3 oktober 2019: Bron: NKI, DWDD en Trouw

Gisteravond vertelde Rene Bernards, wetenschapper in het NKI, in de DWDD dat zijn onderzoeksgroep de sleutel tot een genezende behandeling van kanker hebben gevonden door het toepassen van de one-two-punch strategie bij leverkanker bij muizen en in het laboratorium. Eerst worden kankercellen in een sluimerende / slapende toestand gebracht door een medicijn (sertraline) toe te dienen dat zoveel stress veroorzaakt bij de kankercellen dat deze zich rustig houden. Daarna wordt een medicijn gegeven dat die slapende cellen (senescent cancer cells) aanpakt voordat ze weer actief worden.

Bron: NKI website (vrij vertaald via google translate)

Wat hebben de onderzoekers nu gevonden en onderzocht?

Met een grootschalig genetisch onderzoek identificeerden de onderzoekers een eiwit waarvan de remming senescentie in kankercellen induceert: CDC7-kinase. Door senescent kankercellen te onderwerpen aan een groot aantal chemische stoffen, ontdekten ze dat het veel voorkomende antidepressivum sertraline de senescent cellen kon doden. Als eenmaal is vastgesteld dat ze dit effect hebben (via de signaalroute van het celsignaal), kunnen ze daadwerkelijk naar medicijnen zoeken. In laboratoriummuizen wordt een CDC7-remmer gecombineerd met een mTOR-remmer, die beide al in onderzoek worden gebruikt en individueel op kankerpatiënten zijn getest. Het resultaat: twee keer zoveel muizen overleefden in vergelijking met die muizen die de huidige standaardbehandeling krijgen.

(With a large-scale genetic screen the researchers identified a protein whose inhibition induces senescence in liver cancer cells: CDC7 kinase. By subjecting senescent cancer cells to a great many chemical substances, they discovered that the common antidepressant sertraline could kill the senescent cells. Once they had identified how the drug had this effect (through the cell's mTOR signal route), they could start searching for drugs that performed this even more effectively. In laboratory mice they then combined a CDC7-inhibitor with an mTOR-inhibitor, both of which are already used in research and which have been individually tested on cancer patients. The result: twice as many mice survived in comparison with those receiving current standard treatment.)

Bekijk hier het onderwerp in DWDD d.d. 2 oktober 2019

Op de website van het NKI staat in het Engels een uitleg over deze aanpak.

Op de website van het bedrijf van Rene Bernards oncosense staat een heldere uitleg met grafiek hoe de aanpak werkt.

In Trouw een uitleg in het Nederlands

In Nature het wetenschappelijke rapport: Inducing and exploiting vulnerabilities for the treatment of liver cancer

Letter
Published: 02 October 2019

Inducing and exploiting vulnerabilities for the treatment of liver cancer

Abstract

Liver cancer remains difficult to treat, owing to a paucity of drugs that target critical dependencies1,2; broad-spectrum kinase inhibitors such as sorafenib provide only a modest benefit to patients with hepatocellular carcinoma3. The induction of senescence may represent a strategy for the treatment of cancer, especially when combined with a second drug that selectively eliminates senescent cancer cells (senolysis)4,5. Here, using a kinome-focused genetic screen, we show that pharmacological inhibition of the DNA-replication kinase CDC7 induces senescence selectively in liver cancer cells with mutations in TP53. A follow-up chemical screen identified the antidepressant sertraline as an agent that kills hepatocellular carcinoma cells that have been rendered senescent by inhibition of CDC7. Sertraline suppressed mTOR signalling, and selective drugs that target this pathway were highly effective in causing the apoptotic cell death of hepatocellular carcinoma cells treated with a CDC7 inhibitor. The feedback reactivation of mTOR signalling after its inhibition6 is blocked in cells that have been treated with a CDC7 inhibitor, which leads to the sustained inhibition of mTOR and cell death. Using multiple in vivo mouse models of liver cancer, we show that treatment with combined inhibition of of CDC7 and mTOR results in a marked reduction of tumour growth. Our data indicate that exploiting an induced vulnerability could be an effective treatment for liver cancer.

Rene Bernards, AvL, one-two-punch, Nature, slapende kankercellen, senescent cancer cells, NKI