28 februari 2026: Bron: NEJM 2026 Feb 26;394(9):872-883.
Rezatapopt, een zogeheten eersteklas selectieve p53-reactivator gericht op de p53 Y220C-mutatie geeft hoopvolle resultaten bij een dosis- en veiligheidstudie bij totaal 77 patiënten met zwaarvoorbehandelde vormen van kanker met solide tumoren en een aangetoonde p53 Y220C-mutatie. De algehele respons (complete of partiële remissie) bedroeg 20% onder alle patiënten en 30% onder patiënten met een KRAS wildtype tumor die een dosis van ten minste 1150 mg eenmaal daags kregen.
Bevestigde remissies werden waargenomen bij verschillende tumortypen, waaronder eierstok- en borstkanker.
Alle patiënten met een respons hadden een solide tumor met een p53 Y220C-mutatie en wildtype KRAS, dus geen KRAS mutatie.
Verder wordt in het abstract de gebruikte doses genoemd en de bijwerkingen die erbij optraden. Zie onderstaande vertaling uit het abstract:
- In totaal ontvingen 77 patiënten Rezatapopt in een van de acht oplopende doseringen: 150 mg, 300 mg, 600 mg, 1150 mg, 1500 mg, 2000 mg of 2500 mg eenmaal daags of 1500 mg tweemaal daags. De maximaal verdraagbare dosis was 1500 mg tweemaal daags.
- Op basis van de veiligheids-, werkzaamheids- en farmacokinetische gegevens werd 2000 mg eenmaal daags in te nemen met voedsel geselecteerd als de aanbevolen dosis voor fase 2.
- Tijdens de behandelingsperiode ondervonden 76 patiënten (99%) ten minste één bijwerking en 29 (38%) een bijwerking van graad 1 of 2.
- De meest voorkomende bijwerkingen waren misselijkheid (bij 58% van de patiënten), braken (bij 44%), een verhoogd creatininegehalte in het bloed (bij 39%), vermoeidheid (bij 39%) en bloedarmoede (bij 36%).
- Behandelingsgerelateerde bijwerkingen traden op bij 67 patiënten (87%) en bijwerkingen van graad 1 of 2 bij 48 (62%); 2 patiënten (3%) stopten met Rezatapopt vanwege een behandelingsgerelateerde bijwerking.
- De meeste gastro-intestinale bijwerkingen verdwenen na behandeling van de symptomen en kwamen minder vaak voor wanneer Rezatapopt tegelijk met voedsel werd ingenomen.
- Bloedarmoede was de meest voorkomende bijwerking van graad 3 of hoger tijdens de behandelingsperiode en trad op bij 16% van de patiënten.
- De algehele respons (complete of partiële remissie) bedroeg 20% onder alle patiënten en 30% onder patiënten met een KRAS wildtype tumor die een dosis van ten minste 1150 mg eenmaal daags kregen.
- Bevestigde remissies werden waargenomen bij verschillende tumortypen, waaronder eierstok- en borstkanker.
- Alle patiënten met een respons hadden een solide tumor met een p53 Y220C-mutatie en wildtype KRAS, dus geen KRAS mutatie.
Dit is uiteraard nog maar een eerste studie en er zullen nog wel een aantal jaren overheengaan voor dit medicijn in de klinische praktijk kan worden gegeven, maar hou de studies in de gaten via de producent.
Hier het abstract zoals gepubliceerd in de NEJM d.d. 26 februari 2026:
Phase 1 Study of Rezatapopt, a p53 Reactivator, in TP53 Y220C-Mutated Tumors
Affiliations
- PMID: 41740031
- DOI: 10.1056/NEJMoa2508820
Abstract
Background: Rezatapopt is an investigational, first-in-class, oral, selective p53 reactivator that specifically binds to Y220C-mutated p53, which stabilizes p53 in its wild-type conformation and restores its functionality.
Methods: In this phase 1, single-group, dose-escalation and dose-optimization study, we assigned heavily pretreated patients with locally advanced or metastatic solid tumors harboring a TP53 Y220C mutation to receive rezatapopt during continuous 21-day treatment cycles. The primary objectives were to determine the maximum tolerated dose and recommended phase 2 dose. Primary end points included dose-limiting toxic effects and adverse events. Secondary end points included preliminary efficacy and pharmacokinetic features.
Results: A total of 77 patients received rezatapopt at one of eight escalating doses: 150 mg, 300 mg, 600 mg, 1150 mg, 1500 mg, 2000 mg, or 2500 mg once daily or 1500 mg twice daily. The maximum tolerated dose was 1500 mg twice daily. On the basis of safety, efficacy, and pharmacokinetic data, 2000 mg once daily with food was selected as the recommended phase 2 dose. During the treatment period, 76 patients (99%) had at least one adverse event and 29 (38%) had an adverse event of grade 1 or 2. The most common adverse events were nausea (in 58% of patients), vomiting (in 44%), an increased blood creatinine level (in 39%), fatigue (in 39%), and anemia (in 36%). Treatment-related adverse events occurred in 67 patients (87%) and those of grade 1 or 2 in 48 (62%); 2 patients (3%) discontinued rezatapopt because of a treatment-related adverse event. Most gastrointestinal adverse events resolved with the treatment of symptoms and were less frequent when rezatapopt was given with food. Anemia was the most common adverse event of grade 3 or higher during the treatment period, occurring in 16% of patients. The overall response (complete or partial response) was 20% among all patients and 30% among those who had a KRAS wild-type tumor and received a dose of at least 1150 mg once daily. Confirmed responses were seen across multiple tumor types, including ovarian and breast cancers. All patients with a response had a solid tumor that harbored TP53 Y220C and wild-type KRAS.
Conclusions: In this phase 1 study involving heavily pretreated patients, the most common adverse events associated with rezatapopt were nausea and vomiting. Antitumor activity occurred across multiple tumor types, providing proof of concept for p53 reactivation. (Funded by PMV Pharmaceuticals; PYNNACLE ClinicalTrials.gov number, NCT04585750.).
Copyright © 2026 Massachusetts Medical Society.
Similar articles
-
Restoration of the Tumor Suppressor Function of Y220C-Mutant p53 by Rezatapopt, a Small-Molecule Reactivator.Cancer Discov. 2025 Jun 3;15(6):1159-1179. doi: 10.1158/2159-8290.CD-24-1421.PMID: 39945593Free PMC article.
-
Rezatapopt: A promising small-molecule "refolder" specific for TP53Y220C mutant tumors.Neoplasia. 2025 Sep;67:101201. doi: 10.1016/j.neo.2025.101201. Epub 2025 Jun 20.PMID: 40543428Free PMC article.
-
Acquired on-target alterations drive clinical resistance to p53-Y220C reactivators.Cancer Discov. 2026 Jan 8. doi: 10.1158/2159-8290.CD-25-1761. Online ahead of print.PMID: 41504628
-
The roles of mutant p53 in reprogramming and inflammation in breast cancers.Cell Death Differ. 2025 Nov;32(11):1949-1953. doi: 10.1038/s41418-025-01549-w. Epub 2025 Jul 23.PMID: 40696138Free PMC article.Review.
-
Folic acid supplementation and malaria susceptibility and severity among people taking antifolate antimalarial drugs in endemic areas.Cochrane Database Syst Rev. 2022 Feb 1;2(2022):CD014217. doi: 10.1002/14651858.CD014217.PMID: 36321557Free PMC article.
Associated data
Gerelateerde artikelen
- 6 nieuwe doorbraken in de strijd tegen kanker worden gepresenteerd door het World Economic Forum met bijbehorende video
- 90 procent van mensen met uitgezaaide kanker heeft meerdere DNA afwijkingen. Slechts 5 procent kreeg ook optimale behandeling daarvoor.
- Antibiotica binnen een maand vooraf aan immuuntherapie met anti-PD medicijnen geeft veel slechtere resultaten op overall overleving dan zonder antibiotica bij verschillende vormen van primaire kanker.
- Anti-PD medicijnen zoals nivolumab, Pembrolizumab en atezolizumab gegeven als immuuntherapie geven zeer goede resultaten bij verschillende vormen van kanker met solide tumoren, zelfs zonder Ligand-1 receptorstatus copy 1
- Bacterien in uitzaaiingen van kankerpatienten zijn door Nederlandse onderzoekers in beeld gebracht en in een gedetailleerde catalogus opgeslagen
- Behandelen van kanker verschuift steeds meer van chemotherapie naar biologische behandelingen, gerichte therapie waaronder immuuntherapie met gemoduleerde virussen die de minste bijwerkingen geven
- Biomarkers zoals PD-L1, CD163+ en NRAS mutaties en gegevens zoals uitzaaiingen later ontstaan bepalen kans van effectiviteit van immuuntherapie met anti PD medicijnen bij melanomen
- Bloedtesten, een overzicht van recent gepubliceerde resultaten van verschillende bloedtesten
- CRISPR-Cas kan veranderingen in bacterien bewerkstelligen en via bewerkte bacterien verspreiden om zo resistentie van antibiotica te veranderen in opnieuw werkende antibiotica.
- CHRISPR-CAS9 infuus blijkt genezende behandeling voor erfelijke aandoening angio-oedeem, aldus tussenresultaten van internationale studie met Nederlandse deelname.
- CLEVER studie: Waarom kanker jaren later kan terugkeren - en hoe dit te voorkomen. CLEVER studie bij borstkankerpatienten bewijst dat een recidief is te voorkomen door tumorcellen in beenmerg te behandelen.
- De biologische processen waarom en hoe kankercellen uitzaaien wordt beter begrepen, tumorcellen vroeger ontdekt en lijkt ook steeds beter te behandelen
- De huidige staat van moleculair testen in het behandelen van kankerpatienten met solide tumoren. Een uitstekend overzichtsartikel met de nieuwste ontwikkelingen over RNA, DNA en eiwitten anno 2019
- Diagnosetest PERCEPTION via AI - Kunstmatige Intelligentie ontwikkeld en met hulp van single-cell RNA-sequencing voorspelt nauwkeurig of een specifiek medicijn van de kankerpatient zal aanslaan of resistent zal zijn.
- DRUP studie geeft bij 37 procent van de patienten alsnog een therapeutisch effect met 6 procent CR en 14 procent PR en 17 procent stabiele ziekte
- EMA: Veel nieuwe kankermedicijnen in de EU hebben geen bewezen toegevoegde waarde blijkt uit Nederlandse studie naar goedgekeurde kankermedicijnen door het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA).
- Erfelijkheid van kanker hangt vaak af van specifieke afwijkende genencombinaties in DNA onderzoek en eiwitexpressie blijkt uit groot Whole Exome Sequencing onderzoek via de Biobank van de UK.
- ESMO - European Society for Medical Oncology heeft een gids uitgegeven voor patienten over hoe personalised medicine werkt en stand van zaken
- FDA ondersteunt onderzoek naar personalised medicine op basis van mutaties ongeacht in welk lichaamsdeel de kanker zich het eerst openbaart.
- Genetisch onderzoek via Germline testen (kiembaan testen) werd in periode 2013 tot 2019 in Georgie en Californie bij slechts 7 procent gedaan onder 1 369 602 patienten met twee jaar kanker.
- Genetische mutatie ontdekt die kans van slagen van immuuntherapie bij alle vormen van kanker naar 100 procent zou kunnen brengen
- Geneesmiddel (ARS1620) verandert kankergen (KRAS mutatie) dat kwaadaardige tumoren beschermt tegen immuunsysteem in een doelwit voor immuunsysteem en helpt immuuntherapie kankercellen te elimineren
- Gentherapie zoals Chrispr-cas en base-editors zijn zeer succesvol bij erfelijke ziekten waaronder ook vormen van kanker zoals sikkelcelziekte
- Gerichte behandelingen met Aurora kinaseremmers geven soms uitstekende resultaten bij veel vormen van kanker. Een reviewstudie
- Immuunafwijkingen bij kankerpatienten gerelateerd aan infecties voortijdig ontdekken zouden in behandelingen van kanker sterven aan kanker met 25 procent of meer kunnen voorkomen
- Immuuntherapie met HER2-gerichte CT-0508 (CAR-Macrofaag therapie) geeft bij solide tumoren van verschillende vormen van kanker met HER2 positieve expressie hoopvolle resultaten
- Immuuntherapie met pembrolizumab bij patiënten met verschillende vormen van uitgezaaide kanker met hoge microsatellietinstabiliteit (MSI-H) en DNA-mismatch-reparatie-deficiënte (dMMR) geeft uitstekende en duurzame resultaten op overall overleving
- Immuuntherapie met nivolumab zorgt voor duurzame en sterk verbeterde overall overleving bij verschillende vormen van kanker, melanomen, longkanker en nierkanker copy 1
- Interleukin-15 speelt een cruciale rol wanneer gegeven samen met immuuntherapie voor verschillende vormen van kanker met solide tumoren en biedt veelbelovende mogelijkheden voor verbeterde behandelingen
- Internationale groep van 180 wetenschappers stelt rapport op hoe en met welke niet-toxische middelen - voedingsstoffen de effectiviteit te verbeteren, recidieven te voorkomen en de bijwerkingen te verminderen van personalised medicine
- Irina Kareva gebruikt wiskundige modellen die de dynamiek van kanker beschrijven, met het doel nieuwe geneesmiddelen te ontwikkelen die gericht zijn op tumoren.
- Kanker-actueel kan en wil helpen - begeleiden bij aanvragen van een volledig biomoleculair receptorenonderzoek en genenonderzoek
- Erfelijkheid: Kanker is vaak domme pech stelt prof. dr. Nicoline Hoogerbrugge van het Radboudumc en de Radboud Universiteit in een interview in de Stentor en Algemeen Dagblad
- Kankermedicijnen geven in de klinische praktijk veel minder effect dan uit de studies van farmaceutische bedrijven is aangetoond. Maar zijn wel ontzettend duur.
- Kankerremmende eiwitten kunnen bij mutatie die gen uitschakelt veranderen van kankerremmend in stimulerend, ontdekten Nederlandse onderzoekers
- Larotrectinib geeft bijzonder goede resultaten (76 procent respons met 12 procent complete remissies) bij alle vormen van solide tumoren met een positieve TRK Fusion mutatie
- Larotrectinib: Met de goedkeuring van Larotrectinib op basis van 1 specifieke afwijking en niet op basis van primaire tumor zorgt de FDA voor een doorbraak in het behandelen van kanker
- Lenvatinib Plus Pembrolizumab bij patiënten met inoperabele gevorderde nierkanker, buikvlieskanker, melanomen en andere gevorderde kanker met solide tumoren geeft uitstekende resultaten met meer dan de helft remissies van 50 procent of meer copy 1
- Medicijnen voorschrijven op basis van DNA profiel van de patient voorkomt 30 procent minder bijwerkingen blijkt uit internationale studie onder leiding van LUMC Leiden
- Moleculaire schakelaar verandert kankercellen in weer normale cellen en zou genezende aanpak van kanker kunnen betekenen
- MSC-1 een medicijn dat de groei van de kankerstamcellen afremt door LIF blokkade en immuunsysteem activeert laat spectaculair goede resultaten zien in fase I studie.
- Mytomorrows breidt aanbod aan experimentele medicijnen voor kankerpatienten uit met 11 nieuwe nog niet geregistreerde medicijnen en stelt deze beschikbaar voor uitbehandelde kankerpatienten
- Nederland betaalt veel meer voor kankermedicijnen, soms tot 50 procent of meer, dan andere landen blijkt uit vergelijkend onderzoek tussen 18 landen copy 1
- NCI-MATCH-studie toont aan dat een biomoleculaire analyse - DNA en receptorenonderzoek - belangrijk is in hoe een kankerpatient te behandelen.
- Nieuw medicijn - PD-0332991 - stopt groei hersentumoren Glioblastoom in dierproeven. Zodra gestopt werd met dit medicijn gingen de tumoren weer groeien. Fase I studie bij 33 patienten met nierkanker en lymfklierkanker bevestigt veiligheid van dit middel
- Nieuwe, dure kankermedicijnen zijn voortaan sneller beschikbaar door het Drug Access Protocol (DAP) dat is ontwikkeld door oncologen, verzekeraars en Zorginstituut Nederland
- Overzicht van alle wereldwijd geregistreerde medicijnen binnen immuuntherapie en lopende studies met immuuntherapie copy 1
- Overzicht van studies met medicijnen en behandelingen om tumoren met KRAS mutaties aan te pakken. Vooral combinatiebehandelingen zijn veelbelovend.
- PI3K/AKT/mTOR pathway speelt cruciale rol in apoptose proces, DNA herstel, metabolisme in de cel en angiogenese.
- Pembrolizumab - Keytruda geeft bij solide tumoren van verschillende oorsprong 21 procent complete remissies en 53 procent gedeeltelijke remissies.
- Personalised medicine door receptorenonderzoek geeft veel betere resultaten in fase 1 studies dan experimenteel onderzoek zonder receptorenonderzoek
- Prof. Bernards over de doorbraak bij darmkanker met Kras mutatie en bij melanomen met BRAF mutatie in DWDD van donderdag 27 maart 2014
- POLE mutatie: veel kankerpatienten met erfelijke vormen van kanker hebben naast een P1-ligand een POLE mutatie en reageren goed op immuuntherapie met anti-PD medicijnen - checkpointremmers als pembrolizumab en nivolumab
- Radiotherapeutisch stimulerend middel NBTXR3 geeft in combinatie met anti-PD-1 medicijnen alsnog uitstekende resultaten bij patiënten die ziekteprogressie lieten zien ongeacht eerdere behandeling met anti-PD-1 medicijnen
- Rezatapopt, een p53-reactivator gericht op de p53 Y220C-mutatie, geeft in veiligheidstudie hoopvolle resultaten bij zwaarvoorbehandelde kankerpatienten met solide tumoren
- Rozlytrek (entrectinib), een tyrosine kinase remmer, goedgekeurd door FDA als medicijn voor solide tumoren met NTRK (neurotrophic tyrosine receptor kinase) gene fusion. Dit is 3e goedgekeurde medicijn op basis van mutatie.
- Stamceltherapie succesvol toegepast bij vrouw met diabetes type 1. Zij hoeft nu al een jaar geen insuline meer te spuiten.
- Tweede primaire vorm van kanker bij een kankerpatient wordt steeds vaker bekend bij de diagnose (2 tot 17 procent) door betere diagnose technieken en verfijnder biomoleculair onderzoek
- Tumorindeling mede aan de hand van biomarkers - biomoleculaire profielen is nodig en zal behandelingen sterk veranderen voor veel kankerpatiënten. Van 10 procent nu tot 50 procent straks. Aldus grote studie van het TOGA
- Vaccin tegen KRAS positief gemuteerde vormen van kanker - darmkankers en longkanker o.a. - wordt gecombineerd met trametinib een anti-PD medicijn in fase I studie na hoopvolle resultaten.
- Voorbeeldrapporten van receptoren en DNA testen - biomoleculaire profielen uitgevoerd door Caris Lifesciences - van alvleesklierkanker, hersentumoren, melanomen en longkanker
- Vroege diagnose van kanker is de toekomst en is vaak al mogelijk: zie TED talk
- Xeloda (capecitabine) en fluorouracil (5-FU) kunnen levensbedreigende bijwerkingen veroorzaken bij kankerpatienten met een DPD-deficiëntie. FDA pleit voor testen op genmutaties vooraf aan behandelingen.
- Ziekte van Parkinson: prasinezumab, een monoklonaal antilichaam dat alfa-synucleïne bindt, vertraagt sterk de progressie van de ziekte van Parkinson in vergelijking met patienten die beste zorg kregen
- Algemeen: overzicht van artikelen waarin personal medicine een rol speelt.
Plaats een reactie ...
Reageer op "Rezatapopt, een p53-reactivator gericht op de p53 Y220C-mutatie, geeft in veiligheidstudie hoopvolle resultaten bij zwaarvoorbehandelde kankerpatienten met solide tumoren"