Antibiotica verminderen effectiviteit van immuuntherapie terwijl aanvullende microbiota de resultaten sterk verbeteren van immuuntherapie met anti-PD medicijnen

5 november 2017: Bron: Science

Wanneer kankerpatiënten tijdens immuuntherapie met anti-PD medicijnen (checkpointremmers) antibiotica gebruiken dan verminderen zij de kans dat de immuuntherapie aan zal slaan en tot een totale remissie (OS) of gedeeltelijke remissie (PR) zal leiden.
Daarentegen blijkt dat wanneer een kankerpatiënt een gevarieerde microbiota heeft deze de effectiviteit van immuuntherapie te bevorderen. (Microbiota zijn micro organismen, zoals schimmels, bacteriën, virussen die zich in de maag en darmen en op de huid bevinden en spelen een belangrijke rol bij de spijsvertering en het immuunsysteem.

Geen antibiotica gebruiken tijdens immuuntherapie met anti-PD medicijnen zal de kans op aanslaan verhogen van 25% tot 40% aldus de onderzoekers. Wanneeer de darmflora wordt gestimuleerd met een gerichte mix van bepaalde goede bacteriën zal dit percentage nog beduidend hoger worden verwachten de onderzoekers.

Dat alles blijkt uit twee nieuwe studies gepubliceerd in Science.

microbiota

A gut microbe called Akkermansia muciniphila may help patients respond to certain cancer immunotherapy drugs.

M. Derrien et al., International Journal of Systematic and Evolutionary Microbiology, 10.1099/ijs.0.02873-0, 2004

In beide studies werden kankerpatienten die werden behandeld met immuuntherapie met een anti-PD medicijn (check point remmers) onderzocht op de gevarieerheid en aanwezigheid van microbiotia. In een studie bij 249 kankerpatiënten met nierkanker,blaaskanker, melanomen of longkanker, waren er 69 patiënten die antibiotica namen om verschillende redenen bv. ontstoken tanden of urineweginfecties tijdens de immuuntherapie met een anti-PD medicijn. De resultaten waren opmerkelijk negatief voor de gebruikers van antibiotica. De 69 patiënten reageerden veel slechter op de immuuntherapie dan de patienten die geen antibiotica gebruikten en hadden sneller een recidief of reageerden helemaal niet op de anti-PD medicijnen.

Ook kwam naar voren dat een bepaalde bacterie de zogeheten Akkermansia muciniphila, een bacterium dat beschermd tegen obesitas en diabetes aanwezig was bij veel van de patiënten die goed reageerden op de immuuntherapie. De bacterie werd veel minder aangetroffen bij de patiënten bij wie de immuuntherapie geen effect had.

In een andere studie werd er bij 112 melanoompatiënten een grotere gevarieerheid van de microbiota gezien bij de patiënten waarbij de immuuntherapie succes had.

In beide studies sprong ook de aanwezigheid van faecalibacterium (poepbacteriën) eruit en leken die een positieve invloed te hebben op de effectiviteit van immuuntherapie. Uit nader weefselonderzoek bleek dat deze patiënten meer immuuncellen die gerelateerd zijn aan bestrijden van tumorcellen in hun lichaam hadden.

Muizenstudies:

De onderzoekers deden na de voorgaand beschreven studies een nieuw onderzoek bij muizen waarbij een groep muizen met verschillende vormen van kanker of een immuunstimulerende of een immuunafbrekende mix van bacteriën kregen toegediend. Al na enkele maanden bleek dat bij de eerste groep muizen die de positieve mix van bacteriën hadden gekregen veel langzamer groeiden dan in de groep muizen die een negatieve mix van bacteriën hadden gekregen. Als de muizen die een negatgeive mix hadden gekregen alsnog exrta Akkermansia muciniphila kregen toegediend reageerden zij evenredig positief daarop.

Conclusie van de onderzoekers:

De onderzoekers raden aan om bij gebruik van immuuntherapie met anti-PD medicijnen geen antibiotica te gebruiken en waar mogelijk probiotica of synbiotica of andere vormen van microbiota te gebruiken om de darmflora te stimuleren en daarmee de kans op aanslaan van de immuuntherpie te vergroten. Zij stellen dat bij een optimale aanpak de effectiviteit van immuuntherapie verhoogd kan worden van 25 naar 40 procent.

Overigens hebben combinaties van bepaalde probiotica en synbiotica (melkzuurbacteriën) een uitstekend effect op de ziekte van Crohn. En blijkt een 'poeptransplantatie' als vorm van immuuntherapie bij een darminfectie Clostridium difficile in 90 procent genezend in enkele dagen. Ook in Nederland en België wordt dit toegepast.

Bovenstaand is een samenvatting van verschillende studieverslagen en artikelen uit Science, zoals:

1. Gut microbes give anticancer treatments a boost: doi:10.1126/science.aad7398

2. Your gut bacteria could determine how you respond to cutting-edge cancer drugs

3. Gut microbiome influences efficacy of PD-1–based immunotherapy against epithelial tumors Science 02 Nov 2017: DOI: 10.1126/science.aan3706

4. Commensal Bifidobacterium promotes antitumor immunity and facilitates anti–PD-L1 efficacy Science 27 Nov 2015: Vol. 350, Issue 6264, pp. 1084-1089 DOI: 10.1126/science.aac4255

Abstract van de studie: Gut microbiome influences efficacy of PD-1–based immunotherapy against epithelial tumors staat hier:

Simply avoiding antibiotics while taking immuno therapy with PD-1 blockers could boost patient responses from the current 25% to 40%.

Science 02 Nov 2017:
eaan3706
DOI: 10.1126/science.aan3706

Gut microbiome influences efficacy of PD-1–based immunotherapy against epithelial tumors

Bertrand Routy¹,²,³,
Emmanuelle Le Chatelier⁴,
Lisa Derosa¹,²,³,
Connie P. M. Duong¹,²,⁵,
Maryam Tidjani Alou¹,²,³,
Romain Daillère¹,²,³,
Aurélie Fluckiger¹,²,⁵,
Meriem Messaoudene¹,²,
Conrad Rauber¹,²,³,
Maria P. Roberti¹,²,⁵,
Marine Fidelle¹,³,⁵,
Caroline Flament¹,²,⁵,
Vichnou Poirier-Colame¹,²,⁵,
Paule Opolon⁶,
Christophe Klein⁷,
Kristina Iribarren⁸,⁹,¹⁰,¹¹,¹²,
Laura Mondragón⁸,⁹,¹⁰,¹¹,¹²,
Nicolas Jacquelot¹,²,³,
Bo Qu¹,²,³,
Gladys Ferrere¹,²,³,
Céline Clémenson¹,¹³,
Laura Mezquita¹,¹⁴,
Jordi Remon Masip¹,¹⁴,
Charles Naltet¹⁵,
Solenn Brosseau¹⁵,
Coureche Kaderbhai¹⁶,
Corentin Richard¹⁶,
Hira Rizvi¹⁷,
Florence Levenez⁴,
Nathalie Galleron⁴,
Benoit Quinquis⁴,
Nicolas Pons⁴,
Bernhard Ryffel¹⁸,
Véronique Minard-Colin¹,¹⁹,
Patrick Gonin¹,²⁰,
Jean-Charles Soria¹,¹⁴,
Eric Deutsch¹,¹³,
Yohann Loriot¹,³,¹⁴,
François Ghiringhelli¹⁶,
Gérard Zalcman¹⁵,
François Goldwasser⁹,²¹,²²,
Bernard Escudier¹,¹⁴,²³,
Matthew D. Hellmann²⁴,²⁵,
Alexander Eggermont¹,²,¹⁴,
Didier Raoult²⁶,
Laurence Albiges¹,³,¹⁴,
Guido Kroemer⁸,⁹,¹⁰,¹¹,¹²,²⁷,²⁸,*,
Laurence Zitvogel¹,²,³,⁵,*

See all authors and affiliations

Abstract

Immune checkpoint inhibitors (ICI) targeting the PD-1/PD-L1 axis induce sustained clinical responses in a sizeable minority of cancer patients. Here, we show that primary resistance to ICI can be due to abnormal gut microbiome composition. Antibiotics (ATB) inhibited the clinical benefit of ICI in patients with advanced cancer. Fecal microbiota transplantation (FMT) from cancer patients who responded to ICI (but not from non-responding patients) into germ-free or ATB-treated mice ameliorated the antitumor effects of PD-1 blockade. Metagenomics of patient stools at diagnosis revealed correlations between clinical responses to ICI and the relative abundance of Akkermansia muciniphila. Oral supplementation with A. muciniphila post-FMT with non-responder feces restored the efficacy of PD-1 blockade in an IL-12-dependent manner, by increasing the recruitment of CCR9⁺CXCR3⁺CD4⁺ T lymphocytes into tumor beds.

nivolumab, anti-PD medicijnen, check point remmers, blaaskanker, longkanker, atezolizumab, pembrolizumab, avelumab, nierkanker, ipilimumab, immuuntherapie, overall overleivng, antibiotica, micrbiota, probiotica, synbiotica, melkzuurbacterien, PR, OS