ) en werd bereikt in de hogere doses groepen ( n = 24 ) die waren behandeld met gemcitabine plus PEGPH20 bij doses van 1,6 en 3,0 mg / kg. Er werd een gedeeltelijke respons (50% of meer afname van de tumor) waargenomen bij 64 % ( 7 van de 11) van de patiënten met hoge niveaus van hyaluronanzuur en beschikbare biopsieën en bij 33 % van de patiënten met lage hyaluronanzuur niveaus. Bovendien  zag 43 % ( 6 van de 14) van de patiënten een vermindering van ten minste 70 % in het niveau van het zogeheten serum koolhydraat antigeen 19-9 , een biomarker die vaak gerelateerd is aan activiteit van tumorcellen.

Nu enkele maanden later tonen de resultaten, zij het nog bij kleine aantallen patiënten, dat de progressievrije overleving beduidend langer is bij de 6 patiënten met hoge niveaus van hyaluronanzuur dan bij de 11 patiënten met lage niveaus ( 219 dagen versus 108 dagen ). Hetzelfde werd gezien voor de mediane totale overleving ( 529 versus 174 dagen). Dus ook veel beter bij de patiënten met hoge hyaluronzuur niveaus.

Bij alle 24 patiënten uit de intent - to-treat -groep (behandelingsgroep), was de progressievrije overleving 154 dagen en de totale mediane overleving 200 dagen. De studie geeft aan dat een dosis van 3 mg / kg als aanbevolen richtlijn kan gelden voor verder onderzoek en behandelingen. .

Hoe kunnen tumoren met Hyaluronzuur worden opgespoord?

Bij het bedrijf Halozyme wordt ook een diagnostisch hulpmiddel ontwikkeld om te helpen bij de identificatie van de ca. 20 % van de tumoren die hyaluronanzuur in zich hebben. "Wij geloven dat dit instrument zal kunnen helpen om patiënten te identificeren die het meest kunnen profiteren van een PEGPH20 behandeling. Gegevens die tot op heden zijn waargenomen geven aan dat tumorcellen gerelateerd aan hyaluronzuur een goede voorspeller kunnen zijn van een behandeling met een PEGPH20 combinatie van medicijnen" aldus Dr Hingorani.

Hij voegt eraan toe dat de diagnostische benadering van hyaluronzuur het testen van PEGPH20 in andere tumoren met kans op hyaluronanzuur zouden kunnen helpen. In de toekomst wil Halozyme ook kijken naar andere vormen van kanker - zoals borstkanker , niet - kleincellige longkanker , prostaatkanker , maag en darmkanker enz. - waarvan de onderzoekers verwachten dat ook daarbij sprake zal zijn van ca. 20 % geschikte patiënten voor de aanpak met het PEGPH20 eiwit.

Grotere studies met ook andere vormen van kanker worden gepland voor volgend jaar. Dr Frost wijst erop dat de belangrijkste factor niet is waar de tumor van afkomstig is, dus waar de primaire tumor aan welk orgaan wordt gekoppeld, maar of de doelgroep tumoren heeft met het aanwezige hyaluronzuur " Als de tumor niet behoort tot de doelgroep dan zal PEGPH20 geen enkel effect hebben." In feite is dit een aanpak die is te vergelijken met een op receptorenonderzoek gerichte aanpak, alleen is nu geen receptor bepalend maar het wel of niet aanwezige hyaluronzuur.

Daarnaast wordt een fase 2 studie in gang gezet voor patiënten met uitgezaaide alvleesklierkanker stadium IV, maar dan met een combinatie van gemcitabine en nab - paclitaxel en PEGPH20. Dat onderzoek is gebaseerd op de resultaten uit de onlangs voltooide studie van gemcitabine en nab - paclitaxel ( de fase 3 MPACT studie ), waarna de Amerikaanse FDA - Food and Drug Administration deze aanpak als de nieuwe standaard van zorg bij uitgezaaide alvleesklierkanker stadium IV heeft goedgekeurd..

De hierboven beschreven fase Ib studie werd gefinancierd door Halozyme Therapeutics. Dr Frost is CEO van Halozyme Therapeutics.  Dr Hingorani, hoofdonderzoeker, heeft geen relevante financiële relaties bekendgemaakt .

Het volledige studierapport: is zover ik kan zien niet voorhanden, maar een review studie laat zien dat dit een aanpak is die zeker verder te onderzoeken is: Hyaluronan, fluid pressure, and stromal resistance in pancreas cancer

Ook een dierstudie: Hyaluronan impairs vascular function and drug delivery in a mouse model of pancreatic cancer gaf opmerkelijk goede resultaten.

Ook Medscape besteedde uitvoerig aandacht aan de fase Ib studie.

Hier het abstract van de Fase Ib studie zoals gepresenteerd op ECCO 2013 in Amsterdam.

A phase 1b study of gemcitabine plus PEGPH20 (pegylated recombinant human hyaluronidase) in patients with stage IV previously untreated pancreatic cancer

Source: ECCO 2013
S.R. Hingorani(1), J. Thaddeus(2), B.A. Berdov(3), S.A. Wagner(4), E.M. Pshevlotsky(5), S.A. Tjulandin(6), O.A. Gladkov(7), R.F. Holcombe(8), J.H. Zhu(9), C.E. Devoe(10)

(1)Fred Hutchinson Cancer Research Center, Clinical, Seattle WA, USA
(2)Highlands Oncology Group, Clinical, Fayetteville NC, USA
(3)Medical Radiological Research Center, Clinical, Obninsk, Russian Federation
(4)Indiana University Melvin and Bren Simon Cancer Center, Clinical, Indianapolis IN, USA
(5)Omsk Regional Budget Medical Institution: Clinical Oncological Center, Clinical, Omsk, Russian Federation
(6)Russian Oncology Research Center n.a.N.N. Blokhin, Clinical, Moscow, Russian Federation
(7)Chelyabinsk Regional Clinical Oncology Center, Clinical, Chelyabinsk, Russian Federation
(8)Mount Sinai School of Medicine, Clinical, New York NY, USA
(9)Halozyme Therapeutics, Clinical, San Diego CA, USA
(10)Monter Cancer Center, Clinical, Lake Success NY, USA
Background: PEGPH20 is a PEGylated version of human recombinant hyaluronidase. In preclinical studies, PEGPH20 depleted pancreatic cancers of their high hyaluronan (HA) content. In a genetically engineered murine model of PDA, PEGPH20 + gemcitabine (Gem) significantly prolonged survival compared to Gem alone. In Phase 1 PEGPH20 monotherapy studies, the MTD was 3µg/kg. The most common AEs were musculoskeletal events.

Materials and Methods: This was a dose-escalation study to find the recommended Phase 2 dose (RP2D) of PEGPH20 in combination with Gem in patients (pts) with Stage IV previously untreated pancreatic cancer. Pts received PEGPH20 at 1, 1.6, or 3µg/kg IV twice a week for Wks 1–4, weekly for Wks 5–7, then 1 wk rest. Dose escalation was based on safety. Gem was given at 1000mg/m2 IV once a week for Wks 1–7, then 1 wk rest. Thereafter, PEGPH20 + Gem were given once a week for 3 wks in 4-wk cycles. Dexamethasone was given pre and post PEGPH20 doses.

Results: Of the 28 pts enrolled, the majority had a Karnofsky performance status ≥80%. Median age was 59yrs. Metastatic sites were liver (89% pts), visceral (36%), lung (21%), and lymph nodes (21%). Median CA19-9 was 1139 U/mL. Four pts received PEGPH20 at 1µg/kg, 4 at 1.6µg/kg, and 20 at 3µg/kg. The RP2D was 3µg/kg. Median PEGPH20 treatment was 68 days (1–271 days); 4 pts remain on study. Three pts had 1 PEGPH20 dose reduction (3 to 1.6µg/kg). The majority of PEGPH20-related AEs were Grade 1/2. The most common related AEs were muscle spasm (43%), myalgia (32%), arthralgia (25%), and fatigue (25%). Objective response was assessed by an independent central radiologist using RECIST 1.1. Partial response (PR) was seen in 10/24 pts (1.6 and 3µg/kg) for an overall response rate of 42% (22–61%, 95%CI), and 8 pts had stable disease (41–189 days). Tumor biopsies from 17 pts (1.6 and 3µg/kg) were evaluated for HA staining. PR occurred in 7/11 pts (64%) with high HA staining and in 2/6 pts (33%) with low HA staining. HA data were not available for the last PR pt. CA19-9 reductions ≥70% occurred in 6/14 pts with elevated baseline levels (1.6 and 3µg/kg). CA19-9 reductions were generally associated with response. PK results showed dose-dependent exposure consistent with PEGPH20 monotherapy studies.

Conclusions: PEGPH20 in combination with Gem is generally well tolerated in advanced pancreatic cancer and shows promising efficacy, especially in pts with high intratumoral HA content.

Conflict of interest: Ownership: Halozyme Therapeutics, San Diego, CA (Joy Zhu – stock ownership). Other substantive relationships: Halozyme Therapeutics, San Diego, CA (Joy Zhu – employee)

Enzymatic Depletion of Tumor Hyaluronan Induces Antitumor Responses in Preclinical Animal Models

Mol Cancer Ther 9; 3052

  1. Gregory I. Frost

+ Author Affiliations

  1. Authors' Affiliation: Halozyme Therapeutics, Inc., San Diego, California
  1. Corresponding Author:
    Gregory I. Frost, Halozyme Therapeutics, Inc., 11388 Sorrento Valley Road, San Diego, CA 92121. Phone: 858-704-8122; Fax: 858-704-8301. E-mail: gfrost@halozyme.com

Abstract

Hyaluronan (HA) is a glycosaminoglycan polymer that often accumulates in malignancy. Megadalton complexes of HA with proteoglycans create a hydrated connective tissue matrix, which may play an important role in tumor stroma formation. Through its colloid osmotic effects, HA complexes contribute to tumor interstitial fluid pressure, limiting the effect of therapeutic molecules on malignant cells. The therapeutic potential of enzymatic remodeling of the tumor microenvironment through HA depletion was initially investigated using a recombinant human HA-degrading enzyme, rHuPH20, which removed HA-dependent tumor cell extracellular matrices in vitro. However, rHuPH20 showed a short serum half-life (t1/2 < 3 minutes), making depletion of tumor HA in vivo impractical. A pegylated variant of rHuPH20, PEGPH20, was therefore evaluated. Pegylation improved serum half-life (t1/2 = 10.3 hours), making it feasible to probe the effects of sustained HA depletion on tumor physiology. In high-HA prostate PC3 tumors, i.v. administration of PEGPH20 depleted tumor HA, decreased tumor interstitial fluid pressure by 84%, decreased water content by 7%, decompressed tumor vessels, and increased tumor vascular area >3-fold. Following repeat PEGPH20 administration, tumor growth was significantly inhibited (tumor growth inhibition, 70%). Furthermore, PEGPH20 enhanced both docetaxel and liposomal doxorubicin activity in PC3 tumors (P < 0.05) but did not significantly improve the activity of docetaxel in low-HA prostate DU145 tumors. The ability of PEGPH20 to enhance chemotherapy efficacy is likely due to increased drug perfusion combined with other tumor structural changes. These results support enzymatic remodeling of the tumor stroma with PEGPH20 to treat tumors characterized by the accumulation of HA. Mol Cancer Ther; 9(11); 3052–64. ©2010 AACR.

Free Full study report: Enzymatic Depletion of Tumor Hyaluronan Induces Antitumor Responses in Preclinical Animal Models

High response rate and Progression Free Survival (PFS) with PEGPH20 added to nab-paclitaxel/gemcitabine in stage IV previously untreated pancreatic cancer patients with high-Hyularon tumors: Interim results of a randomized phase II study

High response rate and PFS with PEGPH20 added to nab-paclitaxel/gemcitabine in stage IV previously untreated pancreatic cancer patients with high-HA tumors: Interim results of a randomized phase II study.

2015 ASCO Annual Meeting

Category:

Gastrointestinal (Noncolorectal) Cancer

Subcategory: 
Pancreatic Cancer
Session Type and Session Title: 
Oral Abstract Session, Gastrointestinal (Noncolorectal) Cancer
Abstract Number: 

4006

Citation: 
J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 4006)
Author(s): 
Sunil R. Hingorani, William Proctor Harris, Andrew Eugene Hendifar, Andrea J. Bullock, Xionghua W. Wu, Ya Huang, Ping Jiang; Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle, WA; University of Washington School of Medicine, Seattle, WA; Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles, CA; Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, MA; Halozyme Therapeutics, San Diego, CA

Background: Poor outcomes in pancreatic cancer (PDA) are associated in part with tumor stroma limiting chemotherapy perfusion. PDAs express high levels of hyaluronan (HA), which contributes to elevated interstitial pressures. PEGylated recombinant human hyaluronidase, PEGPH20, depletes HA in tumors. In a Phase Ib study of PEGPH20 with Gemcitabine (Gem), patients (pts) whose tumors were HAhigh had improved ORR, PFS and OS compared to those with tumors that were HALow.

Methods: This is an ongoing phase II, open-label, randomized study of PEGPH20 +Nab-Paclitaxel (Nab) + Gem (PAG) vs. Nab + Gem (AG) in previously untreated pts with Stage IV PDA. Pts receive 3 µg/kg twice weekly (Cycle 1) and then weekly (Cycle 2+) PEGPH20 in combination with standard dosing of AG. HA status was tested retrospectively. Primary endpoint is PFS, secondary endpoints include: ORR, OS and Safety. Due to a temporary clinical hold, ORR is from data through April 2014; and PFS is data through December 2014.

Results: 146 pts were enrolled and 135 pts received at least one dose of study drug. The mean age was 65.1 yrs. (Range 29-83 yrs), 93% had a KPS of ≥ 80. The most common AEs related to study drugs (PAG vs. AG) were: fatigue (68% vs. 69%), nausea (55% vs. 44%), anemia (42% vs. 53%) peripheral edema (58% vs. 31%) and muscle spasms (55% vs. 2%). There was an imbalance of thromboembolic (TE) events with 42% vs. 25% of subjects having at least one TE event. Overall RR and PFS are shown in the table below.

Conclusions: PEGPH20 + Nab/Gem is generally well tolerated in advanced PDA. Patients with HAhigh tumors receiving PAG had greater ORR and longer PFS than HAhigh patients receiving AG. Overall survival will be presented at the time of the meeting. ClinicalTrials.gov Identifier NCT01839487. Clinical trial information: NCT01839487

Endpoint/PopulationPAGAGP-value
ORR
N = 135 25/74 (34%) 14/61 (23%) 0.17
HAHigh N = 34 12/17 (71%) 5/17 (29%) 0.02
HALow N = 28 9/18 (50%) 5/10 (50%) 0.94
PFS
N = 135 42/74; 5.7 months 39/61; 5.2 months 0.10
HAHigh N = 48 12/25; 9.2 months 15/23; 4.3 months 0.03
HALow N = 58 22/36; 4.8 months 15/22; 5.6 months 0.81

Plaats een reactie ...

Reageer op "PEGPH20 eiwit - hyaluron en gemcitabine zorgt voor veel langere progressievrije ziekte en een verdriedubbeling - 175 vs 529 dagen - van mediane overleving bij uitgezaaide alvleesklierkanker met hoge niveaus van hyaluronzuur"


Gerelateerde artikelen
 

Gerelateerde artikelen

Combinatie van chemo - gemcitabine >> Personalised medicine op basis >> immuuntherapie met Pegylated >> PEGPH20 eiwit - hyaluron en >> Studie met immuuntherapie >> Immuuntherapie: een GVAX-vaccin >> Personalised medicine: Operabele >> Dendritische celtherapie naast >> Interferon toegevoegd aan >> Advexin, een vorm van gentherapie >>