Algemeen: Wetenschaps auteur dr. Ralph Moss bekritiseert versnelde toelating van Avastin

d.d. 7 maart 2004: Bron o.a. nieuwsbrief maart 2004 van Ralph Moss.

De FDA is in nauwe samenwerking met Genentech, de producent van Avastin, een promotie offensief gestart om dit nieuwe middel tegen allerlei vormen van kanker maar in dit specifieke geval van darmkanker met uitzaaiingen op de markt te brengen. Al eerder hebben we opgemerkt dat de juichende verhalen over Avastin zoals afgelopen zaterdag nog in de Volkskrant verscheen de laatste weken gebaseerd zijn op weinig openlijk gepubliceerde trialresultaten maar in ieder geval op weinig echt onafhankelijk beoordeelde studies en met resultaten waar je toch ook niet echt vrolijk van wordt: gemiddelde overlevingstijd met standaard chemo en zonder Avastin bij uitgezaaide darmkanker is 15,6 maanden tegenover standaard chemo met Avastin 20,5 maanden. Een verschil van overleving van 4,8 maanden dat wel, maar geen enkele patiënt van de ruim 800 deelnemende patiënten in deze enige trial die aan deze positieve berichten over Avastin bij darmkanker ten grondslag ligt bereikte een definitieve of zelfs maar gedeeltelijke remissie. Ralph Moss geeft in zijn nieuwsbrief van maart 2004 een aardige analyse hoe zo'n middel gepromoot wordt op basis van zeer weinig echt bewezen feiten. Ik heb geprobeerd Ralph Moss zijn artikel vrij te vertalen en daar nog een en ander aan eigen informatie aan toegevoegd. Lees daarnaast ook eens effect van gezond eten en bepaalde natuurlijke middelen als aanvulling bij darmkanker PSK en/of medicinale paddestoelen of antineoplastons van dr. Burzynski en vergelijk of bespreek deze met uw arts/oncoloog met dit peperdure Avastin met zijn vele bijwerkingen.

FDA KEURT AVASTIN GOED

Direct na een recente goedkeuring van Erbitux, heeft de FDA - Federal Drug Administration -
nu een ander medicijn voor de behandeling van vergevorderde - uitgezaaide - darmkanker goedgekeurd. Dit nieuwe medicijn heet Avastin, dat door Genentech, Inc., Californie wordt vervaardigd.

Avastin is een zogenoemde angiogeneseremmer. Het medicijn zoekt en remt het eiwit genaamd VEGF = 'vascular endothelial growth factor' , dat de aanmaak van nieuwe bloedvaten stimuleert. Wanneer VEGF gebonden wordt aan Avastin, kan VEGF de groei van bloedvaten niet meer bevorderen, waardoor tumoren het bloed, zuurstof en andere voedingsmiddelen worden onthouden die voor de groei zijn vereist. Avastin, waarvan de genetische naam bevacizumab is, is nu in Amerika goedgekeurd als eerstelijn behandeling voor patiënten met uitgezaaide darmkanker. Het zal zo sterk concurrerend worden met Erbitux dat onlangs voor gebruik als laatste eventuele behandeling in gevorderde stadia van deze ziekte werd goedgekeurd.

Zowel Erbitux als Avastin zijn genetisch gebouwde versies van een muisantilichaam dat zowel mens- als muiscomponenten bevat. Avastin is de eerste angiogeneseremmer die tot nu toe is goedgekeurd om kanker te behandelen. Als dusdanig heeft het heel wat hoop en opwinding
geproduceerd. Het schijnt overeenkomstig een theorie te werken die 30 jaar geleden door Prof. Judah Folkman van Harvard naar voren werd gebracht, die voorstelde dat door de groei van nieuwe bloedvaten te verhinderen men de groei van kanker kon stoppen.

De FDA keurde recent Avastin goed op basis van de resultaten van een gerandomiseerde, dubbelblinde klinische trial met meer dan 800 patiënten met uitgezaaide darmkanker. Avastin, wanneer intraveneus gegeven samen met een standaardchemotherapie regime dat als IFL bekend staat (' regime Saltz ') leverde een levensverlenging van 4,5 maand op bij patiënten met uitgezaaide darmkanker. IFL omvat de reeds-goedgekeurde irinotecan medicijnen (Camptosar of CPT 11), -5-fluorouracil (5FU) en leucovorin. De patiënten die alleen IFL ontvingen leefden gemiddeld 15,6 maanden. Zij die ook Avastin gebruikten overleefden gemiddeld 20,3 maanden. De gemiddelde tijd vóór een recidief optrad of voor nieuwe tumoren ontstonden was vier maanden langer voor de patiënten die aanvullend Avastin hadden gekregen dan voor patiënten die alleen IFL ontvingen. De totale respons voor de behandeling met IFL en Avastin was 45 procent in vergelijking met 35 procent voor de controlegroep die alleen chemo werd gegeven (noot redactie: nog altijd geeft dus meer dan de helft van de deelnemende patiënten geen enkele reactie op een behandeling met IFL met of zonder Avastin). Er is ook geen enkele vermelding van een gedeeltelijke of volledige remissie (Volledige remissie wordt bij wetenschappelijk onderzoek gedefinieerd als volledige verdwijning van tumoren, gedeeltelijke remissie als meer dan 50% van de tumoren (omvang) verdwijnt)

Deze positieve resultaten met Avastin komen nu ook nog eens als een verrassing. Bv. vorig jaar, leek een trialverslag over gebruik van Avastin niet bijster veelbelovend. Een klinische trial uit 2003 bij het Nationale Instituut van Kanker (NCI) vond dat er geen significante verschillen in algemene overleving waren tussen die patiënten die een hoog-dosis Avastin, laag-dosis Avastin, en geen aanvullende Avastin kregen. (Yang 2003 N Engl J Med. 2003 Jul 31;349(5):427-34.).

Maar toch ziet Mark B. McClellan, M.D., PH D, de vertrekkende FDA Commissaris, blijkbaar nu dingen in een verschillend perspectief. Zowel Avastin als Erbitux "verbeterden beduidend het 'wapenarsenaal' aan middelen voor het bestrijden van deze ziekte," zo stelde hij. "Deze medische prestaties [ zijn]... maakt een echt verschil in het leven van kankerpatiënten" (FDA Nieuws, 2004).

Ernstige Bijwerkingen

De remmers van de angiogenese zijn wijd begroet als een goedaardige vorm van behandelen. Volgens een gesprek met Dr. Folkman, "... in tegenstelling tot chemotherapie, zullen de angiogeneseremmers op lange termijn om twee belangrijke redenen worden
gebruikt: zij zullen geen medicijnresistentie oproepen en zij zullen "niet-toxisch" zijn (Folkman, 2004).

Nochtans, in de huidige trials had de behandeling met Avastin plus chemotherapie vele ongunstige gevolgen. Op de website van Genentech, www.avastin.com , verklaart het bedrijf dat het de behandeling in de ontwikkeling van gastro-intestinale (darm) perforatie (noot redactie: darmen kunnen geperforeerd worden) zelfs in open wonden/splijtende organen kan resulteren, in sommige gevallen resulterend in een fatale afloop." (Opensplijting 'deshincence' staat voor een breuk of openscheuren van een chirurgische wond, of van een orgaan of een structuur.) Met Avastin, worden dergelijke perforaties soms geassocieerd met de vorming van abcessen in de darm, die soms vergezeld kunnen gaan of gevolgd worden van/door inwendige bloedingen. Deze ernstige bijwerking kwam in 2 procent voor bij de patiënten.

Hoge Bloeddruk.

De website Genentech geeft verder op dat "ernstige, en in sommige gevallen fatale, hemoptysis voorgekomen is in patiënten met niet-klein-cellige longkanker die met chemotherapie en Avastin zijn behandeld. Hemoptysis is het opgeven/spuwen van bloed of van
bloederig slijm afkomstig van het strottehoofd, de slokdarm, de bronchiën, of de longen. "In een kleine studie" gaat het verder: "kwam ernstige of fatale hemoptysis voor bij 31 procent van de patiënten met een plaveisel histologie (de microscopische structuur van
kankercellen, ed.) en bij 4 procent van de patiënten met een adenocarcinoma die
Avastin kregen".

In de klinische trials die nu worden gepubliceerd werd de behandeling geassocieerd met hoge bloeddruk bij 60 procent van de patiënten. In 7 procent was deze hypertensie ernstig genoeg om een crisis (met een manchetmeting van meer dan 200/110 mmHg) te veroorzaken, en vereiste een crisisbehandeling. Ondanks verzachtende behandelingen echter, werd de hypertensie nog langdurig gemeten bij een meerderheid van de patiënten. "Vier maanden na beëindiging van de behandeling, was de blijvende hypertensie aanwezig in 18 van 26 patiënten die bolus-ifl
plus Avastin en 8 van 10 patiënten die bolus-ifl plus placebo ontvingen". (Een bolus is een enkelvoudige vrij grote dosis van een medicijn). Met andere woorden, het bedrijf stelt hier dat de ernstige hypertensie meer door IFL dan door Avastin zelf wordt veroorzaakt.

Er zijn inderdaad in het verleden ernstige zorgen geweest over de giftigheid van IFL . In 2001, bijvoorbeeld, werden twee prominente klinische trials opgeschort omdat het sterftecijfer door het regime Saltz (d.w.z., IFL) verhoogd werd (Goldberg 2001).

Een ander ernstig gevaar met Avastin/het regime IFL is 'congestive' hartproblemen (CHF), die bij 22 van de 1.032 patiënten (= 2 procent) voorkwam die Avastin in deze trials ontvingen. CHF kwam in een nog hoger percentage voor - zes van de 44 - = 14 procent) - bij patiënten
die Avastin kregen samen met de gebruikelijke anthracyclinemedicijnen, zoals Daunorubicin, Doxorubicin (Adriamycin), Epirubicin, en Idarubicin, chemo's die allemaal bekend staan om bijwerkingen als hartproblemen als deze op zichzelf worden gegeven. De congestive hartproblemen (CHF) kwam bij 13 van de 299 ( = 4 procent) van de patiënten voor die eerder anthracyclines hadden ontvangen en/of bestraling - radioptherapie - van de linkerborsthelft.

Nephrotic Syndroom

De ernstige schade aan de nieren, die in het nephrotic syndroom resulteren, kwam bij vijf van de 1.032 (0,5 percenten) patiënten voor die Avastin in genentech-gesponsorde studies ontvingen. Één patiënt stierf en een andere had blijvende dialyse nodig. Geen enkele patiënt had normalisatie van de urine eiwitniveaus binnen 24 uur na beëindiging van Avastin.

Andere bijwerkingen omvatten zwakheid, buikpijn, hoofdpijn, diarree, misselijkheid, het braken, anorexia (het verspillen), pijnlijke plekken in de mondholte, constipatie, meer ontstekingen van keel- en ademhalingswegen, neusbloedingen, ademenhalingsproblemen, schilferende huid, en eiwitten in de urine. (Het bedrijf Genetech verstrekt geen statistieken betreffende de frequentie van deze bijwerkingen.)

Terwijl de invloed van Avastin op algemene overleving in oudere, in vergelijking tot jongere, patiënten gelijkwaardig schijnt te zijn, kan Avastin ernstigere bijwerkingen bij patiënten ouder dan 65 veroorzaken dan het bij jongere patiënten doet. Volgens de informatie op de Genentechwebsite, waren ernstige ongunstige bijwerkingen die meer bij de bejaarden voorkwamen: asthenia (d.w.z., zwakheid), sepsis (besmetting van het bloed), thrombophlebitis (ontsteking van een ader verbonden aan klontervorming), hypertensie (verhoogde bloeddruk) , hypotensie (lage bloeddruk), myocardiaal infarct (hartaanvallen),
congestive hartproblemen, diarree, constipatie, darmbloedingen, anorexia (syndroom verspillen), leukopenia (verlies van witte bloedcellen), bloedarmoede, dehydratie (uitdroging), hypokalemia (verminderd bloedkalium), en hyponatremia (verminderd bloednatrium). Bovendien werd ook verhoging gezien van de minder strenge bijwerkingen zoals indigestie, oedeem, neusbloedingen, hoesten, en de stemverlies.

Gebrek van gegevens

Traditioneel wordt de publicatie beschouwd als een essentieel onderdeel van de wetenschappelijke methode. De goedkeuring van een nieuw medicijn of de goedkeuring van een nieuwe behandeling was tot voor kort gebaseerd en afhankelijk van het resultaat van streng ontworpen klinische trials, de resultaten die voor publicatie in peer-reviewed medische tijdschriften moesten worden voorgelegd. Zodra de resultaten op deze wijze werden gepubliceerd, hadden andere wetenschappers een kans om te proberen om de studies te reproduceren/herhalen.
Slechts als dit totale ontwikkelingsproces was voltooid werd een behandeling als klaar
beschouwd om te worden voorgelegd ter definitieve regelgevende goedkeuring door de FDA.

Vandaag de dag echter, wordt nieuwe klinische informatie vaak bewaard en als handelsgeheim streng bewaakt. De gegevens/resultaten die ik hierboven heb aangehaald komen niet meer uit peer-herziene studies in medische tijdschriften, maar van de websites van FDA en Genentech, de fabrikant van de drug Avastin . Geen individuele auteurs zijn vermeld, geen gegeven
publicatiecitaten. Als u probeert om onafhankelijke gegevens te vinden over Avastin zult u waarschijnlijk teleurgesteld worden, zoals ik was.
Bijvoorbeeld PubMed is de universeel erkende bewaarplaats van wetenschappelijke verwijzingen, samenvattingen en tijdschriftverwijzingen. Hoewel via een zoekopdracht bij PubMed op 36 punten iets over Avastin verschijnt, zijn slechts twee hiervan gecategoriseerd als gerandomiseerd gecontroleerde trials (RCTs). De huidige studies van Genentech zijn niet
onder deze twee. Zoals met Erbitux, werd het gegeven waarop FDA de goedkeuring baseerde slechts ter beschikking gesteld voor evaluatie aan een uitgezochte groep individuen die door FDA individueel werden uitgekozen en die meer en meer aan de wensen van Grote Pharmabedrijven dienstig worden gemaakt. Bij mijn weten zijn de resultaten niet aan de bredere wetenschappelijke wereld voorgelegd ter inzage.

Sociale gevolgen

Maar toch zijn de financiële en sociale gevolgen van het goedkeuren van Avastin enorm. De verkoop wordt geraamd op $2 miljard per jaar of zelfs meer, volgens de New York Times (Pollak 2004). In feite, kan deze raming nong aan de lage kant zijn omdat FDA's
goedkeuring zo vrij verwoord is dat dit artsen toe staat om dit medicijn vrijer te gebruiken dan verwacht.

Snel volgend op de vroegtijdige goedkeuring van Eloxatin (oxaliplatin), hebben de artsen die darmkankers behandelen nu een verwarrend pallet van keuzen. "Wij hebben teveel agenten; wij
weten niet hoe deze in de juiste volgorde en samenstelling met elkaar te brengen "klaagde Dr. Louis Fehrenbacher, een oncoloog van de Kaiser Permanente hospital group. "Maar," voegde hij toe, "dit is een erg aardige luxe positie, omdat we vijf jaar geleden niet zoveel keus
hadden."

Één ding is zeker: deze nieuwe agenten zullen enorm de kosten verhogen om darmkanker te behandelen, op een tijdstip waarop zowel de maatschappij als de individuen die ziek zijn zich een dergelijke verhoging niet kunnen veroorloven. "Dit zal zeker weerspiegeld worden in de kosten van gezondheidszorg eind dit jaar," zei Dr. Heinz-Josef Lenz, een darmkankerspecialist aan de University of Southern California. Genentech, die geen tijd verloor in het verschepen van Avastin, zal ongeveer $4.400 per patiënt per maand voor de nieuwe medicijn rekenen. De gegevens van klinische trials stellen voor dat het ongeveer 10 maanden (de verwachte gemiddelde overlevingstijd van patiënten die het krijgen) zal moeten worden gebruikt, daardoor nog eens $44.000 toevoegend aan de medische kostprijs van de gemiddelde darmkankerpatiënt.

"Wij denken het een eerlijke prijs is, en wij denken dat onze klanten het ook zo zullen zien" aldus Ian Clark, een van de vice-presidenten bij Genentech. Men kan zich dat afvragen, aangezien $44.000 gelijk is aan het jaarlijkse bruto inkomen van het gemiddelde Amerikaanse huishouden ($43.057 in 2002). De kosten voor het concurrerende nieuwe medicijn Erbitux zullen $10.000 per maand zijn, maar Erbitux zal waarschijnlijk gebruikt worden voor kortere tijd omdat het slechts als laatste palliatieve behandeling werd goedgekeurd (Pollak
2004). Het zal moreel moeilijk voor verzekeringsmaatschappijen zijn om aan patiënten medicijnen te weigeren die hun overleving met een paar maanden zouden kunnen verlengen. Echter, de patiënten kunnen waarschijnlijk niet worden genezen en de jaarlijkse kosten voor de maatschappij zullen miljarden meer dollars stijgen. In deze raming zitten ook nog niet
de verhoogde kosten om enkele bijwerkingen van deze nieuwe regimes te behandelen. Ondertussen, sinds de spectaculaire berichtgeving over Avastin, is de waarde van Genentech meer dan verdrievoudigd.

Alternatieve Behandelingen?

Bijna vanaf het begin dat de rol van anti-angiogenese bij kanker in de belangstelling kwam (de preventie van nieuwe bloedvatenvorming) , zijn er suggesties geweest dat bepaalde natuurlijke substanties dezelfde doelstellingen zoals deze gepatenteerde producten, en bij een fractie van de kosten zouden kunnen bereiken. Om recht te doen aan deze uitspraak zou ik een heel nieuwe nieuwsbrief kunnen schrijven.

Het lijkt me voldoende om hier te zeggen dat haaienkraakbeen oorspronkelijk als middel/agent tegen kanker juist wegens zijn remmend effect op bloedvatenvorming werd voorgesteld (Steeg 1992). De auteur John Boik heeft in zijn opmerkelijke boek, Natural Compounds in Cancer Therapy (Natuurlijke Samenstellingen in de behandeling van kanker) (2001) een aantal natuurlijke samenstellingen geïdentificeerd die een rol zouden kunnen spelen in het
verminderen van tumorangiogenese. De volgende agenten/middelen, bijvoorbeeld, hebben in dier- of laboratorium experimenten aangetoond nieuwe bloedvatenvorming te verminderen:

-- Anthocyanidins and proanthocyanidins (voorkomend in granaatappelsap)

-- Butcher's broom (een kruid)

-- Horse chestnut (een kruid)

-- Vitamin A and D3

-- Anticopper compounds (e.g., alpha-lipoic acid)

-- Green tea catechins (such as EGCG) (groene thee)

-- Resveratrol (bv. in rode wijn en rode bessen voorkomend)

Gepensioneerd herbalist James Duke, PH D van USDA, heeft geschat dat een potentieel nuttige anti-angiogenic "cocktail," samengesteld uit natuurlijke substanties voor ongeveer één dollar per dag zou kunnen worden samengesteld. Natuurlijk zijn deze samenstellingen over het algemeen niet grondig getest in mensen (noot redactie: maar veel stoffen inmiddels wel zie literatuurlijst van arts-bioloog drs. E. Valstar of onderzoek en voeding) , terwijl Avastin nu in enkele gerandomiseerde blinde studies heeft bewezen te werken. Hoewel technisch waar, vermijdt dit de belangrijkste kwestie. Zoals Dr. Duke heeft gevraagd, wat zijn de kansen dat een medische onderneming ooit individuele patiëntentests uit zal laten voeren van een $300-400,-- kosten per jaar voor een natuurlijk regime versus dit $44.000 kostend medicijn per jaar? Wij horen zo veel praten over kostenbesparingen, dat een onafhankelijk waarnemer logisch gezien zou kunnen besluiten dat de geneeskunde sterk het krachtige onderzoek van goedkope benaderingen zou laten prevaleren. Maar dit is niet het geval. Er is in feite weinig reden voor farmaceutische bedrijven om de minst dure (en minste giftige) benaderingen te vinden. En grote
Pharmabedrijven nemen de beslissingen.

(Noot redactie: we willen hieraan toevoegen dat bv. PSK heeft bewezen in een gerandomiseerde studie significant de tijd tot een recidief en de vijfjaars overleving (73.0% met PSK (n=137) tegenover 58.8% controlegroep) voor darmkankerpatiënten stadium II en III na operatie te verbeteren in vergelijking met standaard chemo. Ook een mix van medicinale paddestoelen AHCC vergrootte in een tienjarige studie de tienjaarsoverleving voor leverkankerpatiënten na operatie met 61% in vergelijking met standaard behandeling van chemo. Heel wat betere resultaten dan Avastin laat zien dus).

--Ralph W. Moss, PhD

References

Food and Drug Administration. FDA approves first angiogenesis inhibitor to treat colorectal cancer, February 26, 2004. Accessed March 4, 2004 from:

http://www.fda.gov/bbs/topics/NEWS/2004/NEW01027.html

Folkman. Judah: Inventing the future. Retrieved March 1, 2004 from:

http://www.biospace.com/articles/010600_Judah.cfm

Goldberg, Kirstin. Deaths on Saltz regimen prompt groups to suspend accrual on colon cancer trials. The Cancer Letter, Vol. 27, No. 19, May 11, 2001. Accessed on March 3, 2004 from:

http://www.cancerletter.com/blogger.html

Kabbinavar F, Hurwitz HI, Fehrenbacher L, Meropol NJ, Novotny WF, Lieberman G, Griffing S, Bergsland E. Phase II, randomized trial comparing bevacizumab plus fluorouracil (FU)/leucovorin (LV) with FU/LV alone in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2003 Jan 1;21(1):60-5.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov

Lane, I. William, Comac, Linda. Sharks don't get cancer. Avery Penguin Putnam, 1992.

Pollack, Andrew. F.D.A. Approves cancer drug from Genentech. New York Times, February 27, 2004. Retrieved March 1, 2004 from:

http://www.nytimes.com/2004/02/27/business/27drug.html

Yang, JC, et al. A randomized trial of bevacizumab, an anti-vascular endothelial growth factor antibody, for metastatic renal cancer. N Engl J Med. 2003 Jul 31;349(5):427-34.

Average household income: US Census, Retrieved March 4, 2004 from:

http://www.census.gov/acs/www/Products/Profiles/Single/2002/ACS/Narrative/010/NP01000US.htm