TME-Totale Mesorectale Exicisie (met of zonder bestraling vooraf): Nieuwe operatietechniek bij endeldarmkanker voorkomt stoma en recidief bij 97,6 procent van de operatief te helpen patiënten als er vooraf bestraald wordt.

17 september 2018: lees ook het ervaringsverhaal van meneer Cor C.

Lees ook:

https://kanker-actueel.nl/studiepublicaties-van-niet-toxische-middelen-en-behandelingen-uit-literatuurlijst-van-arts-bioloog-drs-engelbert-valstar-gerelateerd-aan-vormen-van-darmkanker.html

27 april 2018: lees ook dit artikel:

https://kanker-actueel.nl/verkorte-radiotherapie-vooraf-aan-operatie-tme-bij-lokaal-uitgezaaide-rectumkanker-geeft-beduidend-minder-complete-remissies-in-vergelijking-met-volledige-chemoradiotherapie-vooraf-aan-operatie.html

september 2001: Bron o.a. de Volkskrant en LUMC

Patiënten met een endeldarmkanker kunnen door een experimentele operatietechniek vaak verder zonder stoma en hebben veel minder kans op een recidief. Zo meldt de Volkskrant zaterdag 8 september 2001 in de bijlage Gezondheid. Prof. dr. Cornelis van de Velde van het LUMC (Leids Universitair Medisch Centrum) is de geestelijk vader van deze nieuwe methode van opereren. hij legt uit in het artikel dat bij patiënten met endeldarmkanker kort voor de operatie het omliggende gebied wordt bestraald. Pas daarna volgt de operatie.
Een operatie waarbij samengewerkt wordt door twee chirurgen en in veel gevallen de sluitspier en de omringende zenuwen die de blaas en allerlei sexuele functies aansturen gespaard blijven. Prof. dr. van de Velde vertelt dat nog wel tijdelijk een stoma wordt aangelegd, maar dat die na verloop van tijd weer weggehaald wordt omdat de functies zich normaal herstellen. Uit een jarenlang onderzoek is nu ook nog gebleken dat een terugkomen van de kanker (recidief) door deze ingreep beperkt wordt tot slechts 2,8 % van de patiënten. Dit percentage lag al laag, 8,2% , maar dit is natuurlijk nog een aanzienlijke verbetering. Het LUMC gaat wel streng om met het delen van deze nieuwe techniek en informatie. De operatie mag alleen uitgevoerd worden in het LUMC en zodra chirurgen de operatie niet zorgvuldig genoeg uitvoeren krijgen ze 'bijles' in opereren. Deze heel nieuwe operatietechniek is gepubliceerd in The New England Journal of Medicin van 30 augustus 2001. Hieronder het abstract van deze studie en daaronder een gedeelte uit een proefschrift van E. Kapiteijn over TME.

Preoperative Radiotherapy Combined with Total Mesorectal Excision for Resectable Rectal Cancer

Ellen Kapiteijn, M.D., Corrie A.M. Marijnen, M.D., Iris D. Nagtegaal, M.D., Hein Putter, Ph.D., Willem H. Steup, M.D., Ph.D., Theo Wiggers, M.D., Ph.D., Harm J.T. Rutten, M.D., Ph.D., Lars Pahlman, M.D., Ph.D., Bengt Glimelius, M.D., Ph.D., J. Han J.M. van Krieken, M.D., Ph.D., Jan W.H. Leer, M.D., Ph.D., Cornelis J.H. van de Velde, M.D., Ph.D., for the Dutch Colorectal Cancer Group

Articles in Medline by Author: Kapiteijn, E.

ABSTRACT

Background Short-term preoperative radiotherapy and total mesorectal excision have each been shown to improve local control of disease in patients with resectable rectal cancer. We conducted a multicenter, randomized trial to determine whether the addition of preoperative radiotherapy increases the benefit of total mesorectal excision.

Methods: We randomly assigned 1861 patients with resectable rectal cancer either to preoperative radiotherapy (5 Gy on each of five days) followed by total mesorectal excision (924 patients) or to total mesorectal excision alone (937 patients). The trial was conducted with the use of standardization and quality-control measures to ensure the consistency of the radiotherapy, surgery, and pathological techniques.

Results: Of the 1861 patients randomly assigned to one of the two treatment groups, 1805 were eligible to participate. The overall rate of survival at two years among the eligible patients was 82.0 percent in the group assigned to both radiotherapy and surgery and 81.8 percent in the group assigned to surgery alone (P=0.84). Among the 1748 patients who underwent a macroscopically complete local resection, the rate of local recurrence at two years was 5.3 percent. The rate of local recurrence at two years was 2.4 percent in the radiotherapy-plus-surgery group and 8.2 percent in the surgery-only group (P<0.001).

Conclusions Short-term preoperative radiotherapy reduces the risk of local recurrence in patients with rectal cancer who undergo a standardized total mesorectal excision.

Source Information

From the Departments of Surgery (E.K., C.J.H.V.), Clinical Oncology (C.A.M.M.), and Medical Statistics (H.P.), Leiden University Medical Center, Leiden; the Departments of Pathology (I.D.N., J.H.J.M.K.) and Radiotherapy (J.W.H.L.), University Medical Center St. Radboud, Nijmegen; the Department of Surgery, Leyenburg Hospital, The Hague (W.H.S.); the Department of Surgery, University Hospital Groningen, Groningen (T.W.); and the Department of Surgery, Catharina Hospital, Eindhoven (H.J.T.R.) — all in the Netherlands; and the Departments of Surgery (L.P.) and Oncology (B.G.), Akademiska Sjukhuset, Uppsala, Sweden.

Address reprint requests to Dr. van de Velde at the Department of Surgery K6-R, Leiden University Medical Center, P.O. Box 9600, 2300 RC Leiden, the Netherlands.

SAMENVATTING

De algemene introductie in Hoofdstuk 1 geeft een overzicht van de klinische en moleculaire aspecten van (colo)rectale tumoren. In dit proefschrift is de aandacht gericht op beide aspecten, omdat het onderzoeken van de moleculaire achtergrond van rectumkanker nuttige informatie kan verschaffen voor het bepalen van klinische strategieën. De resultaten in dit proefschrift zijn met name gebaseerd op de data van een grote gerandomiseerde studie,uitgevoerd door de Dutch ColoRectal Cancer Group: "Totale Mesorectale Excisie met ofzonder preoperatieve radiotherapie in de behandeling van het primair rectumcarcinoom"(TME-studie).

DEEL I: VOORUITGANG IN DE BEHANDELING

Lokale recidieven zijn een groot probleem in de behandeling van het rectumcarcinoom om-dat ze ernstig invaliderende symptomen veroorzaken en moeilijk te behandelen zijn. Conventionele, niet-gestandaardiseerde chirurgische procedures zijn geassocieerd met een hoge incidentie van lokaal recidieven (15-45%). Deze technieken bestaan uit stompe dissectie van de rectale fascie met vaak een incomplete resectie van de tumor en het achterlaten van mogelijk tumordragend weefsel.

Hoofdstuk 2 beschrijft een populatie-studie in de IKW-regio van lokaal recidiefpercentages in curatief geopereerde patiënten met een rectum-carcinoom, gediagnosticeerd tussen 1988 en 1992. Het eerste doel van deze studie was het inventariseren van het lokaal recidiefpercentage na niet-gestandaardiseerde conventionele chirurgie. Tevens werd de variatie in interinstitutionele recidief percentages en correlaties tussen patiënt- en tumorgerelateerde factoren en lokaal recidief percentage bestudeerd. Een tweede doel was te onderzoeken wat de therapietrouw was met betrekking tot de richtlijnen voor postoperatieve radiotherapie. Het totale lokaal recidiefpercentage was 22.5% met een variatie van 9-36% tussen de 12 ziekenhuizen. De verschillen tussen de ziekenhuizen waren statistisch niet significant. Dukes' Astler-Coller stadium, tumorlocatie en de aanwezigheid van tumor residu waren significante onafhankelijke prognostische factoren voor het risico op een lokaal recidief. De indicaties voor postoperatieve radiotherapie waren Dukes' Astler-Coller B2 en C tumoren, positieve chirurgische marges en tumor-"spill" tijdens de operatie.

Deze richtlijnen werden maar in 50% van de patiënten opgevolgd. Opvallend genoeg werder geen verschil in lokaal recidief percentage gevonden tussen patiënten die volgens de richtlijnen waren behandeld en patiënten die niet volgens de richtlijnen waren behandeld. Samenvattend toont deze studie een hoog lokaal recidief percentage met conventionele chirurgie en variabiliteit in het lokaal recidief percentage tussen de participerende ziekenhuizen.

Verder wordt in deze studie bevestigd dat het risico op een lokaal recidief bij het primaire rectum-carcinoom afhankelijk is van Dukes' Astler-Coller stadium, tumorlocatie en de aanwezigheid van een tumor residu. Tenslotte zet deze studie vraagtekens bij het opvolgen van richtlijnen voor postoperatieve radiotherapie.

Om de resultaten van chirurgie voor rectumkanker te verbeteren zijn verschillende adjuvante therapieën toegepast, zoals radiotherapie, chemotherapie en immunotherapie. DeSwedish Rectal Cancer Trial (SRCT) was de eerste studie die liet zien dat een verbeterde lokale controle, als gevolg van preoperatieve radiotherapie, resulteerde in een verbeterde overleving. Een groot probleem van de tot nu toe uitgevoerde adjuvante therapie studies is echter dat chirurgie niet gestandaardiseerd werd uitgevoerd. Verder is kwaliteits controlevan de chirurgische techniek door middel van een gestandaardiseerd pathologisch onderzoek van het resectiepreparaat in de meeste studies niet verricht. In Europa is de TME-techniek de standaard geworden voor de operatieve behandeling van het rectumcarcinoom. Adjuvante therapie studies moeten nu herhaald worden tegen een achtergrond van gestandaardiseerde chirurgie en pathologie.

In Hoofdstuk 3 hebben we de Europese studies, waarin de intentie bestond om TME-chirurgie uit te voeren, onderzocht. De meeste van deze studies zijn nog steeds in de inclusiefase of hebben een te korte follow-up, waardoor definitieve resultaten, uitgezonderd resultaten van interim-analyses, nog niet bekend zijn. De TME-studie heeft echter al laten zien dat het uitvoeren van een grote, multicenter studie met kwaliteitscontrole van zowel chirurgie als pathologie, mogelijk is.

Publicaties over verbeterde lokale controle na kortdurende 5x5 Gy preoperatieve radio-therapie en TME-chirurgie hebben geleid tot het opzetten van de TME-studie. In deze trial werd het effect van TME-chirurgie met of zonder kortdurende preoperatieve radiotherapie geëvalueerd. Belangrijk bij het onderzoeken van dit effect is dat enig voordeel, dat wordt bereikt met betrekking tot een reductie in lokaal recidiefpercentage en een mogelijke verbetering in overleving, moet worden afgewogen tegen potentiële bijwerkingen.

In Hoofdstuk4 werden de acute bijwerkingen van kortdurende 5x5 Gy preoperatieve radiotherapie geëvalueerd in rectumcarcinoom patiënten die een TME ondergingen. Tevens werd de invloed van 5x5 Gy bestudeerd op chirurgische parameters, postoperatieve morbiditeit en mortaliteit.

We analyseerden 1530 Nederlandse patiënten uit de TME-studie; hiervan waren 1414 patiënten evalueerbaar. Het optreden van toxiciteit tijdens het toedienen van de radiotherapievond maar zelden plaats. Bestraalde patiënten hadden 100 ml meer bloedverlies tijdens de operatie (P<0.001) en toonden meer perineale complicaties (P=0.008) als ze een abdomino perineale resectie hadden ondergaan. Het totaal aantal complicaties was verhoogd in de bestraalde groep (P=0.008). Er werd geen verschil gevonden in postoperatieve mortaliteit (4.0% vs. 3.3%) en in het aantal reïnterventies. Preoperatieve, gehypofractioneerde radiotherapie kan veilig gegeven worden bij patiënten die TME-chirurgie ondergaan, ondanks een iets hoger complicatie percentage in bestraalde patiënten. Lokale controle en overleving in rectumcarcinoom patiënten zijn verbeterd door de introductie van de TME-techniek. Naast de chirurgische techniek kunnen ziekenhuisvolume-en specialisatie ook belangrijke prognostische factoren zijn.

In Hoofdstuk 5 werd het effect van training in TME-chirurgie bestudeerd op korte en lange termijn uitkomsten in rectumcarcinoompatiënten uit de TME-studie. De uitkomsten werden vergeleken met resultaten van een eerdere gerandomiseerde studie (Cancer Recurrence And Blood transfusion(CRAB)-studie), waarin patiënten conventionele chirurgie ondergingen zonder kwaliteitscontrole. De invloed van het ziekenhuisvolume werd in beide studies onderzocht, terwijl de rol van ziekenhuisspecialisatie alleen werd onderzocht in de TME-studie. We analyseerden uit beide studies de patiënten die aan de inclusie criteria voldeden, die niet voorbestraald waren en die een in opzet curatieve operatie hadden ondergaan. Er werd gecorrigeerd voor verschillen in clinicopathologische karakteristieken door middel van multivariate analyses. Voor de lange termijn uitkomsten werden alleen waarnemingen binnen 2 jaar na chirurgie geanalyseerd om een betrouwbare vergelijking te waarborgen. Het lokaal recidief percentage daalde van 16.3% in de CRAB-studie naar 8.6% in de TME-studie, waarbij het type chirurgie (conventioneel (CRAB-studie) vs. TME (TME-studie)) een onafhankelijke voorspeller was voor het optreden van een lokaal recidief (P=0.002). Het type chirurgie was ook een onafhankelijke voorspeller voor de totale overleving (P=0.019) met een langere overleving in de TME-studie. In de CRAB-studie was een groter ziekenhuisvolume significant geassocieerd met een lager afstandsrecidief risico (P=0.006) en een langere totale overleving (P=0.011).
In de TME-studie waren ziekenhuisvolume- en specialisatie niet van significante voorspellende waarde voor korte en/of lange termijn uitkomsten. Uit deze studie kan geconcludeerd worden dat het trainen van chirurgen in de TME-techniek heeft geleid tot verbeterde lange termijn uitkomsten van rectumcarcinoom patiënten zonder volume- of specialisatie gerelateerde verschillen.

In Hoofdstuk 6 wordt een van de belangrijkste uitkomsten van de TME-studie beschreven. Van zowel kortdurende preoperatieve radiotherapie van 5x5 Gy als TME was aangetoond dat ze de lokale controle bij het resectabel rectumcarcinoom verbeteren. De combinatie van deze behandelingsmodaliteiten was echter nooit eerder onderzocht. In de TME-studie werden tussen januari 1996 en december 1999 in totaal 1861 Nederlandse en buitenlandse patiënten met een resectabel rectumcarcinoom gerandomiseerd tussen preoperatieve radiotherapie van 5x5 Gy gevolgd door TME (n=924) of TME alleen (n=937). In de TME-studie werden standaardisatie en kwaliteitscontrole van radiotherapie, chirurgie en pathologie doorgevoerd.

Van de 1861 gerandomiseerde patiënten voldeden er 1805 aan de inclusiecriteria. De 2-jaars totale overleving voor de 1805 patiënten die aan de inclusie criteria voldeden, bedroeg 82.0% in de radiotherapie groep en 81.8% in de TME alleen groep (P=0.84). Voor de 1748 patiënten die een macroscopisch lokale complete resectie hadden ondergaan bedroeg het 2-jaars lokaal recidiefpercentage 5.3%. De 2-jaars lokaal recidief percentages waren 2.4% in de radiotherapie groep en 8.2% in de TME alleen groep (P<0.001). De introductie van de TME-techniek in een grote multicenter studie heeft geleid tot een sub-stantiële daling in het lokaal recidiefpercentage. In combinatie met gestandaardiseerde chi-rurgie heeft kortdurende preoperatieve radiotherapie nog steeds een gunstig effect op het lokaal recidief risico.

DEEL II: NIEUWE INZICHTEN IN MOLECULAIRE BIOLOGIE

Verscheidene studies hebben aangetoond dat bij de ontwikkeling van links- en rechtszijdige colorectale tumoren verschillende mechanismen betrokken zijn. In hoofdstuk 7 werd een serie colontumoren vergeleken met gestandaardiseerd behandelde rectumtumoren uit een"pilot"-studie, die vooraf ging aan de TME-studie. De mutatie- en expressieprofielen van verschillende genen werden onderzocht en gerelateerd aan de tumorlocatie en prognose. APC mutatie analyse van de mutatie cluster regio liet truncerende mutaties in 18 van de 22 rectumtumoren (82%) zien. Het optreden van een APCmutatie was niet gerelateerd aan het voorkomen van nucleair $-catenine expressie (P=0.75). Rectumtumoren lieten significant vaker nucleair -catenine zien dan colontumoren (65% vs. 40%, P=0.04).
p53immunohistochemie kwam goed overeen met p53mutatie analyse (P<0.001) en was significant vaker positief in rectumtumoren dan in colontumoren (64% vs. 29%, P=0.003). In de rectumgroep werd een significante associatie gevonden tussen positieve p53 expressie en een verminderde ziektevrije overleving (P=0.008), maar niet in de colongroep. p53-expressie was een onafhankelijke voorspeller voor ziektevrije overleving in de rectumgroep in de multivariate analyse (Cox regressie model, P=0.03). Concluderend blijkt uit deze studie dat bij rectumtumoren mogelijk meer nucleair -catenine in de APC/-catenine route is betrokken dan in colontumoren. Nucleair catenine heeft mogelijk ook een andere rol in rectumkanker onafhankelijk van APC.
De p53-pathway lijkt een grotere rol te spelen in rectumtumoren, waarbij p53 expressie ook een onafhankelijke prognostische waarde heeft. Als prognostische markers worden onderzocht in grote patiëntenseries, moet men rekening houden met verschillen in biologisch gedrag tussen colon- en rectumtumoren.

Hoofdstuk 8 beschrijft een studie waarin we moleculaire profielen van rectumtumoren uit de TME-studie hebben onderzocht met behulp van microsatelliet analyse, flow cytometrie,immunohistochemische, p53 mutatie en genexpressie analyses. Van de 81 rectumtumoren was er slechts één tumor die een hoge frequentie van microsatelliet instabiliteit liet zien(MSI-high, 1.2%). De meeste tumoren lieten verlies van heterozygositeit (LOH) zien van tenminste één marker (74%). Flow-cytometrie toonde dat de meeste LOH-positieve tumoren(81%) en 47% van de LOH-negatieve tumoren aneuploid waren. Deze data indiceren dat chromosomale instabiliteit (CIN) belangrijker is in rectumcarcinomen dan microsatellietinstabiliteit (MSI). We identificeerden een groep tumoren zonder tekenen van genetische instabiliteit (n=13). Vijf van deze diploïde, MSI-negatieve tumoren, waarvan er 4 geen LOH toonden, werden verder gekarakteriseerd voor p53 mutatie status en expressie van 1700 kanker gerelateerde genen, en vergeleken met twee aneuploïde tumoren. Binnen de diploïde tumorgroep werden differentiële genexpressie patronen gevonden die gerelateerd waren aan p53 mutatie status. De genexpressie analyse toonde tevens een gebrek aan mRNAexpressie van hMSH2en hMSH3 in de diploïde tumor van een 29-jarige patiënt. Bovendien werd in deze tumor verlies van hMSH2 en hMSH6 op eiwit niveau gezien. Er werden geen mutaties gevonden in hMSH2en hMSH6. Daar deze tumor MSI-stabiel was, is het verlies van expressie van de mismatch repair genen mogelijk secundair opgetreden.

Resumerend hebben wij met behulp van een moleculaire analyse met microsatelliet markers en flowcytometrie, net als andere onderzoekers, een groep rectumtumoren geïdentificeerd zonderaanwijzingen voor genetische instabiliteit. We tonen dat heterogeniteit in deze tumoren gedefinieerd kan worden op basis van moleculaire karakteristieken, zoals p53 mutatie statusen differentiële expressie profielen.

In Hoofdstuk 9 werd de invloed van bestraling op de expressie van p53 en p21waf1onderzocht in normale mucosa en tumorweefsel van patiënten uit de TME-studie. In vitro is aangetoond dat ioniserende bestraling van epitheliale cellen tot opregulatie leidt van wildtype (wt) p53en daardoor tot de inductie van p21waf1. Het effect van radiotherapie op de expressie van deze eiwitten was niet eerder onderzocht in tumoren van patiënten (in vivo). p53 en p21 waf1 expressie werd in 51 bestraalde en 52 niet-bestraalde patiënten onderzocht met behulp van immuno histochemie. Zowel p53 als p21waf1 waren sterk opgereguleerd in bestraalde normale mucosa vergeleken met de expressie in niet-bestraald normaal weefsel(P<0.001). In tumorcellen werden geen significante verschillen gevonden in de expressievan p53 en p21waf1 tussen bestraalde en niet-bestraalde tumoren. In het lage aantal rectumtumoren met wt p53 leidde de inductie van p53 na bestraling niet noodzakelijk tot opregulatie van p21waf1.

De resultaten in deze studie laten zien dat in normale mucosa een functionele p53-p21waf1 route aanwezig is, terwijl in tumorcellen deze route defect is in bijna alle patiënten ten gevolge van hetzij een p53 mutatie, hetzij een verstoring "downstream" van p53 in tumoren met wild type p53. Op basis van deze resultaten concluderen wij dat de rol van p53 expressie als enkelvoudige prognostische marker in rectumtumoren heroverwogen moet worden. Bij het proces van invasie en metastasering zijn de verstoring van celadhesie en het optreden van vaat nieuwvorming belangrijk.

In Hoofdstuk 10 onderzochten we 97 rectumtumoren om de invloed van bestraling op de expressie van celadhesie moleculen ende mate van microvascularisatie te analyseren. Tevens werd de prognostische waarde vandeze factoren bestudeerd. De immunohistochemische expressie van E-cadherine, -, -, -catenine, EpCAM en CD31 werd onderzocht in patiënten die TME-chirurgie hadden ondergaan met of zonder preoperatieve radiotherapie. In bestraalde tumoren werd meer nucleair -catenine (P=0.004) en een lagere mate van microvascularisatie (P=0.03) gezien dan in niet-bestraalde tumoren. Er werden geen andere verschillen gevonden tussen bestraalde en niet-bestraalde tumoren. Verlies van EpCAM expressie was significant geassocieerd met het optreden van een lokaal recidief (P=0.015) voor de hele groep tumoren. Verder was een lagere mate van microvascularisatie geassocieerd met een verhoogd risico op afstands recidieven (P=0.04) en een lagere overleving (P=0.02).

Concluderend laten de resultaten van de bestraalde en niet-bestraalde patiënten samen zien dat verlies van EpCAMexpressie geassocieerd is met een grote kans op een lokaal recidief en dat een lagere mate van microvascularisatie voorspellend is voor het optreden van afstands recidieven in rectumkanker. Verder vonden we dat bestraling invloed heeft op de expressie van nucleair-catenine en de mate van microvascularisatie.

AFSLUITENDE OPMERKINGEN

In de afgelopen jaren is er een grote vooruitgang geboekt in de behandeling van het rectum-carcinoom door de introductie van nieuwe chirurgische methodes. Kwaliteits controle van chirurgie is een belangrijk onderwerp geworden in de behandeling van rectumtumoren.Deze kwaliteitscontrole is van groot belang voor de standaardisatie van de behandeling in (neo) adjuvante therapie studies en voor het verbeteren van de resultaten. De introductie van de TME-techniek heeft geleid tot een grote reductie in het lokaal recidief percentage en een verbeterde overleving. De TME-studie toonde dat kortdurende preoperatieve radiotherapie een verdere reductie geeft in het lokaal recidief percentage bij gestandaardiseerde TME-chirurgie. De TME-techniek wordt momenteel als de standaard van zorg gezien voor het rectumcarcinoom en zou ook de standaard moeten zijn in studies die de rol van (neo)adjuvante therapie onderzoeken. Over het algemeen wordt gedacht dat een hoog volume aan procedures en gespecialiseerde zorg tot betere resultaten leiden dan een laag volume en niet-gespecialiseerde zorg, met name wat betreft minder frequent voorkomende kankersoorten en technisch moeilijk uit te voeren operaties, zoals die voor het rectumcarcinoom. Het beperken van chirurgie voor rectumkanker tot gespecialiseerde chirurgen in een beperkt aantal centra of tot algemeen chirurgen die een bepaald volume aan procedures halen, is echter niet haalbaar met het oog op de hoge prevalentie van rectumkanker. Het concentratie proces kan ook binnen een ziekenhuis plaatsvinden waarbij 1-3 chirurgen rectumchirurgie uitvoeren. Goede resultaten met deze opzet zijn bereikt in de TME-studie, waarin training in de TME-techniek aan chirurgen die geïnteresseerd zijn in de oncologie, heeft geleid tot verbeterde uitkomsten zonder volume- of specialisatie gerelateerde verschillen. Naast training is voor de kwaliteitsverbetering van de chirurgische techniek ook adequate kennis van de anatomie van organen en zenuwen in het bekken vereist. Verder moet standaardisatie in de beschrijving van operaties en pathologische beoordeling van het preparaat geïmplementeerd worden als belangrijke onderdelen van de kwaliteitscontrole van de behandelingen. Tevens levert een multidisciplinaire benadering de beste zorg op voor patiënten doordat de toegang en het gebruik van gestandaardiseerde en "up-to-date" therapie beter georganiseerd is.
Tenslotte tonen patiënten die deelnemen aan klinische trials over het algemeen een betere overleving in vergelijking met patiënten die buiten studieverband behandeld worden, hetgeen waarschijnlijk het gevolg is van de gestandaardiseerde behandeling in trials. Binnen de TME-studie heeft de structurering en toetsing van de behandeling van het rectumcarcinoom geleid tot verbeterde uitkomsten. Deze infrastructuur verschaft optimale condities voor het uitvoeren van toekomstige studies. De opvolger van de TME-studie, de Preoperatieve Radiotherapie en/of adjuvante Chemotherapie gecombineerd met Tme chirurgie in Operabele Rectumkanker (PROCTOR)-studie, onderzoekt momenteel de rol van postoperatieve chemotherapie in TME-behandelde patiënten. Het is echter van groot belang dat ook buiten het verband van klinische trials, de standaardisatie van behandeling wordt doorgevoerd.

Kankerregistraties vormen een bron van grote waarde om dit te bereiken. Naast de klinische verbeteringen, zal in de komende jaren de moleculaire biologie van colorectale tumoren nog meer ontrafeld worden. Nieuwe technieken in het kankeronderzoek bestaan uit analyse technieken van het totale genoom, zoals chromosoom "painting", comparatieve genomische hybridisatie, seriële analyse van genexpressie (SAGE) en"microarray" genexpressie analyse. Deze technieken versnellen momenteel het opsporen van genetische afwijkingen in humane tumoren. Door deze nieuwe technieken zal ook de identificatie van aangedane genen, alsmede de functie en associaties van deze genen met tumorprogressie, nog meer ontward worden waardoor de tumorgenese beter begrepen wordt.

Verder kunnen deze technieken helpen bij het voorspellen of individuele patiënten mogelijk sensitief of resistent zijn voor adjuvante therapieën. Hierdoor kan aan individuele patiënten een eigen, passende therapie worden aangeboden. Deze "tailor-made" therapie mogelijkheden zullen waarschijnlijk in de komende jaren beschikbaar komen voor verschillende ziekten.In de TME-studie werd aan alle criteria voldaan voor de analyse van individuele risico factoren bij patiënten met kanker, zoals beschreven in het proefschrift van R.A.E.M.Tollenaar. 1

Het uniform verzamelen van klinische bevindingen volgens strikt gedefinieerde criteria, gedetailleerde documentatie en standaardisatie van therapeutische procedures, uniforme collectie van macroscopische en histologische tumorkarakteristieken, gestandaardiseerde documentatie van het verloop van de ziekte en ten slotte, evaluatie van de data met multivariate statistische methoden, werden alle doorgevoerd. De TME-studie met zijn unieke en degelijke opzet, biedt ook in de toekomst nog veel uitdaging voor onderzoekers en zal zeker nog meer antwoorden gaan geven op vragen met betrekking tot de moleculaire biologie, prognostische factoren en mechanismen van stralings geïnduceerde schade in tumorcellen. Tevens zullen er meer klinische uitkomsten van de TME-studie bekend worden in de komende jaren, zoals de lange termijn bijwerkingen van preoperatieve bestraling en de invloed van radiotherapie op de totale overleving. Een van de belangrijkste doelen van de trial is echter reeds bereikt; de verbetering van de behandeling van rectumcarcinoom patiënten door de invoering van de TME-techniek met significant lagere lokaal recidief percentages vergeleken met een tiental jaar geleden. In dit proefschrift zijn de klinische en moleculaire aspecten van het rectumcarcinoom onderzocht en wordt geïllustreerd dat door het gecombineerd onderzoeken van deze aspecten in een grote gerandomiseerde multicenter trial, vooruitgang in de behandeling en nieuwe inzichten in de moleculaire biologie van het rectumcarcinoom zijn verkregen.

REFERENTIES1. R.A.E.M.Tollenaar. Aspects of tumour progression in colorectal carcinoma. University of Leiden.Thesis/Dissertation, 1997