CRS en HIPEC zuden niet mogen worden uitgevoerd als een dergelijk groot deel van de darm door kanker is aangetast omdat een operatie een dunne darmsyndroom zou veroorzaken. 

Tot nu toe blijft diagnostische laparoscopie (kijkoperatie) met histologische bevestiging de gouden standaard voor het diagnosticeren en kwantificeren van buikvliestumoren vanuit darmkanker (PM), ondanks het invasieve karakter daarvan.47

Volledigheid van operatieve verwijdering (cytoreductie (CRS)) lijkt cruciaal voor kansen op overall overleving:

Volledigheid van cytoreductie is zo essentieel dat deskundigen het erover eens zijn dat CRS en HIPEC alleen mogen worden uitgevoerd als complete of bijna volledige macroscopische cytoreductie mogelijk is. 36

In een studie van Verwaal et al hadden patiënten met een rest ziekte van tumoren > 2,5 cm (R2b) een mediane overleving van slechts 5 maanden, vergeleken met 17 maanden bij patiënten met een rest ziekte van tumoren tussen 2,5 en 2,5 cm (R2a) en 39 maanden bij patiënten met macroscopische complete cytoreductie (R1).48 Ook andere studies laten vergelijkbare resultaten zien.31,33,42,49,50

Leveruitzaaiingen: (tekst gaat verder onder scanbeeld van levertumoren vanuit darmkanker)

Darmkankerpatiënten met zowel uitzaaiingen in buikvlies als in de lever zijn in het verleden niet behandeld met curatieve intenties, omdat uit studies is gebleken dat de mediane overall overleving beperkt bleef tot 5 maanden.54 Een curatieve aanpak kan echter overwogen worden bij streng geselecteerde patiënten met beperkte en operabele levertumoren.55,56

Bijgevolg hebben in het afgelopen decennium een aanzienlijk aantal studies gerapporteerd over patiënten die werden behandeld met CRS en HIPEC in combinatie met lokale behandeling van levermetastasen.

Bij deze patiënten bleek een mediane algehele overleving die varieerde van 6 tot 49 maanden, wat lager was dan bij patiënten met alleen buikvliestumoren (PM). .56

Concluderend kan een patiënt met een aangepaste aanpak van darmkankerpatiënten met zowel tumoren in lever als in het buikvlies resulteren in langdurige overleving met aanvaardbare morbiditeit. Desalniettemin lijkt de overleving wel minder ten opzichte van patiënten met alleen buikvliestumoren.60

Signetringcelcarcinomen:

Foto: signetringcelcarcinomen

In het algemeen wordt darmkanker verdeeld in drie verschillende histologische subtypen; adenocarcinomen (85% -90%), slijmvlies adenocarcinomen (10% -15%) en signetringcelcarcinomen (1%).7

Ongeacht de behandeling wordt de prognose van darmkankerpatiënten met buikvliestumoren (PM) sterk beïnvloed door deze histologische typen.26 Signet ringcel histologie is in het bijzonder geassocieerd met een slechte prognose, met een mediane overleving van <3 maanden bij behandeling met palliatieve zorg.61

Verschillende studies tonen aan dat een ringcel histologie als een belangrijke negatieve factor wordt gezien in relatie tot de mediane overall overleving, variërend van 2,0 tot 3,7 maanden. 41,48,56,66

Niettemin, met betrekking tot palliatieve zorg, kan een vergelijkbare relatieve overlevingswinst worden bereikt door CRS en HIPEC bij patiënten met een signetringcelhistologie in vergelijking met patiënten met adenocarcinomen en mucineuze adenocarcinomen.61

De auteurs van een bevolkingsgerichte studie concluderen dat patiënten met signetringcelcarcinomen ook kunnen profiteren van CRS en HIPEC. Aangezien patiënten met deze vorm van darmkanker vaak jong zijn, kan een agressieve chirurgische benadering een realistische optie zijn in een streng geselecteerde subgroep.

Endeldarmkanker / rectumdarmkanker met uitzaaiingen in het buikvlies:

Bij darmkankerpatiënten worden dikke darmkanker en endeldarmkanker / rectumkanker beschouwd als twee verschilelnde vormen van kanker met voor elk een andere behandeling en prognose. 67,68 

Bij patiënten met uitzaaiingen in het buikvlies (PM) die worden behandeld met CRS en HIPEC, zijn deze verschillen tussen dikke darmkanker en endeldarmkanker minder duidelijk. Zij worden in de praktijk meestal gezien als één ziekte, ongeacht hun dikkedarm of endeldarm oorsprong. Als gevolg hiervan camoufleert de grote groep dikke darmkankerpatiënten vaak de resultaten van een klein deel van de patiënten met endeldarmkanker / rectumkanker.

In grote studies die prognostische factoren onderzochten voor overlevingsdata na een CRS en HIPEC, lijkt een rectale oorsprong geen invloed te hebben op de overleving in vergelijking met een oorsprong vanuit de dikkedarm.33,40,56,73

Zelfs in geselecteerde gevallen van lokaal gevorderde endeldarmkanker / rectumkanker met teegelijkertijd uitzaaiingen in het buikvlies (PM), werd een betere overall overleving en een acceptabele morbiditeit bereikt met een combinatie van CRS en HIPEC en intra-operatieve radiotherapie.74

Daarmee kunnen we concluderen dat CRS en HIPEC een haalbare optie kan zijn bij vooraf geselecteerde patiënten met buikvliestumoren (PM) vanuit endeldarmkanker / rectale kanker, met vergelijkbare uitkomsten als patiënten met buikvliestumoren (PM) bij dikke darmkanker.

Neo-adjvante systemische behandeling vooraf aan CRS en Hypec:

Hypothetisch gezien kan neo-adjuvante systemische therapie de kans vergroten op het bereiken van een volledige cytoreductie (totale operatieve verwijdering)  door pre-operatieve verkleining van de tumor. Echter, een gepoolde subgroepanalyse van gerandomiseerde studies in geavanceerde darmkanker onderschrijft het dogma dat dikkedarmkanker met uitzaaiingen in het buikvlies vaak resistent is tegen systemische behandelingen in vergelijking met uitzaaiingen in andere organen en plaatsen..22 Door de Blazer-classificatie te gebruiken, rapporteerden Passot et al. een complete en belangrijke pathologische respons van 10% en 20%, maar deze was lager dan de gerapporteerde pathologische respons van darmkanker met leveruitzaaiingen..79–81 Tot nu toe ziojn er geen bewijzen dat een neo-adjuvante systemsiche behandeling vooraf aan een CRS en Hypec betere reusltaten zal geven.

Drie fase II studies onderzoeken op dit moment (d.d. 2017) de veiligheid en dosering. Neo-adjuvant FOLFOX met bevacizumab (BEV-IP trial, NCT02399410), FOLFOXIRI met bevacizumab (CARCINOSIS trial, NCT02591667), en FOLFOX/FOLFIRI met cetuximab (COMBATAC trial, NCT01540344) vooraf aan CRS en HIPEC voor potentieel operabele darmkanker met buikvliesuitzaaiingen (PM). 

Resultaten van deze onderzoeken zullen meer inzicht verschaffen in de gevoeligheid van darmkanker met uitzaaiingen in het buikvlies (PM) voor moderne neo-adjuvante chemotherapie / met gerichte medicijnen (targeted therapy).

Naast preoperatieve tumor verkleining, is een verbeterde selectie van patiënten een andere optie en meer algemeen geaccepteerd om voordeel te halen uit neo-adjuvante systemische therapie. Zie o.a deze studies: 24, 77 En de lopende CAIRO6 trial (NCT02758951)

(Red: denk hierbij met name aan een receptoren en DNA onderzoek vooraf aan de neo-adjuvante behandeling. Zowel voor als na als , indien mogelijk, tijdesn de hypec spoelingen zouden op bepaalde receptorenexpressie en DNA mutaties gebaseeerde behandelingen kunnen worden ingezet).

Samengevat kan neo-adjuvante systemische therapie de overall overleving na CRS en HIPEC verbeteren door de selectie van de patiënt te verbeteren, maar het voordeel op basis van intention-to-treat moet worden bevestigd door de resultaten van lopende en toekomstige onderzoeken. (Tekst gaat verder onder grafiek)

Conclusie:

Cytoreductie (CRS) en hyperthermic intraperitoneal chemotherapy (HIPEC) is een haalbare behandelingsoptie voor geselecteerde darmkankerpatiënten met uitzaaiingen in het buikvlies (peritoneal metastases (PM)), resulterend in een verbeterde overall overleving op lange termijn en zelfs volledige genezing bij sommige patiënten. Een adequate selectie van patiënten voor deze behandeling is momenteel een van de grootste uitdagingen. Deze reviewstudie concentreerde zich op verschillende belangrijke punten in dit complexe samenspel van patiënt-, tumor- en behandelkenmerken.

Volgens de beschikbare literatuur hebben vooral de mate van uitzaaiingen in het buikvlies (PM) , de volledigheid van cytoreductie (volledige verwijderijng van de tumoren) en de celhistologie van de signetringcelcarcinomen grote invloed op de uitkomsten na een CRS en HIPEC. De aanwezigheid van levermetastasen lijkt een negatieve prognostische impact te hebben. Daarentegen lijkt behandeling met neo-adjuvante systemische therapie de overleving na CRS en HIPEC te verlengen. Bovendien moet endeldarmkanker / rectale kanker niet worden beschouwd als een sterk negatieve prognostische factor.

Over het algemeen komen alleen darmkankerpatiënten met een beperkte hoeveelheid van tumoren in het buikvlies (PM), met grote kans op een volledige macroscopische cytoreductie en zonder celhistologie van de signetringcelcarcinomen in aanmerking voor een CRS en Hypec. En zijn zij in staat om een overall overleving op lange termijn na een CRS en HIPEC te bereiken.

Prognostische modellen die de bovengenoemde factoren combineren, zoals het nomogram COMPASS, (External Validation of the Prognostic Nomogram (COMPASS) for Patients with Peritoneal Carcinomatosis of Colorectal Cancer) kunnen klinisch relevante hulpmiddelen bieden voor gebruik in de dagelijkse praktijk.

Het volledige studierapport van deze reviewstudie: Patient selection for cytoreductive surgery and HIPEC for the treatment of peritoneal metastases from colorectal cancer  is gratis in te zien.

Hier het abstract met bijbehorende referentielijst: