AI - Kunstmatige intelligentie kan op basis van medische dossiers tot drie jaar van tevoren voorspellen of iemand alvleesklierkanker zal krijgen blijkt uit grootschalig bevolkingsonderzoek

Als u ons werk waardeert en wilt helpen kanker-actueel.nl online te houden dan wilt u misschien, al of niet anoniem, een donatie geven.

Ons rekeningnummer is NL79 RABO 0372931138 t.n.v. Stichting Gezondheid Actueel in Terneuzen. BIC/SWIFTCODE RABONL2U.

U kunt als donateur bij verschillende bedrijven kortingen krijgen. Stichting Gezondheid Actueel heeft een ANBI status.

28 mei 2023: Raadpleeg ook literatuurlijst niet-toxische middelen en behandelingen specifiek bij alvleesklierkanker van arts-bioloog drs. Engelbert Valstar

28 mei 2023: Bron: Nature Medicine volume 29, pages1113–1122 (2023) 8 mei 2023

Uit een groot bevolkingsonderzoek in Denemarken (Danish National Patient Registry (DNPR)) en de Verenigde staten (US Veterans Affairs (US-VA)) op basis van medische dossiers van miljoenen mensen blijkt dat alvleesklierkanker tot wel drie jaar vantevoren kan worden opgespoord met hulp van AI = Artificiële intelligentie / Kunstmatige Intelligentie.

Het onderzoek dat afgelopen week werd gepubliceerd in Nature bewijst volgens de onderzoekers dat een Kunstmatige Intelligentie tool (AI-tool) mensen die risico lopen op alvleesklierkanker kan opsporen aan de hand van gegevens uit de medische dossiers van patiënten.

“Een AI-tool die zich kan richten op mensen met het grootste risico op alvleesklierkanker en die waarschijnlijk het meeste baat hebben bij verder onderzoek, kan de besluitvorming over een persoonlijke behandeling sterk verbeteren”, aldus de auteurs. De studie werd uitgevoerd door onderzoekers van de Harvard Medical School en de Universiteit van Kopenhagen in samenwerking met het VA Boston Healthcare System, het Dana-Farber Cancer Institute en de Harvard T.H. Chan School of Public Health.

De onderzoekers hebben over deze studie een persbericht uitgegeven. Ik heb dit persbericht vertaald met hulp van google translate. Originele persbericht vindt u als u klikt op de Nederlandse titel. Onder het persbericht staat abstract van de studie:

AI voorspelt toekomstige alvleesklierkanker
AI-model detecteert degenen met het grootste risico tot drie jaar voordat de diagnose wordt gesteld

Door vakgenoten beoordeelde publicatie HARVARD MEDISCHE SCHOOL

Een hulpmiddel voor kunstmatige intelligentie heeft met succes mensen geïdentificeerd met het hoogste risico op alvleesklierkanker tot drie jaar vóór de diagnose, waarbij uitsluitend gebruik werd gemaakt van de medische dossiers van de patiënt, volgens nieuw onderzoek onder leiding van onderzoekers van de Harvard Medical School en de Universiteit van Kopenhagen, in samenwerking met VA Boston Healthcare System, Dana-Farber Cancer Institute en de Harvard T.H. Chan School voor Volksgezondheid.

De bevindingen, gepubliceerd op 8 mei in Nature Medicine, suggereren dat op AI gebaseerde bevolkingsscreening waardevol kan zijn bij het vinden van mensen met een verhoogd risico op de ziekte en de diagnose kan versnellen van een aandoening die maar al te vaak voorkomt in vergevorderde stadia wanneer de behandeling minder effectief is en de resultaten somber zijn, aldus de onderzoekers. Alvleesklierkanker is een van de dodelijkste vormen van kanker ter wereld en het aantal zal naar verwachting nog toenemen.

Momenteel zijn er geen op de bevolking gebaseerde hulpmiddelen om breed te screenen op alvleesklierkanker . Degenen met een familiegeschiedenis en bepaalde genetische mutaties die hen vatbaar maken voor alvleesklierkanker , worden gericht gescreend. Maar dergelijke gerichte screenings kunnen andere gevallen missen die buiten die categorieën vallen, aldus de onderzoekers.

"Een van de belangrijkste beslissingen waarmee artsen en oncologen dagelijks worden geconfronteerd, is wie een hoog risico loopt op een ziekte en wie baat zou hebben bij verder testen, wat ook kan leiden tot meer invasieve en duurdere behandelingen die hun eigen risico's met zich meebrengen", aldus studieco.-senior onderzoeker Chris Sander, lid van de faculteit bij de afdeling Systeembiologie van het Blavatnik Instituut van HMS.
"Een AI-tool die zich kan richten op degenen met het grootste risico op alvleesklierkanker en die het meeste baat hebben bij verder onderzoek, zou een grote bijdrage kunnen leveren aan het verbeteren van de klinische besluitvorming."

Op grote schaal toegepast, voegde Sander eraan toe, zou een dergelijke aanpak de ontdekking van alvleesklierkanker kunnen versnellen, tot een eerdere behandeling kunnen leiden, de resultaten kunnen verbeteren en de levensduur van patiënten kunnen verlengen.

"Veel soorten kanker, vooral die welke moeilijk te identificeren en vroegtijdig te behandelen zijn, eisen een onevenredige tol van patiënten, families en het gezondheidszorgsysteem als geheel", zegt co-senior onderzoeker Søren Brunak, hoogleraar ziektesysteembiologie en onderzoeksdirecteur bij het Novo Nordisk Foundation Centre for Protein Research aan de Universiteit van Kopenhagen.
"Op AI-gebaseerde screening is een kans om het traject van alvleesklierkanker te veranderen, een agressieve ziekte die meestal moeilijk in een vroeg stadium kan worden gediagnosticeerd en snel kan worden behandeld wanneer de kans op succes het grootst is."

In de nieuwe studie werd het AI-algoritme getraind op twee afzonderlijke datasets met in totaal 9 miljoen patiëntendossiers uit Denemarken en de Verenigde Staten. De onderzoekers 'vroegen' het AI-model om te zoeken naar veelbetekenende signalen op basis van de gegevens in de records. Op basis van combinaties van ziektecodes en de timing van hun optreden, kon het model voorspellen welke patiënten in de toekomst waarschijnlijk alvleesklierkanker zullen krijgen. Met name waren veel van de symptomen en ziektecodes niet direct gerelateerd aan of afkomstig van de alvleesklier.
De onderzoekers testten verschillende versies van de AI-modellen op hun vermogen om mensen met een verhoogd risico op ziekteontwikkeling te detecteren binnen verschillende tijdschalen - 6 maanden, een jaar, twee jaar en drie jaar.
Over het algemeen was elke versie van het AI-algoritme aanzienlijk nauwkeuriger in het voorspellen wie alvleesklierkanker zou krijgen dan de huidige bevolkingsbrede schattingen van ziekte-incidentie - gedefinieerd als hoe vaak een aandoening zich ontwikkelt in een populatie gedurende een bepaalde periode. De onderzoekers zeiden dat ze geloven dat het model minstens zo nauwkeurig is in het voorspellen van het optreden van ziekten als de huidige genetische sequencing-tests die meestal alleen beschikbaar zijn voor een kleine subgroep van patiënten in datasets.

Het "boze orgaan"

Screening op bepaalde veel voorkomende kankers, zoals die van borstkanker, baarmoederhalskanker en prostaatkanker, is afhankelijk van relatief eenvoudige en zeer effectieve technieken - respectievelijk een mammogram, een uitstrijkje en een bloedtest. Deze screeningsmethoden hebben de resultaten voor deze ziekten veranderd door te zorgen voor vroege opsporing en interventie tijdens de gemakkelijkste behandelbare stadia.

Ter vergelijking: alvleesklierkanker is moeilijker en duurder om te screenen en te testen. Artsen kijken vooral naar de familiegeschiedenis en de aanwezigheid van genetische mutaties, die weliswaar belangrijke indicatoren zijn voor toekomstig risico, maar vaak veel patiënten daarbij over het hoofd zien. Een bijzonder voordeel van de AI-tool is dat deze kan worden gebruikt bij alle patiënten van wie gezondheidsdossiers en medische geschiedenis beschikbaar zijn, niet alleen bij patiënten met een bekende familiegeschiedenis of genetische aanleg voor de ziekte. Dit is vooral belangrijk, voegen de onderzoekers eraan toe, omdat veel patiënten met een hoog risico zich misschien niet eens bewust zijn van hun genetische aanleg of familiegeschiedenis.

Als er geen symptomen zijn en er geen duidelijke indicatie is dat iemand een hoog risico loopt op alvleesklierkanker, kunnen artsen / oncologen begrijpelijkerwijs terughoudend zijn om geavanceerdere en duurdere tests aan te bevelen, zoals CT-scans, MRI of endoscopische echografie. Wanneer deze tests worden gebruikt en verdachte laesies worden ontdekt, moet de patiënt een procedure ondergaan om een biopsie te verkrijgen. Het orgaan, diep in de buik geplaatst, is moeilijk toegankelijk en gemakkelijk uit te lokken en te ontsteken. Zijn prikkelbaarheid heeft hem de bijnaam 'het boze orgaan' opgeleverd.

Een AI-tool die degenen met het grootste risico op alvleesklierkanker identificeert, zou ervoor zorgen dat artsen / oncologen de juiste populatie testen, terwijl anderen onnodige tests en aanvullende procedures worden bespaard, aldus de onderzoekers.

Ongeveer 44 procent van de mensen die in de vroege stadia van alvleesklierkanker worden gediagnosticeerd, overleeft vijf jaar na de diagnose, maar slechts 12 procent van de gevallen wordt zo vroeg gediagnosticeerd. Het overlevingspercentage daalt tot 2 tot 9 procent bij degenen bij wie de tumoren uitzijngezaaid uit de primaire tumor, schatten onderzoekers.
"Dat lage overlevingspercentage is ondanks duidelijke vooruitgang in chirurgische technieken, chemotherapie en immunotherapie," zei Sander. "Dus naast geavanceerde behandelingen is er duidelijk behoefte aan betere screening, meer gerichte tests en eerdere diagnose, en dit is waar de op AI gebaseerde aanpak de eerste cruciale stap in dit proces is."

Eerdere diagnoses voorspellen toekomstig risico

Voor de huidige studie hebben de onderzoekers verschillende versies van het AI-model ontworpen en deze getraind in de medische dossiers van 6,2 miljoen patiënten uit het nationale gezondheidssysteem van Denemarken over een periode van 41 jaar. Van die patiënten ontwikkelden er in de loop van de tijd 23.985 alvleesklierkanker. Tijdens de training onderscheidde het algoritme patronen die indicatief zijn voor toekomstig risico op alvleesklierkanker op basis van ziektetrajecten, dat wil zeggen of de patiënt bepaalde aandoeningen had die zich in een bepaalde volgorde in de loop van de tijd voordeden.

Diagnoses zoals galstenen, bloedarmoede, diabetes type 2 en andere gastro-intestinale problemen voorspelden bijvoorbeeld een groter risico opalvleesklierkanker binnen 3 jaar na evaluatie. Minder verrassend was dat ontsteking van de alvleesklier sterk voorspellend was voor toekomstige alvleesklierkanker binnen een nog kortere tijdspanne van twee jaar.
De onderzoekers waarschuwen dat geen van deze diagnoses op zichzelf als indicatief of oorzakelijk voor toekomstige alvleesklierkanker moet worden beschouwd. Het patroon en de volgorde waarin ze zich in de loop van de tijd voordoen, bieden echter aanwijzingen voor een op AI gebaseerd surveillancemodel en kunnen artsen ertoe aanzetten om degenen met een verhoogd risico nauwkeuriger te volgen of dienovereenkomstig te testen.

Vervolgens testten de onderzoekers het best presterende algoritme op een geheel nieuwe set patiëntendossiers die het nog niet eerder was tegengekomen - een dataset van de Amerikaanse Veterans Health Administration van bijna 3 miljoen records verspreid over 21 jaar en met 3.864 personen met de diagnose alvleesklierkanker. De voorspellende nauwkeurigheid van de tool was iets lager op de Amerikaanse dataset. Dit kwam hoogstwaarschijnlijk doordat de Amerikaanse dataset in een kortere tijd werd verzameld en enigszins andere patiëntenpopulatieprofielen bevatte: de gehele bevolking van Denemarken in de Deense dataset versus huidig en voormalig militair personeel in de Veterans’ Affairs-dataset.
Toen het algoritme helemaal opnieuw werd getraind op de Amerikaanse dataset, verbeterde de voorspellende nauwkeurigheid. Dit, aldus de onderzoekers, onderstreept twee belangrijke punten: ten eerste ervoor zorgen dat AI-modellen worden getraind op hoogwaardige en rijke gegevens. Ten tweede, de behoefte aan toegang tot grote representatieve datasets van klinische dossiers die nationaal en internationaal zijn verzameld. Bij gebrek aan dergelijke wereldwijd geldige modellen, moeten AI-modellen worden getraind op lokale gezondheidsgegevens om ervoor te zorgen dat hun training de eigenaardigheden van de lokale bevolking weerspiegelt.

Paper DOI 10.1038/s41591-023-02332-5

Authorship, funding, disclosures:

Co-authors on the study were Davide Placido, Bo Yuan, Jessica Hjaltelin, Chunlei Zheng, Amelie Haue, Piotr Chmura, Chen Yuan, Jihye Kim, Renato Umeton, Gregory Antell, Alexander Chowdhury, Alexandra Franz, Lauren Brais, Elizabeth Andrews, Debora Marks, Aviv Regev, Siamack Ayandeh, Mary Brophy, Nhan Do, Peter Kraft, Brian Wolpin, Michael Rosenthal, and Nathanael Fillmore.

The work was supported by the Novo Nordisk Foundation grants NNF17OC0027594 and NNF14CC0001; Stand Up to Cancer/Lustgarten Foundation grant SU2C6180; the National Institutes of Health grants U01 CA210171 and P50 CA127003; with additional support from the Pancreatic Cancer Action Network, the Noble Effort Fund, the Wexler Family Fund, Promises for Purple and the Bob Parsons Fund; the VA Cooperative Studies Program; the American Heart Association (857078); the Department of Defense/Uniformed Services University of the Health Sciences; the Hale Family Center for Pancreatic Cancer Research..

Brunak has ownership in Intomics A/S, Hoba Therapeutics Aps, Novo Nordisk A/S, Lundbeck A/S and ALK Abello and has managing board memberships in Proscion A/S and Intomics A/S. Wolpin has received grant funding from Celgene and Eli Lilly and consulting fees from BioLineRx, Celgene and GRAIL. Regev is a co-founder and equity holder in Celsius Therapeutics, an equity holder in Immunitas and was a scientific advisory board member of Thermo Fisher Scientific, Syros Pharmaceuticals, Neogene Therapeutics and Asimov until July 31, 2020. As of Aug. 1, 2020, Regev has been an employee of Genentech and has equity in Roche. Marks is an advisor for Dyno Therapeutics, Octant, Jura Bio, Tectonic Therapeutic and Genentech and is a co-founder of Seismic Therapeutic. Sander is on the scientific advisory board of CytoReason.

JOURNAL

Nature Medicine

DOI

10.1038/s41591-023-02332-5

METHOD OF RESEARCH

Computational simulation/modeling

SUBJECT OF RESEARCH

People

ARTICLE TITLE

A deep learning algorithm to predict risk of pancreatic cancer from disease trajectories

ARTICLE PUBLICATION DATE

8-May-2023

COI STATEMENT

Disclaimer: AAAS and EurekAlert! are not responsible for the accuracy of news releases posted to EurekAlert! by contributing institutions or for the use of any information through the EurekAlert system.

A deep learning algorithm to predict risk of pancreatic cancer from disease trajectories

Nature Medicine volume 29, pages1113–1122 (2023)Cite this article

40k Accesses
955 Altmetric
Metricsdetails

Abstract

Pancreatic cancer is an aggressive disease that typically presents late with poor outcomes, indicating a pronounced need for early detection. In this study, we applied artificial intelligence methods to clinical data from 6 million patients (24,000 pancreatic cancer cases) in Denmark (Danish National Patient Registry (DNPR)) and from 3 million patients (3,900 cases) in the United States (US Veterans Affairs (US-VA)). We trained machine learning models on the sequence of disease codes in clinical histories and tested prediction of cancer occurrence within incremental time windows (CancerRiskNet). For cancer occurrence within 36 months, the performance of the best DNPR model has area under the receiver operating characteristic (AUROC) curve = 0.88 and decreases to AUROC (3m) = 0.83 when disease events within 3 months before cancer diagnosis are excluded from training, with an estimated relative risk of 59 for 1,000 highest-risk patients older than age 50 years. Cross-application of the Danish model to US-VA data had lower performance (AUROC = 0.71), and retraining was needed to improve performance (AUROC = 0.78, AUROC (3m) = 0.76). These results improve the ability to design realistic surveillance programs for patients at elevated risk, potentially benefiting lifespan and quality of life by early detection of this aggressive cancer.

a, Learning: The general ML workflow starts with partitioning the data into a training set (Train), a development set (Dev) and a test set (Test). The trajectories for training input are generated by sampling continuous subsequences of diagnoses for each patient’s diagnosis history, each starting with the first record but with different endpoints. The training and development sets are used for training so as to minimize the prediction error—that is, the difference between a risk score function (prediction) and a step function (observation), summed over all instances. Prediction: A model’s ability to accurately predict is evaluated using the withheld test set. The prediction model, depending on the prediction threshold selected from among possible operational points, discriminates between patients at higher and lower risk of pancreatic cancer. The risk model can guide the development of surveillance initiatives. b, The model trained with real-world clinical data has three steps: embedding, encoding and prediction. The embedding machine transforms categorical disease codes and timestamps of these disease codes into a lower-dimensional real number continuous space. The encoding machine extracts information from a disease history and summarizes each sequence in a characteristic fingerprint in the latent space (vertical vector). The prediction machine then uses the fingerprint to generate predictions for cancer occurrence within different time intervals after the time of assessment (3, 6, 12, 36 and 60 months). The model parameters are trained by minimizing the difference between the predicted and the observed cancer occurrence. c, Terminology for timepoints and intervals. The last event of a disease trajectory coincides with the time of assessment. From the time of assessment, cancer risk is assessed within 3, 6, 12, 36 and 60 months. To test the influence of close-to-cancer diagnosis codes on the prediction of cancer occurrence, exclusion intervals are used to remove diagnoses in the last 3, 6 and 12 months before cancer diagnosis.

Reporting summary

Further information on research design is available in the Nature Portfolio Reporting Summary linked to this article.

Data availability

Danish registry-based studies do not require ethical approvals, and informed consent is not required. This study has been approved by the Danish Health Data Authority (FSEID-00003092 and FSEID-00004491), the Danish Data Protection Agency (ref: SUND-2017-57) and General Data Protection Regulation record of processing activity (ref: 514-0255/18-3000). Application for data access can be made to the Danish Health Data Authority (contact: servicedesk@sundhedsdata.dk). Anyone wanting access to the data and to use them for research will be required to meet research credentialing requirements as outlined at the authority’s web site: https://sundhedsdatastyrelsen.dk/da/english/health_data_and_registers/research_services. Requests are normally processed within 3–6 months.

Analysis in the US-VA system was conducted under a waiver of informed consent with approval from the VA Boston Healthcare System Institutional Review Board. All VA data used in this study are available to any investigator upon relevant approvals through the VA Informatics and Computing Infrastructure (VINCI) (contact: VINCI@va.gov). Anyone wanting access to the data and to use them for research will be required to meet research credentialing requirements as outlined by the VA Office of Research and Development, which is expected to be processed within at least 6 months.

Code availability

The software, under the name CancerRiskNet (initial commit 22 February 2023), is freely available at https://github.com/BrunakSanderLabs/CancerRiskNet. All analyses carried out in this study were performed using Python version 3.8.10. The Python package torch version l.9.0 was used for developing the machine learning models, and integrated gradient was implemented using the Python package Captum version 0.3.1. Visualization was obtained using Python packages matplotlib version 3.3.2 and seaborn version 0.11.0.

References

Rahib, L. et al. Projecting cancer incidence and deaths to 2030: the unexpected burden of thyroid, liver, and pancreas cancers in the United States. Cancer Res. 74, 2913–2921 (2014).

CAS PubMed Google Scholar
McGuigan, A. et al. Pancreatic cancer: a review of clinical diagnosis, epidemiology, treatment and outcomes. World J. Gastroenterol. 24, 4846–4861 (2018).

PubMed PubMed Central Google Scholar
Amundadottir, L. et al. Genome-wide association study identifies variants in the ABO locus associated with susceptibility to pancreatic cancer. Nat. Genet. 41, 986–990 (2009).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Petersen, G. M. et al. A genome-wide association study identifies pancreatic cancer susceptibility loci on chromosomes 13q22.1, 1q32.1 and 5p15.33. Nat. Genet. 42, 224–228 (2010).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Li, D. et al. Pathway analysis of genome-wide association study data highlights pancreatic development genes as susceptibility factors for pancreatic cancer. Carcinogenesis 33, 1384–1390 (2012).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Wolpin, B. M. et al. Genome-wide association study identifies multiple susceptibility loci for pancreatic cancer. Nat. Genet. 46, 994–1000 (2014).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Klein, A. P. et al. Genome-wide meta-analysis identifies five new susceptibility loci for pancreatic cancer. Nat. Commun. 9, 556 (2018).

PubMed PubMed Central Google Scholar
Kim, J. et al. Genetic and circulating biomarker data improve risk prediction for pancreatic cancer in the general population. Cancer Epidemiol. Biomark. Prev. 29, 999–1008 (2020).

CAS Google Scholar
Pereira, S. P. et al. Early detection of pancreatic cancer. Lancet Gastroenterol. Hepatol. 5, 698–710 (2020).

PubMed PubMed Central Google Scholar
Singhi, A. D., Koay, E. J., Chari, S. T. & Maitra, A. Early detection of pancreatic cancer: opportunities and challenges. Gastroenterology 156, 2024–2040 (2019).

PubMed Google Scholar
Klein, A. P. Pancreatic cancer epidemiology: understanding the role of lifestyle and inherited risk factors. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 18, 493–502 (2021).
Chen, F., Roberts, N. J. & Klein, A. P. Inherited pancreatic cancer. Chin. Clin. Oncol. 6, 58 (2017).

PubMed PubMed Central Google Scholar
Dietterich, T. G. Machine learning for sequential data: a review. In Structural, Syntactic, and Statistical Pattern Recognition (eds Caelli, T., Amin, A., Duin, R. P. W., Ridder, D. & Kamel, M.) 15–30 (Springer, 2002).
LeCun, Y., Bengio, Y. & Hinton, G. Deep learning. Nature 521, 436–444 (2015).

CAS PubMed Google Scholar
Nielsen, A. B. et al. Survival prediction in intensive-care units based on aggregation of long-term disease history and acute physiology: a retrospective study of the Danish National Patient Registry and electronic patient records. Lancet Digit. Health 1, e78–e89 (2019).

PubMed Google Scholar
Thorsen-Meyer, H.-C. et al. Dynamic and explainable machine learning prediction of mortality in patients in the intensive care unit: a retrospective study of high-frequency data in electronic patient records. Lancet Digit. Health 2, e179–e191 (2020).

PubMed Google Scholar
Shickel, B., Tighe, P. J., Bihorac, A. & Rashidi, P. Deep EHR: a survey of recent advances in deep learning techniques for electronic health record (EHR) analysis. IEEE J. Biomed. Health Inform. 22, 1589–1604 (2018).

PubMed Google Scholar
Hyland, S. L. et al. Early prediction of circulatory failure in the intensive care unit using machine learning. Nat. Med. 26, 364–373 (2020).

CAS PubMed Google Scholar
Esteva, A. et al. Dermatologist-level classification of skin cancer with deep neural networks. Nature 542, 115–118 (2017).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Yala, A., Lehman, C., Schuster, T., Portnoi, T. & Barzilay, R. A deep learning mammography-based model for improved breast cancer risk prediction. Radiology 292, 60–66 (2019).

PubMed Google Scholar
Yamada, M. et al. Development of a real-time endoscopic image diagnosis support system using deep learning technology in colonoscopy. Sci. Rep. 9, 14465 (2019).

PubMed PubMed Central Google Scholar
Jung, A. W. et al. Multi-cancer risk stratification based on national health data: a retrospective modelling and validation study. Preprint at bioRxiv https://doi.org/10.1101/2022.10.12.22280908 (2022).
Tomašev, N. et al. A clinically applicable approach to continuous prediction of future acute kidney injury. Nature 572, 116–119 (2019).

PubMed PubMed Central Google Scholar
Li, Y. et al. BEHRT: transformer for electronic health records. Sci. Rep. 10, 7155 (2020).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Thorsen-Meyer, H.-C. et al. Discrete-time survival analysis in the critically ill: a deep learning approach using heterogeneous data. NPJ Digit. Med. 5, 142 (2022).

PubMed PubMed Central Google Scholar
Muhammad, W. et al. Pancreatic cancer prediction through an artificial neural network. Front. Artif. Intell. 2, 2 (2019).

PubMed PubMed Central Google Scholar
Malhotra, A., Rachet, B., Bonaventure, A., Pereira, S. P. & Woods, L. M. Can we screen for pancreatic cancer? Identifying a sub-population of patients at high risk of subsequent diagnosis using machine learning techniques applied to primary care data. PLoS ONE 16, e0251876 (2021).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Appelbaum, L. et al. Development and validation of a pancreatic cancer risk model for the general population using electronic health records: an observational study. Eur. J. Cancer 143, 19–30 (2021).

PubMed Google Scholar
Li, X. et al. A deep-learning based prediction of pancreatic adenocarcinoma with electronic health records from the state of Maine. Int. J. Med. Health Sci. 14, 358–365 (2020).

Google Scholar
Chen, Q. et al. Clinical data prediction model to identify patients with early-stage pancreatic cancer. JCO Clin. Cancer Inform. 5, 279–287 (2021).

PubMed Google Scholar
Appelbaum, L. et al. Development of a pancreatic cancer prediction model using a multinational medical records database. J. Clin. Oncol. https://doi.org/10.1200/JCO.2021.39.3_suppl.394 (2021).
Hu, J. X., Helleberg, M., Jensen, A. B., Brunak, S. & Lundgren, J. A large-cohort, longitudinal study determines precancer disease routes across different cancer types. Cancer Res. 79, 864–872 (2019).

CAS PubMed Google Scholar
Jensen, A. B. et al. Temporal disease trajectories condensed from population-wide registry data covering 6.2 million patients. Nat. Commun. 5, 4022 (2014).

CAS PubMed Google Scholar
Schmidt, M. et al. The Danish National Patient Registry: a review of content, data quality, and research potential. Clin. Epidemiol. 7, 449–490 (2015).

PubMed PubMed Central Google Scholar
Siggaard, T. et al. Disease trajectory browser for exploring temporal, population-wide disease progression patterns in 7.2 million Danish patients. Nat. Commun. 11, 4952 (2020).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Schmidt, M., Pedersen, L. & Sørensen, H. T. The Danish Civil Registration System as a tool in epidemiology. Eur. J. Epidemiol. 29, 541–549 (2014).

PubMed Google Scholar
Cho, K. et al. Learning phrase representations using RNN encoder–decoder for statistical machine translation. Preprint at arXiv https://doi.org/10.48550/arXiv.1406.1078 (2014).
Vaswani, A. et al. Attention is all you need. 31st Conference on Neural Information Processing Systems (NIPS, 2017).
Yuan, C. et al. Diabetes, weight change, and pancreatic cancer risk. JAMA Oncol. 6, e202948 (2020).

PubMed PubMed Central Google Scholar
Sundararajan, M., Taly, A. & Yan, Q. Axiomatic attribution for deep networks. Proc. 34th Intl. Conf. Mach.Learning (JMLR, 2017).
Klein, A. P. et al. An absolute risk model to identify individuals at elevated risk for pancreatic cancer in the general population. PLoS ONE 8, e72311 (2013).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Hjaltelin, J. X. et al. Pancreatic cancer symptom trajectories from Danish registry data and free text in electronic health records. Preprint at medRxiv https://doi.org/10.1101/2023.02.13.23285861 (2023).
Alkhushaym, N. et al. Exposure to proton pump inhibitors and risk of pancreatic cancer: a meta-analysis. Expert Opin. Drug Saf. 19, 327–334 (2020).

CAS PubMed Google Scholar
Konečný, J. et al. Federated learning: strategies for improving communication efficiency. Preprint at arXiv https://doi.org/10.48550/arXiv.1610.05492 (2016).
Kenner, B. et al. Artificial intelligence and early detection of pancreatic cancer: 2020 summative review. Pancreas 50, 251–279 (2021).

PubMed PubMed Central Google Scholar
Lemanska, A. et al. BMI and HbA1c are metabolic markers for pancreatic cancer: matched case–control study using a UK primary care database. PLoS ONE 17, e0275369 (2022).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Norgeot, B. et al. Minimum information about clinical artificial intelligence modeling: the MI-CLAIM checklist. Nat. Med. 26, 1320–1324 (2020).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Thygesen, S. K., Christiansen, C. F., Christensen, S., Lash, T. L. & Sørensen, H. T. The predictive value of ICD-10 diagnostic coding used to assess Charlson comorbidity index conditions in the population-based Danish National Registry of Patients. BMC Med. Res. Methodol. 11, 83 (2011).

PubMed PubMed Central Google Scholar
Gjerstorff, M. L. The Danish Cancer Registry. Scand. J. Public Health 39, 42–45 (2011).

PubMed Google Scholar
Sundhedsstyrelsen. Det moderniserede Cancerregister—metode og kvalitet. https://sundhedsdatastyrelsen.dk/-/media/sds/filer/registre-og-services/nationale-sundhedsregistre/sygdomme-laegemidler-og-behandlinger/cancerregisteret/det-moderniserede-cancerregister.pdf?la=da#:~:text=Et%20af%20de%20overordnede%20form%C3%A5l,%2C%20komplethed%2C%20rettidighed%20og%20sammenlignelighed. (2009).
Price, L. E., Shea, K. & Gephart, S. The Veterans Affairs’s Corporate Data Warehouse: uses and implications for nursing research and practice. Nurs. Adm. Q. 39, 311–318 (2015).

PubMed PubMed Central Google Scholar
Elbers, D. C. et al. The Veterans Affairs Precision Oncology Data Repository, a clinical, genomic, and imaging research database. Patterns (N Y) 1, 100083 (2020).

PubMed Google Scholar
Chang, M. S. et al. Increased relative proportions of advanced melanoma among veterans: a comparative analysis with the Surveillance, Epidemiology, and End Results registry. J. Am. Acad. Dermatol. 87, 72–79 (2022).

PubMed Google Scholar
Wu, J. T.-Y. et al. Association of COVID-19 vaccination with SARS-CoV-2 infection in patients with cancer: a US nationwide Veterans Affairs study. JAMA Oncol. 8, 281–286 (2022).

PubMed Google Scholar
Zullig, L. L. et al. Cancer incidence among patients of the U.S. Veterans Affairs Health Care System. Mil. Med. 177, 693–701 (2012).

PubMed Google Scholar
Standards for Cancer Registries Volume II: Data Standards and Data Dictionary. 24th edn, Ver. 23 (ed Thornton, M.) https://datadictionary.naaccr.org/default.aspx?c=1&Version=23 (North American Association of Central Cancer Registries, 2022).
Zullig, L. L. et al. Summary of Veterans Health Administration cancer data sources. J. Registry Manag. 46, 76–83 (2019).

PubMed Google Scholar
Earles, A. et al. Structured approach for evaluating strategies for cancer ascertainment using large-scale electronic health record data. JCO Clin. Cancer Inform. 2, 1–12 (2018).

PubMed Google Scholar
Mikolov, T., Chen, K., Corrado, G. & Dean, J. Efficient estimation of word representations in vector space. Preprint at arXiv https://doi.org/10.48550/arXiv.1301.3781 (2013).
Gehring, J., Auli, M., Grangier, D., Yarats, D. & Dauphin, Y. N. Convolutional sequence to sequence learning. In Proc. of the 34th International Conference on Machine Learning (eds Precup, D. & Teh, Y. W.) 1243–1252 (PMLR, 2017).
Sasaki, Y (The truth of the F-measure. https://www.cs.odu.edu/~mukka/cs795sum11dm/Lecturenotes/Day3/F-measure-YS-26Oct07.pdf (School of Computer Science, Univ. of Manchester: 2007.

Download references

Acknowledgements

We thank A. Yala for key contributions to methods and software, R. Barzilay for expert guidance, B. Kenner for constructive advice and J. Sidenius and I. Chen for advice on clinical matters and known risk factor diseases. D.P., J.X.H., A.D.H. and S.B. acknowledge support from the Novo Nordisk Foundation (grants NNF17OC0027594 and NNF14CC0001). B.M.W. and M.H.R. acknowledge support from the Hale Family Center for Pancreatic Cancer Research, the Lustgarten Foundation Dedicated Laboratory program and National Institutes of Health (NIH) grant U01 CA210171. B.M.W. also acknowledges support from NIH grant P50 CA127003, the Pancreatic Cancer Action Network, the Noble Effort Fund, the Wexler Family Fund, Promises for Purple and the Bob Parsons Fund. C.Z., M.T.B., N.V.D. and N.R.F. acknowledge support from the VA Cooperative Studies Program. N.R.F. acknowledges support from the American Heart Association (857078). M.T.B., N.V.D. and N.R.F. acknowledge support from the Department of Defense/Uniformed Services University of the Health Sciences. C.S., B.M.W., M.H.R., R.U., L.B. and P.K. thank Stand Up To Cancer and the Lustgarten Foundation (grant SU2C6180) and their donors for financial and community support.

Author information

Aviv Regev

Present address: Genentech, Inc., South San Francisco, CA, USA
These authors contributed equally: Davide Placido, Bo Yuan, Jessica X. Hjaltelin, Chunlei Zheng.
These authors jointly supervised this work: Søren Brunak, Chris Sander.

Authors and Affiliations

Novo Nordisk Foundation Center for Protein Research, Faculty of Health and Medical Sciences, University of Copenhagen, Copenhagen, Denmark

Davide Placido, Jessica X. Hjaltelin, Amalie D. Haue, Piotr J. Chmura & Søren Brunak
Harvard Medical School, Boston, MA, USA

Bo Yuan, Chen Yuan, Alexandra Franz, Debora S. Marks, Brian M. Wolpin, Michael H. Rosenthal, Nathanael R. Fillmore & Chris Sander
Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA, USA

Bo Yuan, Chen Yuan, Renato Umeton, Gregory Antell, Alexander Chowdhury, Alexandra Franz, Lauren Brais, Elizabeth Andrews, Brian M. Wolpin, Michael H. Rosenthal, Nathanael R. Fillmore & Chris Sander
Broad Institute of MIT and Harvard, Boston, MA, USA

Bo Yuan, Alexandra Franz, Aviv Regev & Chris Sander
VA Boston Healthcare System, Boston, MA, USA

Chunlei Zheng, Siamack Ayandeh, Mary T. Brophy, Nhan V. Do & Nathanael R. Fillmore
Boston University School of Medicine, Boston, MA, USA

Chunlei Zheng, Mary T. Brophy, Nhan V. Do & Nathanael R. Fillmore
Copenhagen University Hospital, Rigshospitalet, Copenhagen, Denmark

Amalie D. Haue & Søren Brunak
Harvard T.H. Chan School of Public Health, Boston, MA, USA

Jihye Kim, Renato Umeton & Peter Kraft
Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA, USA

Renato Umeton
Weill Cornell Medicine, New York City, NY, USA

Renato Umeton
Brigham and Women’s Hospital, Boston, MA, USA

Brian M. Wolpin & Michael H. Rosenthal

Contributions

The authors contributed to this manuscript as specified in the following. D.P., B.Y., J.X.H., A.H., S.B. and C.S.: conceptualization. D.P., B.Y., J.X.H., S.B. and C.S.: methodology. D.P. and B.Y.: software. D.P., B.Y., J.X.H. and C.Z.: implementation and evaluation. D.P., B.Y., J.X.H., C.Z., N.F., R.U., M.H.R. and L.B.: data curation. D.P., B.Y., J.X.H. and C.S.: writing the original draft. All authors contributed to manuscript reviewing and editing. D.P., B.Y., J.X.H. and C.Z.: visualization. B.M.W., M.H.R., D.S.M., A.R., P.K., N.V.D., N.R.F., S.B. and C.S.: supervision.

Corresponding authors

Correspondence to Søren Brunak or Chris Sander.

Ethics declarations

Competing interests

S.B. has ownership in Intomics A/S, Hoba Therapeutics Aps, Novo Nordisk A/S, Lundbeck A/S and ALK Abello and has managing board memberships in Proscion A/S and Intomics A/S. B.M.W. notes grant funding from Celgene and Eli Lilly and consulting fees from BioLineRx, Celgene and GRAIL. A.R. is a co-founder and equity holder of Celsius Therapeutics, an equity holder in Immunitas and was a scientific advisory board member of Thermo Fisher Scientific, Syros Pharmaceuticals, Neogene Therapeutics and Asimov until 31 July 2020. D.S.M. is an advisor for Dyno Therapeutics, Octant, Jura Bio, Tectonic Therapeutic and Genentech and is a co-founder of Seismic Therapeutic. C.S. is on the scientific advisory board of CytoReason. From 1 August 2020, A.R. is an employee of Genentech and has equity in Roche. The remaining authors declare no competing interests.

Peer review

Peer review information

Nature Medicine thanks Jan Verbakel, Ziding Feng and the other, anonymous, reviewer(s) for their contribution to the peer review of this work. Primary handling editors: Joao Monteiro and Lorenzo Righetto, in collaboration with the Nature Medicine team.

Additional information

Publisher’s note Springer Nature remains neutral with regard to jurisdictional claims in published maps and institutional affiliations.

Extended data

Extended Data Fig. 1 Preprocessing and filtering of the DK disease trajectory datasets.

Filtering of the Danish (DK-DNPR) patient registries prior to training. In the Danish dataset, patient status codes were used to remove discontinuous disease histories such as patients living in Greenland, patients with alterations in their patient ID or patients who lack a stable residence in Denmark. We also removed referral and temporary diagnosis codes which are not the final diagnosis codes and can be misleading to use for training. Patients with short trajectories (<5 diagnosis codes) were removed. The final set of patients were split into Training (80 %), Validation (10%) and Testing set (10%).

Extended Data Fig. 2 Distribution of disease codes as a function of age in the DNPR (Denmark) database.

Distribution of disease codes for a representative subset of diseases known to contribute to the risk of pancreatic cancer, as a fraction of all pancreatic cancer patients (orange) and all non-cancer patients (blue). The similarity of the distributions for some of these diseases with the distribution of occurrence of pancreatic cancer (red line, Gaussian fit to cancer diagnosis data) is consistent with either a direct or indirect contribution to cancer risk - but not taken as evidence in this work. The disease codes are ICD-10/ICD-8.

Extended Data Fig. 3 Preprocessing and filtering of US-VA disease trajectory datasets.

Filtering of the US-VA patient registries prior to training. For the US-VA dataset, around 3 million of patients were randomly sampled due to computational limitations and patients with ICD-9/10 for pancreatic cancer, but without entries in US-VA cancer registry were excluded. Similar to the Danish dataset filtering, short trajectories (<5 diagnosis codes) were removed and patients were split into Training (80 %), Validation (10%) and Test set (10%).

Extended Data Fig. 4 Age as a contributing factor.

The integrated gradient method was used to extract the contribution (arbitrary units) of patient age to the prediction at the time of assessment. This confirmed that the positive contribution to risk rises strongly from age 50. As for the disease contributions, the age contribution was calculated in relation to the 3 year (after the time of assessment/prediction) cancer risk.

Extended Data Fig. 5 Risk factor for patients without chronic pancreatitis.

To assess to what extent the inclusion of people with chronic pancreatitis might boost model performance artificially, we have evaluated model performance for predicting cancer within 12 months for all patients above the age of 50, excluding data from the last three months before the PC diagnosis, for all cases without chronic pancreatitis and closely related conditions (ICD10 codes K86), for comparison with Fig. 4d in the paper. Result: the relative risk remains nearly the same, proving that including patients with chronic pancreatitis does not affect model performance. Moreover, this is supporting evidence for the robustness of the model that bases its prediction not on single diagnoses but rather on the entire set of codes in disease trajectories.

Extended Data Fig. 6 Survival curves.

Overall survival in each dataset, stratified by cancer stage. Cases were ascertained using the methods described in Methods, and cancer stage was obtained from the respective dataset’s cancer registry. Stage was only available on a subset of patients.

Supplementary information

Supplementary Information

Supplementary Tables 1–6 and Supplementary Notes

Reporting Summary

Rights and permissions

Open Access This article is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License, which permits use, sharing, adaptation, distribution and reproduction in any medium or format, as long as you give appropriate credit to the original author(s) and the source, provide a link to the Creative Commons license, and indicate if changes were made. The images or other third party material in this article are included in the article’s Creative Commons license, unless indicated otherwise in a credit line to the material. If material is not included in the article’s Creative Commons license and your intended use is not permitted by statutory regulation or exceeds the permitted use, you will need to obtain permission directly from the copyright holder. To view a copy of this license, visit http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.