24 september 2022: Bron: Cancer Cell VOLUME 40, ISSUE 9, P1060-1069.E7, SEPTEMBER 12, 2022

Hoewel slechts een laboratoriumstudie blijkt deze studie veelbelovende preklinische resultaten te geven bij het doden van kankercellen die resistent zijn geworden tegen huidige KRAS-mutatie gerichte behandelingen en vormen van immuuntherapie.

Onderzoekers van UC San Francisco hebben een medicijn ontwikkeld (ARS1620) dat resistentie tegen KRAS gemuteerde tumorcellen opheft en kankercellen met een soort van een vlaggetje als het ware markeren dat deze kankercellen meer zichtbaar / gevoelig maakt om vernietigd te worden door het eigen immuunsysteem al of niet gestimuleerd door een vorm van immuuntherapie.

De nieuwe therapie, beschreven in Cancer Cell, trekt een gemuteerde versie van het eiwit KRAS naar het oppervlak van kankercellen, waar het specifieke medicijn fungeert als een "eet mij"-vlag. Vervolgens kan een gerichte vorm van immuuntherapie het immuunsysteem overhalen om alle cellen die deze vlag dragen effectief te elimineren.

“Het immuunsysteem heeft al het potentieel om gemuteerde KRAS tumoren te herkennen, maar kan het meestal niet zo goed vinden. Wanneer we deze marker op het eiwit aanbrengen, wordt het veel gemakkelijker voor het immuunsysteem, "zegt UCSF-chemicus en Howard Hughes Medical Institute-onderzoeker Kevan Shokat, PhD, die meewerkte aan deze studie.

In deze grafiek zie je verbeeldt hoe ARS1620 werkt:

Figure thumbnail fx1

Jarenlang werd KRAS gemuteerde kanker - ondanks dat het vaak bij verschillende vormen van kanker voorkomt - als ongeneeslijk beschouwd. De gemuteerde versie van KRAS, die de groei van tumorcellen stimuleert, werkt binnenin de cellen. Het heeft vaak maar één kleine verandering die het onderscheidt van normale KRAS, en er is geen duidelijk zichtbare plek op de structuur waar een medicijn zich aan kan binden.

Maar de afgelopen decennia voerde Kevin Shokat gedetailleerde analyses uit van het eiwit en ontdekte een verborgen 'zakje' in gemuteerde KRAS-cellen dat een medicijn zou kunnen blokkeren. Zijn werk heeft bijgedragen aan de ontwikkeling en goedkeuring van sotorasib.

Sotorasib helpt echter niet alle patiënten met KRAS-mutaties, en sommige van de tumoren die eerst krimpen worden toch weer resistent en beginnen weer te groeien. Shokat, Craik en hun collega's vroegen zich af of er een andere manier was om KRAS aan te vallen.

"Dit gemuteerde eiwit blijft meestal onder de radar omdat het zo lijkt op het gezonde eiwit", zegt Craik. "Maar als je dit medicijn eraan vastmaakt, wordt het meteen opgemerkt."
Dat betekent dat de cel het eiwit verwerkt en naar het oppervlak verplaatst, als signaal naar het immuunsysteem. De KRAS die binnenin verborgen was, wordt nu weergegeven als een "eet mij"-vlag aan de buitenkant van de tumorcellen.

In de nieuwe studie laat het team zien dat wanneer ARS1620 - een gericht KRAS-medicijn vergelijkbaar met sotorasib - zich bindt aan gemuteerd KRAS, het niet alleen het mechanisme blokkeert dat KRAS tumorgroei bewerkstelligt. Het zorgt er ook voor dat de cel het ARS1620-KRAS-complex herkent als een vreemd molecuul. Waardoor het immuunsysteem dit als lichaamsvreemd herkent en de KRAS gemuteerde cellen elimineert.

Bovenstaande is een vertaling van enkele alineas uit een groter verklarend artikel op de website van de universiteit van de onderzoekers. Klik hier voor het originele artikel:

Drug Turns Cancer Gene Into ‘Eat Me’ Flag for Immune System

UCSF-Led Study Shows Promising Pre-Clinical Results in Killing Cancer Cells Resistant to Current KRAS-Targeted Treatments

Het originele studierapport uit CELL is dit. Klik op de titel van het abstract voor het volledige studieverslag:

REPORT| VOLUME 40, ISSUE 9, P1060-1069.E7, SEPTEMBER 12, 2022

A covalent inhibitor of K-Ras(G12C) induces MHC class I presentation of haptenated peptide neoepitopes targetable by immunotherapy

Open AccessDOI:https://doi.org/10.1016/j.ccell.2022.07.005

Highlights

•
Covalent K-Ras(G12C) inhibitors give rise to chemically modified cancer neoepitopes
•
Antibodies against these neoepitopes are identified by phage display
•
Bispecific antibodies induce T cell-mediated killing of KRAS G12C mutant cells

Summary

Immunotargeting of tumor-specific antigens is a powerful therapeutic strategy. Immunotherapies directed at MHC-I complexes have expanded the scope of antigens and enabled the direct targeting of intracellular oncoproteins at the cell surface. We asked whether covalent drugs that alkylate mutated residues on oncoproteins could act as haptens to generate unique MHC-I-restricted neoantigens. Here, we report that KRAS G12C mutant cells treated with the covalent inhibitor ARS1620 present ARS1620-modified peptides in MHC-I complexes. Using ARS1620-specific antibodies identified by phage display, we show that these haptenated MHC-I complexes can serve as tumor-specific neoantigens and that a bispecific T cell engager construct based on a hapten-specific antibody elicits a cytotoxic T cell response against KRAS G12C cells, including those resistant to direct KRAS G12C inhibition. With multiple K-RAS G12C inhibitors in clinical use or undergoing clinical trials, our results present a strategy to enhance their efficacy and overcome the rapidly arising tumor resistance.

Drug Turns Cancer Gene Into ‘Eat Me’ Flag for Immune System

A covalent inhibitor of K-Ras(G12C) induces MHC class I presentation of haptenated peptide neoepitopes targetable by immunotherapy

Highlights

Summary

Graphical abstract

References

Article Info

Publication History

Identification

Copyright

User License

ScienceDirect

Figures

Related Articles

Plaats een reactie ...

Reageer op "Geneesmiddel (ARS1620) verandert kankergen (KRAS mutatie) dat kwaadaardige tumoren beschermt tegen immuunsysteem in een doelwit voor immuunsysteem en helpt immuuntherapie kankercellen te elimineren"

Gerelateerde artikelen