Taxol en Taxotere minder veelbelovend bij zowel eierstokkanker als borstkanker dan beweerd, aldus arts - bioloog drs. E. Valstar na studieanalyse en weerwoord op artikel van dr. Nortier in Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde

25 augustus 2004: arts-bioloog drs. E. Valstar gaf ons toestemming zijn reactie hier te plaatsen op de stelling van dr. Nortier in het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde d.d. 31 juli 2004 dat taxol en taxotere de juuiste chemo's zouden zijn voor borstkanker. Valstar analyseerde dezelfde studies als dr. Nortier en komt tot heel andere conclusies. Onthutsende conclusies ook omdat Valstar onomwonden stelt dat taxol bij eierstokkanker als eerstelijns afgeschaft zou moeten worden zoals al in België en Engeland is gebeurd na studiepublicaties in The Lancet. Bovendien stelt Valstar dat taxol bij borstkanker met uitzaaiïngen in de lymfeklieren zinloos is en alleen taxotere zou bij borstkanker met uitzaaiïngen in 1 tot maximaal 3 okselklieren eventueel zinvol kunnen zijn , hoewel ook Valstar niet onder de indruk is van de tot nu toe daarmee aangetoonde bewijzen en studies. Wij als leken vragen ons steeds vaker af waarom al die oncologen en artsen en ook het KWF toch zo hun best doen bepaalde chemokuren zo te promoten terwijl blijkt dat ze zo weinig extra opleveren. Zeker als ook de kwaliteit van leven in ogenschouw wordt genomen. Zijn er wellicht andere belangen die hierin een rol spelen? Bv. economische belangen als gelden van de grote farmaceutische bedrijven voor wetenschappelijk onderzoek waar bv. het NKI en AvL zo zwaar van afhankelijk zijn? Of de bonussen oplopned tot wel 65% die ziekenhuisapothekers bedingen voor chemo's als taxol? Het zijn zomaar wat vragen maar ook de leugens die het KWF verkondigde over het nadelige effect van vlees past in deze trend. Lees ook daarover analyse van arts-bioloog drs. E. Valstar onder onderzoek en voeding

Taxoiden minder veelbelovend als extra chemotherapeutisch adjuvans voor borstkanker dan beweerd.

Inleiding

In het NTvG van 31 juli 2004 (1) verscheen onlangs een artikel van collega Nortier waarin hij stelt dat taxoid bevattende adjuvante chemotherapie bij borstkanker binnenkort te verwachten is. Dat betekent dan taxol of taxotere op enigerlei wijze in combinatie met adriamycine en/of cyclofosfamide. In totaal bespreekt hij 4 gerandomiseerde studies met taxol naast adriamycine/cyclofosfamide als extra adjuvans en 2 gerandomiseerde studies met taxotere als extra adjuvans naast adriamycine en/of cyclofosfamide. Ik heb deze artikelen ook geanalyseerd en leg in dit artikel mijn analyse naast de citaties van Nortier.

Analyse

Taxol

Allereerst bespreekt Nortier de zogenaamde CALBGB9344-studie (2) , een gerandomiseerd onderzoek bij 3121 borstkankerpatienten met aangedane lymfklieren.Men gaf AC-kuren plus daarna taxol dan wel alleen AC-kuren. Tevens werd er met verschillende doses adriamycine gewerkt in zowel de groep zonder als in de groep met taxol als adjuvans. Men werkte in dit onderzoek met hazard-ratio's van patienten , die steeds om het jaar bepaald werden. Het primaire eindpunt van de studie was de ziektevrije overleving. Een zwak punt in het onderzoek is, dat tussentijds met het onderzoek is gestopt vanwege significante verschillen ; methodologisch is dat discutabel omdat het ingrijpen niet door het toeval wordt bepaald (het resultaat wordt zo feitelijk opgewaardeerd). Men vond een betere ziektevrije overleving na 5 jaar, maar ook een betere overleving sec. Subgroepanalyse achteraf (ook een zwak punt en principieel aanvechtbaar) liet zien dat alleen oestrogeenreceptornegatieve patienten voordeel hadden van de taxol. Nu ga ik naar de totale onderzoeksgroep kijken ; de onderzoekers vinden een ziektevrije 5-jaarsoverleving van respectievelijk 70 en 65 % ; de P-waarde bedroeg 0,0023 ; ik vind met een chi-kwadraattoets (eenzijdig) P kleiner dan 0,005. De 5-jaarsoverleving sec bedroeg respectievelijk 80 en 77% ; hier wordt een P-waarde opgegeven van 0,0064 ; met een chi-kwadraattoets vind ik hier een (eenzijdige) P-waarde van tussen de 0,025 en 0,005. De lagere P-waarde in het onderzoek heeft te maken met het feit dat men louter (op meerdere ogenblikken) de extra sterftereductie in de taxol-groep heeft bepaald ipv dat er naar totale sterftes werd gekeken. Een trendtoets kan ik zelf echter vanwege de matige kwaliteit van mijn internetprint niet aan de hand van de grafieken uitvoeren.

Ten tweede wil ik de NSABP-trial (3) bespreken. In dit onderzoek zaten 3060 borstkankerpatienten waarbij tijdens operatie positieve lymfklieren waren gevonden. Ook hier werden AC-kuren gevolgd door taxol vergeleken met AC-kuren alleen. Primaire eindpunten van het onderzoek waren de ziektevrije overleving na 5 jaar en de overall survival na 5 jaar. De resultaten staan niet in de referentie, maar blijken Nortier wel bekend : na 5 jaar was de ziektevrije overleving in de groepen respectievelijk 76 en 72% ; de taxol-groep is beter af bij een P-waarde van 0,008 (gebezigde methode wordt echter niet genoemd) ; ik vind met een chi-kwadraattoets eenzijdig : P tussen 0,025 en 0,01 ; de P-waarde die Nortier geeft valt buiten dit bereik, hertgeen bijvoorbeeld kan komen omdat men (op meerdere momenten) alleen naar de extra sterftereductie door taxol heeft gekeken. De overall overleving na 5 jaar blijkt echter in beide groepen 85% ; geen verschil dus. Nortier suggereert dat dit laatste een gevolg kan zijn van het feit dat het beter is AC-kuren en tamoxifen niet gelijktijdig te geven zoals in dit onderzoek gebeurde. Mijns inziens een wat simpel argument omdat de minder gunstige interactie tussen AC-kuren en tamoxifen zich in zowel de groep met als zonder taxol voordeed.

Het derde onderzoek met taxol (4) betreft in totaal 2005 patienten met borstkanker die klierpositief waren. Hierin zijn 4 groepen met elkaar vergeleken A) adriamycine, taxol en cyclofosfamide werden steeds na elkaar eens per 3 weken gegeven en dan elk in totaal 4 keer ; B) als A ,maar dan steeds per 2 ipv per 3 weken en met G-CSF erbij ; C) steeds per 3 weken een AC-kuur, gevolgd door Taxol en dat 4 keer herhalen en tot slot D) als onder C, maar dan eens per 2 weken en dan weer met G-CSF erbij. Het is duidelijk dat je hier niet sec het effect van Taxol kunt meten ; cyclofosfamide wordt of na taxol of samen met adriamycine gegeven en er wordt al dan niet G-CSF gegeven. Je kunt deze groepen voor wat taxol aangaat niet vergelijken, omdat niet alleen alle groepen taxol krijgen, maar ook omdat steeds meerdere variabelen per groep verschillen (G-CSF wel of niet ; doet G-CSF zelf wat of helpt het juist adriamycine etc. ; wanneer cyclofosfamide en welk doseringsschema als functie van de tijd etc.). Op dit onderzoek ga ik dan ook verder niet in.

Het vierde onderzoek betreffende taxol is van het MD Anderson Cancer Center (5). Dit is een klein onderzoek (in totaal 520 en niet 350 patienten, zoals Nortier vermeldt), waarin de patienten 0 of 1 positieve lymfklier hadden. Zij kregen als adjuvante chemotherapie 4 keer taxol en vervolgens 4 FAC-kuren dan wel 8 FAC-kuren. Ik weet dat meer dan 4 FAC-kuren in de adjuvant-situatie dubieus zijn ; men had hier de controle-groep dus slechts 4 FAC-kuren moeten geven ; bovendien had dan het effect van taxol in principe preciezer gemeten kunnen worden. Na 4 jaar was de ziektevrije overleving respectievelijk 86 en 83%, hetgeen volgens de onderzoekers niet statistisch aan toonbaar in het voordeel van de 1e groep was. Met een chi-kwadraattoets vind ik dat ook. Nortier stelt dat de gegevens met betrekking tot de overleving te preliminair zijn om een effect van taxol vast te stellen. De auteurs van het onderzoek zeggen dat er inmiddels 47 patienten overleden waren maar zeggen niet hoe dat over de groepen verdeeld is ; uiterst merkwaardig, je zou gaan denken dat de sterfte in de taxol-groep toevallig niet significant hoger is en dat men daarom niet het achterste van z'n tong laat zien.

Duidelijk is dat ik tot nog toe waarbij Nortier significantie aangeeft ik dat ook vind ook al zijn de significanties die ik vind minder indrukwekkend. Ik maak nu voor wat de overleving betreft ook een gecombineerde analyse (had ik al gemaakt voordat ik aan dit artikel begon ; mijn eindconclusie mbt taxol kende ik derhalve al) ; tel ik de 2 grote relevante studies op dan vinden we met taxol versus geen taxol na 5 jaar respectievelijk 82,5 en 81% in leven ; met een chikwadraattoets blijkt dit in de verste verte geen significant verschil ten faveure van taxol te zijn. We moeten ons verder realiseren dat overlevingscurve na 5 jaar nog steeds geen plateaufase heeft bereikt en dat het niet significante verschil uitgesmeerd over de verlopen 5 jaar nog minder is.
Kijken we naar de ziektevrije overleving na 5 jaar voor de 2 grote onderzoeken samen dan zien we voor taxol versus geen taxol het verschil met een chikwadraattoets uiterst significant in het voordeel van taxol is (P kleiner dan 0,005).
Taxol als onderdeel van een adjuvante behandeling voor borstkankerpatienten met bij operatie positieve okselklieren verbetert wel de ziektevrije overleving maar vermindert de sterfte niet. Gezien met name ook de kosten is taxol als onderdeel van de adjuvante behandeling van borstkankerpatienten met positieve okselklieren derhalve zinloos.
Taxol is al eerder bij voorbaat overgewaardeerd : het bleek als middel het leven van terminale eierstokkankerpatienten te verlengen ; men ging er toen vanuit dat het dan ook (naast carboplatin) zinvol zou zijn bij de eerstelijnsbehandeling van eierstokkanker ; toen men het na ca 10 jaar gerandomiseerd onderzocht bleek taxol in genoemde situatie zinloos (6) ; wel bleek het naast carboplatin zinvol indien er na eerstelijns behandeling later een recidief van de eierstokkanker kwam (7). In Engeland (en ook in Belgie naar ik gemerkt heb) wordt taxol bij de eerstelijnsbehandeling van eierstokkanker niet meer gebruikt ; hier nog wel ; ik denk dat dit helaas met economische factoren te maken heeft.

Taxotere

Allereerst noemt Nortier in zijn artikel het fase-3-onderzoek van de US Oncology-groep (8). Het betreft in dit onderzoek in totaal 1061 patienten stadium 1-3 ; die deels positieve lymfklieren hadden. Zij kregen of 4 AC-kuren dan wel 4 taxotere-cyclofosfamide-kuren (TC-kuren). Bij een mediane follow-up van 22 maanden was er in de TC-groep 1 patient met een recidief en waren er door diverse oorzaken 8 doden. In de AC-groep waren deze getallen respectievelijk 6 en 14. Statistisch kan men hier inderdaad nog niets mee zoals Nortier terecht aangeeft. In ieder geval geven deze onderzoekers wel gewoon ook de voorlopige sterfte cijfers. Interessant is dat hier van slechts 4 kuren sprake is (met taxol werd het steeds of totaal 8 kuren met de AC-kuren meegerekend) ; bovendien werd taxotere ipv adriamycine gegeven (immers TC versus AC). Adriamycine is flink cardiotoxisch ; in dit onderzoek zag men dat de TC-kuren subjectief beter verdragen werden dan de AC-kuren. We moeten hier een verdere follow-up afwachten.

Tot slot wil ik de studie van Martin et al bespreken (9). Dit onderzoek betreft 1491 borstkankerpatienten met positieve lymfklieren bij diagnosestelling. De patienten hadden als adjuvantchemo 6 keer 5-fluoruracil,adriamycine en cyclofosfamide (FAC) dan wel de combinatie taxotere, adriamycine en cyclofosfamide (TAC) gehad. Na TAC bleef de menstruatie vaker weg dan naar FAC (in deze groepen waren respectievelijk 372 en 359 patienten aanvankelijk premenopausaal ; hiervan gingen respectievelijk 66 en 54 % in de overgang ; dit verschil was significant ; Nortier geeft op P kleiner of gelijk aan 0,05 ; dit is fout ; zelf vind ik met chikwadraat eenzijdig P zeer veel kleiner dan 0,005 ; hiervoor had dus gecorrigeerd moeten worden. Vanwege dit verschil moet ook met een extra vertekening door de later gegeven Nolvadex rekening gehouden worden.
Na 5 jaar bleek de ziektevrije overleving respectievelijk 75 en 68% ; de bijbehorende op hazard-ratio's gebaseerde blijkens de tekst tweezijdige P-waarde bedraagt 0,001 ; zelf vind ik met de chikwadraattoets P eenzijdig kleiner dan 0,005. De overleving sec na 5 jaar is respectievelijk 87 en 81 % ; de bijbehorende P-waarde gebaseerd op hazard-ratio's bedraagt 0,008 ; met chi-kwadraat vind ik hier eenzijdig P kleiner dan 0,005 (tweezijdig zou kleiner dan 0,01 het meest waarschijnlijk zijn). De extra patienten met eierstokuitschakeling vertekent dit resultaat echter enigzins in het voordeel van de TAC-groep. Aan de hand van de referentie 10 waarin met eierstokuitschakeling na 5 jaar een 11% lagere sterfte is gevonden kunnen we berekenen dat 0,12 keer 0,11 keer 372 mensen in de TAC-groep dankzij eierstokuitschakeling niet overleden zijn ; dit betekent 5 doden minder. De overall-survival in het onderzoek van Martin et al wordt dan 86,33 en 81% ; met chi-kwadraat is dit verschil nog steeds zij het minder significant ; P eenzijdig tussen 0,005 en 0,01 in. We moeten echter wel bedenken dat we nog steeds met dalende curve's te maken hebben.
Merkwaardig is verder zoals Nortier aangeeft wel dat patienten met 1-3 klieren wel profijt hebben van de taxotere, maar patienten met 4 of meer klieren niet.
Als adjuvans is bij borstkanker met positieve okselklieren taxotere derhalve itt taxol wel interessant. Ik zou er evenwel voor willen pleiten dit onderzoek te herhalen en dan TAC te vergelijken met Xeloda-AC. Xeloda is een prodrug van 5-FU met iha minder bijwerkingen dan 5-FU, met zeker zo goede resultaten als 5-FU en met veel minder bijwerkingen dan taxotere. Xeloda heeft bij borstkanker bovendien geen slechte reputatie. In een gerandomiseerd onderzoek bij 95 patienten met uitgezaaide borstkanker gaf Xeloda alleen een response-rate van 30 procent, terwijl CMF slechts een responserate van 16% gaf (11) ; verder bleek Xeloda in een ander gerandomiseerd onderzoek bij patienten met uitgezaaide borstkanker even goed als taxol (12) en dat terwijl xeloda minder bijwerkingen geeft en veel goedkoper is. Kortom er zijn genoeg argumenten om niet juist het dure taxol of het dure taxotere naar de adjuvantsetting op te schuiven, maar juist het goedkope, ambulant toedienbare en minder bijwerkingen gevende xeloda. Pas als blijkt dat TAC beter is dan xeloda-AC verdient het aanbeveling om TAC te gaan toepassen.

Eindconclusies/aanbevelingen

Mijn conclusies zijn:
A)Taxol als extra adjuvans bij de behandeling van borstkankerpatienten met positieve okselklieren heeft geen zin.
B)Taxol dient als 1e lijns middel bij de behandeling van eierstokkanker afgeschaft te worden.
C)Taxotere heeft als adjuvans ipv 5-FU naast AC bij de behandeling van borstkankerpatienten met 1-3 positieve okselklieren wel zin ; het betreft echter slechts een enkel onderzoek en het zou aan te bevelen zijn de studie opnieuw uit te voeren maar nu met xeloda ipv 5-FU.

Literatuurlijst

1)Nortier JWR ; NTvG 148 : 1524-8 ; 2004.
2)Henderson IC et al ; J Clin Oncol 21 : 976-83 ; 2003.
3)Mamounas EP et al ; Results from NSABP B-28 ; abstract 12 ; Proc of ASCO 22 : 4 ; 2004.
4)Citron ML et al ; J Clin Oncol 21 : 1431-9 ; 2003.
5)Buzdar AU et al ; Clin Cancer Res 8 : 1073-9 ; 2002.
6)International Collaborative Ovarian Neoplasm Group ; Lancet 360 : 505-15 ; 2002.
7)Parmar MK et al ; Lancet 361 : 2099-106 ; 2003.
8)Jones ST et al ; abstract 128 ; Proc Am Soc Clin Oncol 20 : 33a ; 2001.
9)Martin M et al ; abstract 43 ; Breast Cancer Res & Treatm 85 : 181 ; 2004.
10)Early Breast Cancer Trialists'Collaborative Group ; Lancet 339 :1-15 ; 1992.
11)Oshaughnessy JA et al ; Ann Oncol 12 : 1247-54 ; 2001.
12)Talbot DC et al ; Br J Cancer 86 :1367-72 ; 2002.

borstkanker, eiersatokkanker, taxol, taxotere