Raadpleeg ook literatuurlijsten niet-toxische middelen en behandelingen specifiek bij borstkanker van arts-bioloog drs. Engelbert Valstar

30 mei 2023: Bron: Breast Cancer Research and Treatment volume 199, pages389–397 (2023) Published 31 march 2023

Aangezien klinische studies over het algemeen alleen patiënten inschrijven met een goede lichamelijke gesteldheid en met een ECOG-prestatiestatus van 0 tot 1, kan het moeilijk zijn om resultaten uit klinische studies fase III te vertalen naar patiënten met een slechte lichamelijke gesteldheid met een ECOG-prestatiestatus van 3 tot 4 vanwege hun ziekte. Deze patiënten ervaren vaak meer bijwerkingen van de behandeling en ervaren meestal een slechte kwaliteit van leven en worden zelden aangenomen voor een studiedeelname.

In een studie uitgevoerd als 2 case studies bij een vrouw en een man met zwaar voorbehandelde uitgezaaide borstkanker met een erg slechte lichamelijke gesteldheid en een ECOG-prestatiestatus van 4 werd deze patiënten toch parpremmers gegeven als behandeling met opmerkelijke goede resultaten.

Met als conclusie schrijven de onderzoekers dat PARP-remming bij patiënten met correct geselecteerde mutaties toch effectief kan zijn en de patiënten een verlenging van het leven kan geven zelfs bij patiënten met een slechte prestatiestatus.

Uit het abstract vertaald:

RESULTATEN

Patiënt A onderging kiembaantesten die een heterozygote PALB2-pathogene mutatie (c.3323delA) en een BRCA2-variant van onbekende betekenis (c.9353T>C) aantoonden, en tumorsequencing onthulde PALB2 (c.228_229del en c.3323del) en ESR1 (c. 1610A>C) mutaties.
Patiënt B was negatief voor pathologische BRCA-mutaties bij kiembaantesten, maar tumorsequencing toonde somatisch verlies van het aantal BRCA2-kopieën en een PIK3CA-mutatie (c.1633G>A) aan. Behandeling met PARPi's bij deze twee patiënten met een initiële PS van 3-4 en aantoonbare uitgezaaide viscerale ziekte resulteerde in langdurig klinisch voordeel.

Patiënt A was een 53-jarige vrouw met een voorgeschiedenis van coronaire hartziekte, hyperlipidemie, hypertensie, morbide obesitas, neuropathie, osteoartritis, osteoporose en longembolie die een borstmassa opmerkte, waarvoor beeldvorming borst- en oksellaesies bevestigde.
Biopsie onthulde dat haar tumor oestrogeenreceptor (ER)-positief was met 75%, progesteronreceptor (PR) 0 en HER2/neu 1+ (verhouding DISH HER2/neu tot CEN17: 1; gemiddeld aantal HER2-kopieën: 1,9), met een Ki-67 van 30%. Haar familiegeschiedenis was bekend met borstkanker bij zowel haar moeder en tante.
Een genetisch testpanel met 17 genen, uitgevoerd in 2015 door Ambry Genetics, onthulde een heterozygote PALB2-pathogene mutatie (c.3323delA) en een BRCA2-variant van onbekende betekenis (c.9353T>C). De patiënt onderging zes cycli van neoadjuvante docetaxel en cyclofosfamide. Ze onderging vervolgens een linker gedeeltelijke borstamputatie met axillaire lymfeklierdissectie die een pathologische volledige respons aantoonde. Ze kreeg bestralingstherapie (XRT) aan de linkerborst en het linker supraclaviculaire knooppuntgebied, begon toen met tamoxifen maar nam het minder dan 3 maanden voordat ze de therapie zelf stopte (Table 1).

Haar lichamelijke gesteldheid werd steeds slechter onder de chemokuren die zij kreeg en na besprekingen over haar prognose en zorgdoelen, gezien haar PALB2-mutaties, besloten de patiënte en haar behandelend oncoloog om de chemotherapie te staken en te starten met olaparib in een dosis van 300 mg tweemaal daags, en zij werd mede ingeschreven in een hospice.
Binnen 2 maanden was haar toestand aanzienlijk verbeterd; haar LFT's begonnen te normaliseren (Fig. 1A), ze rapporteerde meer kracht en mobiliteit, en haar ECOG-prestatiestatus daalde tot 2. Haar belangrijkste behandelingsgerelateerde toxiciteit was bloedarmoede, waarvoor transfusies van rode bloedcellen nodig waren.

Na een paar maanden besloot ze weer aan het werk te gaan. Ze voldeed aan de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) voor radiografisch stabiele ziekte in haar lever op olaparib gedurende 7 maanden (Fig. 2). Herstelscans in maand 9 toonden echter nieuwe levermetastasen aan, indicatief voor progressieve ziekte (Fig. 2). Op dat moment was ze overgestapt van olaparib naar trastuzumab deruxtecan gezien haar HER2-lage status; helaas decompenseerde ze acuut en stierf kort na haar eerste dosis.

Patiënt B is een 66-jarige man met een voorgeschiedenis van diabetes mellitus type 2, hypertensie, zwaarlijvigheid, hepatitis C met leverfibrose, een stoornis in het gebruik van geneesmiddelen op recept en een stoornis in het tabaksgebruik van 73,5 pakjaren, die een gezwel in de borst constateerde, met beeldvorming die een borstafwijking bevestigt. Biopsie van de linkerborstmassa onthulde slecht gedifferentieerd invasief carcinoom met zegelringcelkenmerken, ER > 90%, PR > 90%, HER2/neu 1+ en Ki-67 van 40-50%. Staging-scans toonden metastasen aan in zijn lumbale wervelkolom, waarvan biopsie bevestigde dat het ER 80%, PR 80% en HER2 / neu 0 borstkanker was.

Na een aantal jaren verslechterde zijn lichamelijke conditie. Zijn ECOG-prestatiestatus was 4; dus besloten de patiënt en zijn oncologieteam, na bespreking van de prognose en de zorgdoelen, om te stoppen met exemestaan, gosereline en everolimus, en om olaparib te starten met een verlaagde dosis van 200 mg tweemaal daags, gebaseerd op zijn verhoogde serumcreatinine van 1,4 mg. /dL (creatinineklaring van 46,8 ml/min).
De patiënt reageerde goed op olaparib, aangezien zijn functionele mobiliteit verbeterde en zijn ECOG-prestatiestatus verbeterde tot 3. Restaging-scans na 4 maanden vertoonden een duidelijk verminderde radiotracer-aviditeit van lever- en botlaesies en verminderde activiteit in de linker borstmassa en oksel, compatibel met een efectieve behandeling.

Na 1 jaar stabiele ziekte op olaparib, onthulden scans diffuse uitgebreide gemengde osteolytische en sclerotische laesies in het calvarium, gezichtsbeenderen, cervicale wervelkolom en bovenste thorax, wat mogelijke progressie suggereert, evenals verergering van osteonecrose van de onderkaak. De patiënt werd opnieuw in het ziekenhuis opgenomen wegens veranderde mentale toestand, lethargie en hypercalciëmie. Uiteindelijk schreef hij zich in voor een hospice en stierf 3 maanden later.

Beide patiënten overleden dus alsnog maar hadden wel een tijdje baat gehad bij de olaparib.

Hun ziektegeschiedenis staaat in detail beschreven in een studieverslag dat gratis is te lezen of te downloaden. Klik daarvoor op de titel van het abstract:

Exceptional responses to PARP inhibitors in patients with metastatic breast cancer in oncologic crisis

Breast Cancer Research and Treatment volume 199, pages389–397 (2023)Cite this article

Abstract

Purpose

Cancers deficient in homologous recombination DNA repair, such as those with BRCA1 or BRCA2 (BRCA1/2) mutations rely on a pathway mediated by the enzyme poly(adenosine diphosphate-ribose) polymerase (PARP). PARP inhibitors (PARPi’s) have demonstrated efficacy in treating patients with germline (g)BRCA1/2, somatic (s)BRCA1/2, and gPALB2 mutations in clinical trials. However, patients with a poor performance status (PS) and those with severe organ impairment are often excluded from clinical trials and cancer-directed treatment.

Methods

We report the cases of two patients with metastatic breast cancer who had poor PS, significant visceral disease, and gPALB2 and sBRCA mutations, who derived significant clinical benefit from treatment with PARP inhibition.

Results

Patient A had germline testing demonstrating a heterozygous PALB2 pathogenic mutation (c.3323delA) and a BRCA2 variant of unknown significance (c.9353T>C), and tumor sequencing revealed PALB2 (c.228_229del and c.3323del) and ESR1 (c.1610A>C) mutations. Patient B was negative for pathologic BRCA mutations upon germline testing, but tumor sequencing demonstrated somatic BRCA2 copy number loss and a PIK3CA mutation (c.1633G>A). Treatment with PARPi’s in these two patients with an initial PS of 3–4 and significant visceral disease resulted in prolonged clinical benefit.

Conclusion

Patients with a poor PS, such as those described here, may still have meaningful clinical responses to cancer treatments targeting oncogenic drivers. More studies evaluating PARPi’s beyond gBRCA1/2 mutations and in sub-optimal PS would help identify patients who may benefit from these therapies.

References

Lord CJ, Ashworth A (2017) PARP inhibitors: synthetic lethality in the clinic. Science 355(6330):1152–1158. https://doi.org/10.1126/science.aam7344

Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Javle M, Curtin NJ (2011) The potential for poly (ADP-ribose) polymerase inhibitors in cancer therapy. Ther Adv Med Oncol 3(6):257–267. https://doi.org/10.1177/1758834011417039

Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Litton JK et al (2018) Talazoparib in patients with advanced breast cancer and a germline BRCA mutation. N Engl J Med 379(8):753–763. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1802905

Article CAS PubMed Google Scholar
Guo MZ, Marrone KA, Spira A, Scott SC (2021) Poly(ADP-ribose) polymerase inhibition in small cell lung cancer: a review. Cancer J 27(6):476–481. https://doi.org/10.1097/PPO.0000000000000555

Article CAS PubMed Google Scholar
Robson M et al (2017) Olaparib for metastatic breast cancer in patients with a germline BRCA mutation. N Engl J Med 377(6):523–533. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1706450

Article CAS PubMed Google Scholar
Robson ME et al (2019) OlympiAD final overall survival and tolerability results: olaparib versus chemotherapy treatment of physician’s choice in patients with a germline BRCA mutation and HER2-negative metastatic breast cancer. Ann Oncol 30(4):558–566. https://doi.org/10.1093/annonc/mdz012

Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Tutt ANJ et al (2021) Adjuvant olaparib for patients with BRCA1- or BRCA2-mutated breast cancer. N Engl J Med 384(25):2394–2405. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2105215

Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Tung NM et al (2020) TBCRC 048: phase II study of olaparib for metastatic breast cancer and mutations in homologous recombination-related genes. J Clin Oncol 38(36):4274–4282. https://doi.org/10.1200/JCO.20.02151

Article CAS PubMed Google Scholar
Schnipper LE et al (2012) American Society of Clinical Oncology identifies five key opportunities to improve care and reduce costs: the top five list for oncology. J Clin Oncol 30(14):1715–1724. https://doi.org/10.1200/JCO.2012.42.8375

Article PubMed Google Scholar
West H, Jin JO (2015) Performance status in patients with cancer. JAMA Oncol 1(7):998–998. https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2015.3113

Article PubMed Google Scholar
Ding L, Chen C, Zeng Y-Y, Zhu J-J, Huang J-A, Zhu Y-H (2017) Rapid response in a critical lung adenocarcinoma presenting as large airway stenoses after receiving stent implantation and sequential rebiopsy guided ALK inhibitor therapy: a case report. J Thorac Dis. https://doi.org/10.21037/jtd.2017.02.64

Article PubMed PubMed Central Google Scholar
Munoz J, Schlette E, Kurzrock R (2013) Rapid response to vemurafenib in a heavily pretreated patient with hairy cell leukemia and a BRAF mutation. J Clin Oncol 31(20):e351–e352. https://doi.org/10.1200/JCO.2012.45.7739

Article PubMed Google Scholar
Koba T et al (2017) Rapid intracranial response to osimertinib, without radiotherapy, in nonsmall cell lung cancer patients harboring the EGFR T790M mutation. Medicine (Baltimore) 96(6):e6087. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000006087

Article PubMed Google Scholar
Jin C et al (2022) Rapid and durable response to fifth-line lorlatinib plus olaparib in an ALK-rearranged, BRCA2-mutated metastatic lung adenocarcinoma patient with critical tracheal stenosis: a case report. Anticancer Drugs 33(7):696–700. https://doi.org/10.1097/CAD.0000000000001303

Article CAS PubMed Google Scholar
Rahman N et al (2007) PALB2, which encodes a BRCA2-interacting protein, is a breast cancer susceptibility gene. Nat Genet. https://doi.org/10.1038/ng1959

Article PubMed Google Scholar
Cybulski C et al (2015) Clinical outcomes in women with breast cancer and a PALB2 mutation: a prospective cohort analysis. Lancet Oncol 16(6):638–644. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(15)70142-7

Article CAS PubMed Google Scholar
Grellety T et al (2020) Dramatic response to PARP inhibition in a PALB2-mutated breast cancer: moving beyond BRCA. Ann Oncol 31(6):822–823. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2020.03.283

Article CAS PubMed Google Scholar
Gruber JJ et al (2019) Talazoparib beyond BRCA: a phase II trial of talazoparib monotherapy in BRCA1 and BRCA2 wild-type patients with advanced HER2-negative breast cancer or other solid tumors with a mutation in homologous recombination (HR) pathway genes. J Clin Oncol 37(15_suppl):3006–3006. https://doi.org/10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.3006

Article Google Scholar
Kuemmel S et al (2020) Olaparib for metastatic breast cancer in a patient with a germline PALB2 variant. npj Breast Cancer. https://doi.org/10.1038/s41523-020-00174-9

Article PubMed PubMed Central Google Scholar
Gruber JJ, Gross W, McMillan A, Ford JM, Telli ML (2021) A phase II clinical trial of talazoparib monotherapy for PALB2 mutation-associated advanced breast cancer. J Clin Oncol 39(15_suppl):TPS1109. https://doi.org/10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.TPS1109

Article Google Scholar
Batalini F et al (2021) Analysis of real-world (RW) data for metastatic breast cancer (mBC) patients (pts) with somatic BRCA1/2 (sBRCA) or other homologous recombination (HR)-pathway gene mutations (muts) treated with PARP inhibitors (PARPi). J Clin Oncol 39(15_suppl):10512. https://doi.org/10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.10512

Article Google Scholar
Rolfo C et al (2020) Pharmacokinetics and safety of olaparib in patients with advanced solid tumours and mild or moderate hepatic impairment. Br J Clin Pharmacol 86(9):1807–1818. https://doi.org/10.1111/bcp.14283

Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Download references

Funding

The authors declare that no funds, grants, or other support were received during the preparation of this manuscript.

Author information

Authors and Affiliations

Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD, USA

Joyce M. Cheng & Seoho Lee
Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center, Johns Hopkins University, Baltimore, MD, USA

Jenna Canzoniero & Cesar A. Santa-Maria
Community Radiology Division, Johns Hopkins University, Washington, DC, USA

Sudeep Soni
Huntsman Cancer Institute, University of Utah, Salt Lake City, UT, USA

Neha Mangini

Contributions

All authors contributed to the study conception and design. The first draft of the manuscript was written by JMC and all authors commented on previous versions of the manuscript. All authors read and approved the final manuscript.

Corresponding author

Correspondence to Cesar A. Santa-Maria.

Ethics declarations

Competing interests

Cesar A. Santa-Maria, MD MSCI disclosures: Research funding: Astra Zeneca, Pfizer, Merck, BMS, Genentech, GSK/Tesaro. Advisory board (paid): Seattle Genetics, Genomic Health, Athenex. Advisory board (not paid): BMS, Merck. Joyce M. Cheng, Jenna Canzoniero, Seoho Lee, Sudeep Soni, Neha Mangini has no financial or non-financial disclosures.

Ethical approval

This is a case report of two patients. The Johns Hopkins University Institutional Review Board has confirmed that ethical approval is not required for retrospective analyses of up to three clinical cases.

Consent to participate

The Johns Hopkins University Institutional Review Board does not classify this case report as human subjects research; therefore, informed consent was not required.

Consent to publish

The Johns Hopkins University Institutional Review Board does not classify this case report as human subjects research; therefore, informed consent was not required.