14 april 2022: Bron: 2022 Apr 1;12(4):924-937. Met dank aan Ton die me deze reviewstudie stuurde.
Uit een reviewstudie blijkt dat wanneer KRAS positieve tumoren, zoals die vaak voorkomen bij darmkanker, alvleesklierkanker en longkanker maar in feite bij veel meer vormen van kanker met solide tumoreen voorkomt, behandeld worden met een combinatie van verschillende medicijnen de resultaten sterk verbeteren. De titel van de reviewstudie zegt het eigenlijk al: "Het bereik van precisie-oncologie vergroten door alle KRAS mutaties te drogeren.
Interessant is ook een artikel op de website van het AvL - Amsterdam over dit onderwerp:
Hyperactief kanker-eiwit blijkt onverwacht toch in te dammen
28 mei 2018 14:46
Dertig procent van alle gevallen van kanker ontstaat door een fout in het KRAS-gen, waardoor de celdeling ontspoort. Kanker die veroorzaakt wordt door deze mutatie is slecht te behandelen, een voorbeeld is alvleesklierkanker. Onderzoekers van het Antoni van Leeuwenhoek stuitten nu, onder leiding van Rene Bernards, onverwacht op een aanknopingspunt om kanker met deze mutatie in de toekomst mogelijk te kunnen behandelen met een doelgericht medicijn.
Hier een overzicht van de medicijnen onderverdeeld in verschillende groepen van medicijnen die in studies worden onderzocht om KRAS positieve tumoren aan te pakken.
Een stukje uit de introductie vertaald:
Introductie:
In 2020 waren er wereldwijd naar schatting 19,3 miljoen nieuwe gevallen van kanker, waarvan 1,8 miljoen nieuwe gevallen alleen al in de Verenigde Staten (zie ref. 1, 2). Recente analyses hebben aangetoond dat ongeveer een op de zeven van alle menselijke kankers KRAS-veranderingen (Kirsten-ratsarcoomvirus) bevat, waardoor het een van de belangrijkste oncogene oorzaken van kanker bij de mens is (zie ref. 3–5). Het KRAS-eiwit is een klein membraangebonden GTPase (GTP-hydrolase), dat fungeert als een schakelaar voor een groot aantal cellulaire signaalfuncties (zie Fig. 1A).
Tekst gaat onder afbeelding door. 
Overzicht van de RAS/MAPK-signaleringsroute en patiëntaantallen/algemene cohortprevalentie voor verschillende KRAS-allelen/amplificatie bij zeven kankertypes.
A, Schematische weergave van KRAS-cycli en -signalering die geselecteerde medicijndoelen en remmers benadrukken. B, Verdeling van KRAS-allelen/amplificatie en patiëntaantallen in geselecteerde tumortypes.
Mutatie- en amplificatiesnelheden voor KRAS zijn afgeleid van de AACR GENIE 9.0 openbare database, terwijl patiëntnummers voor de respectieve tumortypes zijn geëxtraheerd uit het Cancer Facts & Figures 2000-rapport dat is gepubliceerd door de American Cancer Society (2). Het aantal gevallen voor longadenocarcinoom werd vastgesteld op 40% van alle longkankers. In totaal werden 81.996 verschillende monsters met mutatie- en kopienummerprofielen samengevouwen tot unieke patiëntmonsters en gefilterd op verschillende allelen en amplificatie van KRAS. De zeven beste allelen/amplificaties met de hoogste algemene prevalentie voor alle tumortypes worden weergegeven, terwijl andere mutaties zijn gegroepeerd in de klasse 'Overig'.
De groepering "Meerdere" bevat alle gevallen waarbij verschillende KRAS-veranderingen zijn waargenomen bij een enkele patiënt, bijvoorbeeld twee verschillende mutaties of een mutatie gekoppeld aan een KRAS-amplificatie.
Het subpaneel "Totaal" vat de patiëntaantallen voor de zeven afgebeelde kankertypes samen en rangschikt de wijzigingen op basis van totale aantallen. Evenzo worden patiëntnummers gemarkeerd voor elk tumortype en elke wijziging. De percentages tussen haakjes geven de verhouding weer ten opzichte van het volledige cohort (bijv. 13,6% van alle patiënten met longadenocarcinoom draagt een KRASG12C-mutatie).
Recente onderzoeken met SHP2- en SOS1-remmers in door KRAS aangestuurde kankercellijnen, evenals biochemische onderzoeken van KRAS-mutanten in overigens RAS-loze muizenembryofibroblasten, hebben aangetoond dat een reeks KRAS-oncoproteïnen tussen hun actieve en inactieve toestand wisselen en afhankelijk blijven op nucleotide-uitwisseling voor activering (zie ref. 11-13).
Het richten op KRAS mutaties bij kanker is de afgelopen vier decennia een centraal doel geweest en de onderzoeks- en ontwikkelingsinspanningen zijn de afgelopen 10 jaar geïntensiveerd, grotendeels veroorzaakt door de baanbrekende ontdekking door J. Ostrem, K. Shokat en collega's (zie ref. 14) van verbindingen die zijn vastgebonden aan de cysteïne van KRASG12C. De recente versnelde goedkeuring van de KRASG12C-mutant-selectieve remmer sotorasib (AMG 510) voor de behandeling van patiënten met tweedelijns KRASG12C-mutatie positieve niet-kleincellige longkanker (NSCLC) door de FDA op 28 mei 2021, markeert de eerste goedgekeurde gerichte therapie voor tumoren met een KRAS-mutatie, Zie FDA goedkeuring.
Een tweede KRASG12C-remmer, adagrasib (MRTX849), heeft onlangs de status van doorbraaktherapie gekregen en acht aanvullende remmers zijn in klinische studies opgenomen. Ondanks het succes van KRASG12C-mutant-selectieve remmers voor G12C-aangedreven NSCLC's, ontbreekt het bij meer dan 85% van alle KRAS-gemuteerde kankers echter nog steeds aan effectieve therapieën.
De reikwijdte van deze review is om de onvervulde behoefte aan patiënten met KRAS-mutaties te benadrukken en het uitdagende doel om alle oncogene KRAS-varianten over mutatie- en kankertypen te drogeren. Deze beoordeling biedt ook een update en vooruitzichten op de meest veelbelovende therapeutische benaderingen voor het genereren van pan-KRAS-concepten die gericht zijn op het brengen van precisietherapie-opties voor een breed scala van KRAS-gestuurde kankers.
De reviewstudie beschrijft tot in detail nog veel meer hoe de stand van zaken is betreffende KRAS mutaties, en kunt u lezen in de reviewstudie, klik op de titel:
Expanding the Reach of Precision Oncology by Drugging All KRAS Mutants
Cancer Discov (2022) 12 (4): 924–937.
Abstract
KRAS is the most frequently mutated oncogene, harboring mutations in approximately one in seven cancers. Allele-specific KRASG12C inhibitors are currently changing the treatment paradigm for patients with KRASG12C-mutated non-small cell lung cancer and colorectal cancer. The success of addressing a previously elusive KRAS allele has fueled drug discovery efforts for all KRAS mutants. Pan-KRAS drugs have the potential to address broad patient populations, including KRASG12D-, KRASG12V-, KRASG13D-, KRASG12R-, and KRASG12A-mutant or KRAS wild-type-amplified cancers, as well as cancers with acquired resistance to KRASG12C inhibitors. Here, we review actively pursued allele-specific and pan-KRAS inhibition strategies and their potential utility.
Significance: Mutant-selective KRASG12C inhibitors target a fraction (approximately 13.6%) of all KRAS-driven cancers. A broad arsenal of KRAS drugs is needed to comprehensively conquer KRAS-driven cancers. Conceptually, we foresee two future classes of KRAS medicines: mutant-selective KRAS drugs targeting individual variant alleles and pan-KRAS therapeutics targeting a broad range of KRAS alterations.
©2022 The Authors; Published by the American Association for Cancer Research.
Similar articles
-
Acquired Resistance to KRASG12C Inhibition in Cancer.N Engl J Med. 2021 Jun 24;384(25):2382-2393. doi: 10.1056/NEJMoa2105281.PMID: 34161704 Free PMC article.
-
BI-3406, a Potent and Selective SOS1-KRAS Interaction Inhibitor, Is Effective in KRAS-Driven Cancers through Combined MEK Inhibition.Cancer Discov. 2021 Jan;11(1):142-157. doi: 10.1158/2159-8290.CD-20-0142. Epub 2020 Aug 19.PMID: 32816843 Free PMC article.
-
A Breakthrough Brought about by Targeting KRASG12C: Nonconformity Is Punished.Cancers (Basel). 2022 Jan 13;14(2):390. doi: 10.3390/cancers14020390.PMID: 35053550 Free PMC article. Review.
-
Study of Ras Mutations' Prognostic Value in Metastatic Colorectal Cancer: STORIA Analysis.Cancers (Basel). 2020 Jul 16;12(7):1919. doi: 10.3390/cancers12071919.PMID: 32708575 Free PMC article.
-
Drug sensitivity profile of minor KRAS mutations in colorectal cancer using mix culture assay: The effect of AMG-510, a novel KRAS G12C selective inhibitor, on colon cancer cells is markedly enhanced by the combined inhibition of MEK and BCL-XL.Mol Clin Oncol. 2021 Jul;15(1):148. doi: 10.3892/mco.2021.2310. Epub 2021 May 28.PMID: 34094546 Free PMC article.
Cited by 1 article
-
Comprehensive Characterization of Human Lung Large Cell Carcinoma Identifies Transcriptomic Signatures with Potential Implications in Response to Immunotherapy.J Clin Med. 2022 Mar 9;11(6):1500. doi: 10.3390/jcm11061500.PMID: 35329826 Free PMC article.
Gerelateerde artikelen
- 6 nieuwe doorbraken in de strijd tegen kanker worden gepresenteerd door het World Economic Forum met bijbehorende video
- 90 procent van mensen met uitgezaaide kanker heeft meerdere DNA afwijkingen. Slechts 5 procent kreeg ook optimale behandeling daarvoor.
- Antibiotica binnen een maand vooraf aan immuuntherapie met anti-PD medicijnen geeft veel slechtere resultaten op overall overleving dan zonder antibiotica bij verschillende vormen van primaire kanker.
- Anti-PD medicijnen zoals nivolumab, Pembrolizumab en atezolizumab gegeven als immuuntherapie geven zeer goede resultaten bij verschillende vormen van kanker met solide tumoren, zelfs zonder Ligand-1 receptorstatus copy 1
- Bacterien in uitzaaiingen van kankerpatienten zijn door Nederlandse onderzoekers in beeld gebracht en in een gedetailleerde catalogus opgeslagen
- Behandelen van kanker verschuift steeds meer van chemotherapie naar biologische behandelingen, gerichte therapie waaronder immuuntherapie met gemoduleerde virussen die de minste bijwerkingen geven
- Biomarkers zoals PD-L1, CD163+ en NRAS mutaties en gegevens zoals uitzaaiingen later ontstaan bepalen kans van effectiviteit van immuuntherapie met anti PD medicijnen bij melanomen
- Bloedtesten, een overzicht van recent gepubliceerde resultaten van verschillende bloedtesten
- CRISPR-Cas kan veranderingen in bacterien bewerkstelligen en via bewerkte bacterien verspreiden om zo resistentie van antibiotica te veranderen in opnieuw werkende antibiotica.
- CHRISPR-CAS9 infuus blijkt genezende behandeling voor erfelijke aandoening angio-oedeem, aldus tussenresultaten van internationale studie met Nederlandse deelname.
- CLEVER studie: Waarom kanker jaren later kan terugkeren - en hoe dit te voorkomen. CLEVER studie bij borstkankerpatienten bewijst dat een recidief is te voorkomen door tumorcellen in beenmerg te behandelen.
- De biologische processen waarom en hoe kankercellen uitzaaien wordt beter begrepen, tumorcellen vroeger ontdekt en lijkt ook steeds beter te behandelen
- De huidige staat van moleculair testen in het behandelen van kankerpatienten met solide tumoren. Een uitstekend overzichtsartikel met de nieuwste ontwikkelingen over RNA, DNA en eiwitten anno 2019
- Diagnosetest PERCEPTION via AI - Kunstmatige Intelligentie ontwikkeld en met hulp van single-cell RNA-sequencing voorspelt nauwkeurig of een specifiek medicijn van de kankerpatient zal aanslaan of resistent zal zijn.
- DRUP studie geeft bij 37 procent van de patienten alsnog een therapeutisch effect met 6 procent CR en 14 procent PR en 17 procent stabiele ziekte
- EMA: Veel nieuwe kankermedicijnen in de EU hebben geen bewezen toegevoegde waarde blijkt uit Nederlandse studie naar goedgekeurde kankermedicijnen door het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA).
- Erfelijkheid van kanker hangt vaak af van specifieke afwijkende genencombinaties in DNA onderzoek en eiwitexpressie blijkt uit groot Whole Exome Sequencing onderzoek via de Biobank van de UK.
- ESMO - European Society for Medical Oncology heeft een gids uitgegeven voor patienten over hoe personalised medicine werkt en stand van zaken
- FDA ondersteunt onderzoek naar personalised medicine op basis van mutaties ongeacht in welk lichaamsdeel de kanker zich het eerst openbaart.
- Genetisch onderzoek via Germline testen (kiembaan testen) werd in periode 2013 tot 2019 in Georgie en Californie bij slechts 7 procent gedaan onder 1 369 602 patienten met twee jaar kanker.
- Genetische mutatie ontdekt die kans van slagen van immuuntherapie bij alle vormen van kanker naar 100 procent zou kunnen brengen
- Geneesmiddel (ARS1620) verandert kankergen (KRAS mutatie) dat kwaadaardige tumoren beschermt tegen immuunsysteem in een doelwit voor immuunsysteem en helpt immuuntherapie kankercellen te elimineren
- Gentherapie zoals Chrispr-cas en base-editors zijn zeer succesvol bij erfelijke ziekten waaronder ook vormen van kanker zoals sikkelcelziekte
- Gerichte behandelingen met Aurora kinaseremmers geven soms uitstekende resultaten bij veel vormen van kanker. Een reviewstudie
- Immuunafwijkingen bij kankerpatienten gerelateerd aan infecties voortijdig ontdekken zouden in behandelingen van kanker sterven aan kanker met 25 procent of meer kunnen voorkomen
- Immuuntherapie met HER2-gerichte CT-0508 (CAR-Macrofaag therapie) geeft bij solide tumoren van verschillende vormen van kanker met HER2 positieve expressie hoopvolle resultaten
- Immuuntherapie met pembrolizumab bij patiënten met verschillende vormen van uitgezaaide kanker met hoge microsatellietinstabiliteit (MSI-H) en DNA-mismatch-reparatie-deficiënte (dMMR) geeft uitstekende en duurzame resultaten op overall overleving
- Immuuntherapie met nivolumab zorgt voor duurzame en sterk verbeterde overall overleving bij verschillende vormen van kanker, melanomen, longkanker en nierkanker copy 1
- Interleukin-15 speelt een cruciale rol wanneer gegeven samen met immuuntherapie voor verschillende vormen van kanker met solide tumoren en biedt veelbelovende mogelijkheden voor verbeterde behandelingen
- Internationale groep van 180 wetenschappers stelt rapport op hoe en met welke niet-toxische middelen - voedingsstoffen de effectiviteit te verbeteren, recidieven te voorkomen en de bijwerkingen te verminderen van personalised medicine
- Irina Kareva gebruikt wiskundige modellen die de dynamiek van kanker beschrijven, met het doel nieuwe geneesmiddelen te ontwikkelen die gericht zijn op tumoren.
- Kanker-actueel kan en wil helpen - begeleiden bij aanvragen van een volledig biomoleculair receptorenonderzoek en genenonderzoek
- Erfelijkheid: Kanker is vaak domme pech stelt prof. dr. Nicoline Hoogerbrugge van het Radboudumc en de Radboud Universiteit in een interview in de Stentor en Algemeen Dagblad
- Kankermedicijnen geven in de klinische praktijk veel minder effect dan uit de studies van farmaceutische bedrijven is aangetoond. Maar zijn wel ontzettend duur.
- Kankerremmende eiwitten kunnen bij mutatie die gen uitschakelt veranderen van kankerremmend in stimulerend, ontdekten Nederlandse onderzoekers
- Larotrectinib geeft bijzonder goede resultaten (76 procent respons met 12 procent complete remissies) bij alle vormen van solide tumoren met een positieve TRK Fusion mutatie
- Larotrectinib: Met de goedkeuring van Larotrectinib op basis van 1 specifieke afwijking en niet op basis van primaire tumor zorgt de FDA voor een doorbraak in het behandelen van kanker
- Lenvatinib Plus Pembrolizumab bij patiënten met inoperabele gevorderde nierkanker, buikvlieskanker, melanomen en andere gevorderde kanker met solide tumoren geeft uitstekende resultaten met meer dan de helft remissies van 50 procent of meer copy 1
- Medicijnen voorschrijven op basis van DNA profiel van de patient voorkomt 30 procent minder bijwerkingen blijkt uit internationale studie onder leiding van LUMC Leiden
- Moleculaire schakelaar verandert kankercellen in weer normale cellen en zou genezende aanpak van kanker kunnen betekenen
- MSC-1 een medicijn dat de groei van de kankerstamcellen afremt door LIF blokkade en immuunsysteem activeert laat spectaculair goede resultaten zien in fase I studie.
- Mytomorrows breidt aanbod aan experimentele medicijnen voor kankerpatienten uit met 11 nieuwe nog niet geregistreerde medicijnen en stelt deze beschikbaar voor uitbehandelde kankerpatienten
- Nederland betaalt veel meer voor kankermedicijnen, soms tot 50 procent of meer, dan andere landen blijkt uit vergelijkend onderzoek tussen 18 landen copy 1
- NCI-MATCH-studie toont aan dat een biomoleculaire analyse - DNA en receptorenonderzoek - belangrijk is in hoe een kankerpatient te behandelen.
- Nieuw medicijn - PD-0332991 - stopt groei hersentumoren Glioblastoom in dierproeven. Zodra gestopt werd met dit medicijn gingen de tumoren weer groeien. Fase I studie bij 33 patienten met nierkanker en lymfklierkanker bevestigt veiligheid van dit middel
- Nieuwe, dure kankermedicijnen zijn voortaan sneller beschikbaar door het Drug Access Protocol (DAP) dat is ontwikkeld door oncologen, verzekeraars en Zorginstituut Nederland
- Obefazimod geeft uitstekende resultaten in vergelijking met een placebo bij patienten met colitis ulcerosa = chronische darmslijmvliesontsteking waar eerdere behandelingen faalden
- Overzicht van alle wereldwijd geregistreerde medicijnen binnen immuuntherapie en lopende studies met immuuntherapie copy 1
- Overzicht van studies met medicijnen en behandelingen om tumoren met KRAS mutaties aan te pakken. Vooral combinatiebehandelingen zijn veelbelovend.
- PI3K/AKT/mTOR pathway speelt cruciale rol in apoptose proces, DNA herstel, metabolisme in de cel en angiogenese.
- Pembrolizumab - Keytruda geeft bij solide tumoren van verschillende oorsprong 21 procent complete remissies en 53 procent gedeeltelijke remissies.
- Personalised medicine door receptorenonderzoek geeft veel betere resultaten in fase 1 studies dan experimenteel onderzoek zonder receptorenonderzoek
- Prof. Bernards over de doorbraak bij darmkanker met Kras mutatie en bij melanomen met BRAF mutatie in DWDD van donderdag 27 maart 2014
- POLE mutatie: veel kankerpatienten met erfelijke vormen van kanker hebben naast een P1-ligand een POLE mutatie en reageren goed op immuuntherapie met anti-PD medicijnen - checkpointremmers als pembrolizumab en nivolumab
- Radiotherapeutisch stimulerend middel NBTXR3 geeft in combinatie met anti-PD-1 medicijnen alsnog uitstekende resultaten bij patiënten die ziekteprogressie lieten zien ongeacht eerdere behandeling met anti-PD-1 medicijnen
- Rezatapopt, een p53-reactivator gericht op de p53 Y220C-mutatie, geeft in veiligheidstudie hoopvolle resultaten bij zwaarvoorbehandelde kankerpatienten met solide tumoren
- Rozlytrek (entrectinib), een tyrosine kinase remmer, goedgekeurd door FDA als medicijn voor solide tumoren met NTRK (neurotrophic tyrosine receptor kinase) gene fusion. Dit is 3e goedgekeurde medicijn op basis van mutatie.
- Stamceltherapie succesvol toegepast bij vrouw met diabetes type 1. Zij hoeft nu al een jaar geen insuline meer te spuiten.
- Tregs - Regulerende T-cellen zijn zeer gespecialiseerde coördinatoren van immuuntolerantie en weefselherstel en biedt verregaande mogelijkheden in de geneeskunde
- Tweede primaire vorm van kanker bij een kankerpatient wordt steeds vaker bekend bij de diagnose (2 tot 17 procent) door betere diagnose technieken en verfijnder biomoleculair onderzoek
- Tumorindeling mede aan de hand van biomarkers - biomoleculaire profielen is nodig en zal behandelingen sterk veranderen voor veel kankerpatiënten. Van 10 procent nu tot 50 procent straks. Aldus grote studie van het TOGA
- Vaccin tegen KRAS positief gemuteerde vormen van kanker - darmkankers en longkanker o.a. - wordt gecombineerd met trametinib een anti-PD medicijn in fase I studie na hoopvolle resultaten.
- Voorbeeldrapporten van receptoren en DNA testen - biomoleculaire profielen uitgevoerd door Caris Lifesciences - van alvleesklierkanker, hersentumoren, melanomen en longkanker
- Vroege diagnose van kanker is de toekomst en is vaak al mogelijk: zie TED talk
- Xeloda (capecitabine) en fluorouracil (5-FU) kunnen levensbedreigende bijwerkingen veroorzaken bij kankerpatienten met een DPD-deficiëntie. FDA pleit voor testen op genmutaties vooraf aan behandelingen.
- Ziekte van Parkinson: prasinezumab, een monoklonaal antilichaam dat alfa-synucleïne bindt, vertraagt sterk de progressie van de ziekte van Parkinson in vergelijking met patienten die beste zorg kregen
- Algemeen: overzicht van artikelen waarin personal medicine een rol speelt.
Plaats een reactie ...
Reageer op "Overzicht van studies met medicijnen en behandelingen om tumoren met KRAS mutaties aan te pakken. Vooral combinatiebehandelingen zijn veelbelovend."