17 december 2018: Lees ook dit artikel: https://kanker-actueel.nl/utopie-of-uitdaging-immuuntherapie-als-eerste-keuze-bij-de-diagnose-van-kanker-concept-studieprotocollen.html

17 december 2018: Bron: Erasmus MC, The University of Texas MD Anderson.

Immuuntherapie met een gemoduleerd virus, in dit geval een verkoudheidvirus onder de naam Delta-24-RGD of DNX-2401 geeft enkele duurzame complete remissies bij een recidief van een hersentumor van het type Glioblastoom multiforme. En lijkt toch het immuunsysteem te activeren.

Hersentumoren van het type Glioblastoma zijn een vorm van kanker die bij een recidief na standaard behandeling gemiddeld een overleving heeft van niet meer dan 6 maanden. In deze studie met 25 patiënten overleefde 20 procent meer dan drie jaar. Daardoor werd de mediane overleving van alle patiënten 9,5 maanden. Van de 5 patiënten die goed reageerden bereikten er drie van de vijf een complete remissie.  

hersentumor met roos Source: MS Andersons

Bij de drie patiënten met een complete remissie toonden scans aan dat er een bewijs was van een ontsteking en immuunactiviteit een maand na de behandeling, gevolgd door een gestage afname van de tumorgrootte tot ten minste 95 procent ervan was verdwenen. Dat is op zich heel bijzonder omdat in de hersenen het immuunsysteem niet actief lijkt te kunnen zijn. Terwijl nu dus wel immuunactiviteit werd aangetoond.

"In het geval van de patiënten die reageerden met een langdurig complete remissie, breekt het virus het schild van de tumor af tegen de immuunrespons door cellen te doden, waardoor meerdere antigeen-targets voor het immuunsysteem worden gecreëerd," zegt een van de onderzoekers Candelaria Gomez-Manzano, MD, universitair hoofddocent Neuro -Oncology. "Deze tumoren zijn dan volledig vernietigd."

Glioblastomas trekken normaal niet de aandacht van het immuunsysteem, met vrijwel geen penetratie van tumoren door T-cellen, witte bloedcellen die indringers en abnormale cellen aanvallen.

De studie toonde aan dat het immuunsysteem binnen een maand het virus had weggevaagd, maar de tumorreductie bij complete responders duurde een jaar of langer. Analyse van de chirurgisch verwijderde tumoren uit het tweede deel van het onderzoek toonde wijdverspreide celdood in de tumoren en infiltratie van T-cellen.
Met geen detecteerbare tumor, minimale initiële bijwerkingen en geen doorgaande behandeling met andere methoden die gepaard gaan met sterkere bijwerkingen, zoals bestraling en chemotherapie, is de kwaliteit van leven van patiënten goed, constateren de onderzoekers.
Ongeveer drie of vier jaar later hadden alle drie patiënten echter recidieven die uiteindelijk fataal bleken te zijn. In twee gevallen was de tumor die terugkwam een ​​gliosarcoom, aanzienlijk verschillend van het oorspronkelijke glioblastoma. Alle drie leefden gedurende ten minste 4,8 jaar na de behandeling, waarbij twee een progressievrije overleving hadden van 42,5 maanden en 36,4 maanden.

Het originele studieverslag waaruit ik bovenstaande informatie heb gehaald en vertaald staat op de website van het MS Andersons ziekenhuis:>>>>>>lees verder

(tekst loopt verder onder beeld met verhaal van Nederlandse patiente die deelnam aan deze studie)

In het Erasmus MC en in het VUmc wordt ook onderzoek gedaan met dit gemoduleerde verkoudheidsvirus en neuro-chirurg Clemens Dirven schreef daarover een mooi artikel op de website van het Erasmus MC, over met name de resultaten bij een Nederlandse vrouw die deze behandeling met het Delta virus kreeg nadat bij haar ook een recidief ontstond na standaardbehandeling van haar hersentumor van het type Glioblastoma multiforma. Deze vrouw heeft nu al 5 jaar haar hersentumor onder controle zonder aanwijsbare tekenen van een recidief. Enkele citaten uit een groter artikel

Virus versus hersentumor

Kwaadaardige hersentumoren reageren niet op chemotherapie en operaties zijn altijd riskant. Neurochirurg Clemens Dirven onderzoekt of gemodificeerde virussen de tumor kunnen aanvallen..............

Kwaadaardige tumoren zijn zo ontzettend venijnig omdat je ze niet reageren op chemotherapie. Hoe komt dat? Dirven: “In de hersenen zitten andere bloedvaten dan in de rest van je lichaam, dat noemen we de bloed-hersenbarrière. Deze maakt de hersenen ondoordringbaar.” Dirven legt uit dat de natuur dit zo bedacht heeft om de hersenen te beschermen tegen giftige stoffen. Maar in het geval van chemotherapie is het een nadeel, de behandeling dringt hierdoor nauwelijks tot de hersenen door............

Als een pacman door de tumor

Dirven is betrokken bij een hoopvolle ontwikkeling. “Een van de interessantste dingen waar we nu mee experimenteren is het in de hersenen spuiten van een gemodificeerd verkoudheidsvirus, dat alleen maar de kwaadaardige cellen aanpakt en de gezonde hersencellen heel laat. We hoopten dat dat verkoudheidsvirus de tumor aan zou pakken, en dat bleek ook zo te zijn. Dat virus vrat zich als het ware als een pacman door die tumor heen.” Maar toen gebeurde er wat er bij een normale verkoudheid ook gebeurt: na een à twee weken kwam het immuunsysteem op gang en werd het virus er weer uitgegooid. 

Maar toen gebeurde er wat er bij een normale verkoudheid ook gebeurt: na een à twee weken kwam het immuunsysteem op gang en werd het virus er weer uitgegooid. De tijd dat het virus actief was geweest, was nog lang niet genoeg om de hele tumor op te ruimen. Dirven: We waren wel even teleurgesteld en dachten dat dit het resultaat van het onderzoek was.”

Maar toen kreeg het experiment een onverwachte wending. De patiënt die de behandeling onderging werd eerst zieker, maar krabbelde na een tijdje weer wat op. Op scans was na zes maanden te zien dat haar tumor was geslonken.>>>>>lees verder het hele artikel

Het volledige studierapport: Phase I Study of DNX-2401 (Delta-24-RGD) Oncolytic Adenovirus: Replication and Immunotherapeutic Effects in Recurrent Malignant Glioma is gratis in te zien.

Onderaan artikel het abstract van deze studie met referentielijst:

Een ander studierapport: The Sequence of Delta24-RGD and TMZ Administration in Malignant Glioma Affects the Role of CD8+T Cell Anti-tumor Activity beschrijft de manier waarop de behandleing emt het viorus plaatsvindt en wat er gebeurt met het immuunsysteem.

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is gr1.jpg
Figure 1

Synergy between TMZ and Delta24-RGD

(A) Viability of TMZ- (white bars), Delta24-RGD- (gray bars), and combination- (black bars) treated GL261 cells in triplicate was measured after 5 days. Dosages were chosen around the predetermined IC50. Viability, determined by the presence of ATP, is expressed as a percentage of non-treated cells. Error bars indicate SD; *p < 0.05. (B) Using the Chou-Talalay formulas, combination index (CI) was calculated. A CI <1 indicates synergy. 

 

Treatment with DNX-2401 resulted in dramatic responses with long-term survival in recurrent high-grade gliomas that are probably due to direct oncolytic effects of the virus followed by elicitation of an immune-mediated antiglioma response.

. 2018 May 10; 36(14): 1419–1427.
Published online 2018 Feb 12. doi:  [10.1200/JCO.2017.75.8219]
PMCID: PMC6075856
PMID: 29432077

Phase I Study of DNX-2401 (Delta-24-RGD) Oncolytic Adenovirus: Replication and Immunotherapeutic Effects in Recurrent Malignant Glioma

Abstract

Purpose

DNX-2401 (Delta-24-RGD; tasadenoturev) is a tumor-selective, replication-competent oncolytic adenovirus. Preclinical studies demonstrated antiglioma efficacy, but the effects and mechanisms of action have not been evaluated in patients.

Methods

A phase I, dose-escalation, biologic-end-point clinical trial of DNX-2401 was conducted in 37 patients with recurrent malignant glioma. Patients received a single intratumoral injection of DNX-2401 into biopsy-confirmed recurrent tumor to evaluate safety and response across eight dose levels (group A). To investigate the mechanism of action, a second group of patients (group B) underwent intratumoral injection through a permanently implanted catheter, followed 14 days later by en bloc resection to acquire post-treatment specimens.

Results

In group A (n = 25), 20% of patients survived > 3 years from treatment, and three patients had a ≥ 95% reduction in the enhancing tumor (12%), with all three of these dramatic responses resulting in > 3 years of progression-free survival from the time of treatment. Analyses of post-treatment surgical specimens (group B, n = 12) showed that DNX-2401 replicates and spreads within the tumor, documenting direct virus-induced oncolysis in patients. In addition to radiographic signs of inflammation, histopathologic examination of immune markers in post-treatment specimens showed tumor infiltration by CD8+ and T-bet+ cells, and transmembrane immunoglobulin mucin-3 downregulation after treatment. Analyses of patient-derived cell lines for damage-associated molecular patterns revealed induction of immunogenic cell death in tumor cells after DNX-2401 administration.

Conclusion

Treatment with DNX-2401 resulted in dramatic responses with long-term survival in recurrent high-grade gliomas that are probably due to direct oncolytic effects of the virus followed by elicitation of an immune-mediated antiglioma response.

REFERENCES

1. Wen PY, Kesari S: Malignant gliomas in adults. N Engl J Med 359:492-507, 2008 [PubMed]
2. Stupp R, Hegi ME, Mason WP, et al. : Effects of radiotherapy with concomitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomised phase III study: 5-year analysis of the EORTC-NCIC trial. Lancet Oncol 10:459-466, 2009 [PubMed]
3. Ostrom QT, Gittleman H, Liao P, et al. : CBTRUS statistical report: Primary brain and central nervous system tumors diagnosed in the United States in 2007-2011. Neuro-oncol 16:iv1-iv63, 2014. (suppl 4) [PMC free article] [PubMed]
4. Jiang H, Gomez-Manzano C, Aoki H, et al. : Examination of the therapeutic potential of Delta-24-RGD in brain tumor stem cells: Role of autophagic cell death. J Natl Cancer Inst 99:1410-1414, 2007 [PubMed]
5. Kirn D: Replication-selective oncolytic adenoviruses: Virotherapy aimed at genetic targets in cancer. Oncogene 19:6660-6669, 2000 [PubMed]
6. Jiang H, Gomez-Manzano C, Rivera-Molina Y, et al. : Oncolytic adenovirus research evolution: From cell-cycle checkpoints to immune checkpoints. Curr Opin Virol 13:33-39, 2015 [PMC free article] [PubMed]
7. Fueyo J, Alemany R, Gomez-Manzano C, et al. : Preclinical characterization of the antiglioma activity of a tropism-enhanced adenovirus targeted to the retinoblastoma pathway. J Natl Cancer Inst 95:652-660, 2003 [PubMed]
8. Fueyo J, Gomez-Manzano C, Alemany R, et al. : A mutant oncolytic adenovirus targeting the Rb pathway produces anti-glioma effect in vivo. Oncogene 19:2-12, 2000 [PubMed]
9. Bello L, Francolini M, Marthyn P, et al. : Alpha(v)beta3 and alpha(v)beta5 integrin expression in glioma periphery. Neurosurgery 49:380-389, 2001; discussion 390 [PubMed]
10. Desgrosellier JS, Cheresh DA: Integrins in cancer: Biological implications and therapeutic opportunities. Nat Rev Cancer 10:9-22, 2010 [PMC free article] [PubMed]
11. Jiang H, Clise-Dwyer K, Ruisaard KE, et al. : Delta-24-RGD oncolytic adenovirus elicits anti-glioma immunity in an immunocompetent mouse model. PLoS One 9:e97407, 2014 [PMC free article] [PubMed]
12. Macdonald DR, Cascino TL, Schold SC, Jr, et al. : Response criteria for phase II studies of supratentorial malignant glioma. J Clin Oncol 8:1277-1280, 1990 [PubMed]
13. Parra ER, Behrens C, Rodriguez-Canales J, et al. : Image analysis-based assessment of PD-L1 and tumor-associated immune cells density supports distinct intratumoral microenvironment groups in non-small cell lung carcinoma patients. Clin Cancer Res 22:6278-6289, 2016 [PMC free article] [PubMed]
14. Heim A, Ebnet C, Harste G, et al. : Rapid and quantitative detection of human adenovirus DNA by real-time PCR. J Med Virol 70:228-239, 2003 [PubMed]
15. Singh SK, Hawkins C, Clarke ID, et al. : Identification of human brain tumour initiating cells. Nature 432:396-401, 2004 [PubMed]
16. Krysko DV, Garg AD, Kaczmarek A, et al. : Immunogenic cell death and DAMPs in cancer therapy. Nat Rev Cancer 12:860-875, 2012 [PubMed]
17. Sampson JH, Archer G, Pedain C, et al. : Poor drug distribution as a possible explanation for the results of the PRECISE trial. J Neurosurg 113:301-309, 2010 [PubMed]
18. Mehta AI, Choi BD, Ajay D, et al. : Convection enhanced delivery of macromolecules for brain tumors. Curr Drug Discov Technol 9:305-310, 2012 [PubMed]
19. Olbricht WL, Neeves KB, Foley CP: Microfluidic probes in the treatment of brain-related diseases. Drug News Perspect 23:491-497, 2010 [PubMed]
20. Brady ML, Raghavan R, Singh D, et al. : In vivo performance of a microfabricated catheter for intraparenchymal delivery. J Neurosci Methods 229:76-83, 2014 [PubMed]
21. Kleijn A, Kloezeman J, Treffers-Westerlaken E, et al. : The in vivo therapeutic efficacy of the oncolytic adenovirus Delta24-RGD is mediated by tumor-specific immunity. PLoS One 9:e97495, 2014 [PMC free article] [PubMed]
22. Hoos A, Eggermont AM, Janetzki S, et al. : Improved endpoints for cancer immunotherapy trials. J Natl Cancer Inst 102:1388-1397, 2010 [PMC free article] [PubMed]
23. Wolchok JD, Hoos A, O’Day S, et al. : Guidelines for the evaluation of immune therapy activity in solid tumors: Immune-related response criteria. Clin Cancer Res 15:7412-7420, 2009 [PubMed]
24. Wolchok JD, Kluger H, Callahan MK, et al. : Nivolumab plus ipilimumab In advanced melanoma. N Engl J Med 369:122-133, 2013 [PMC free article] [PubMed]
25. Wherry EJ, Kurachi M: Molecular and cellular insights into T cell exhaustion. Nat Rev Immunol 15:486-499, 2015 [PMC free article] [PubMed]
26. Fourcade J, Sun Z, Benallaoua M, et al. : Upregulation of Tim-3 and PD-1 expression is associated with tumor antigen-specific CD8+ T cell dysfunction in melanoma patients. J Exp Med 207:2175-2186, 2010 [PMC free article] [PubMed]
27. Jin HT, Anderson AC, Tan WG, et al. : Cooperation of Tim-3 and PD-1 in CD8 T-cell exhaustion during chronic viral infection. Proc Natl Acad Sci USA 107:14733-14738, 2010 [PMC free article] [PubMed]
28. Anderson AC: Tim-3: An emerging target in the cancer immunotherapy landscape. Cancer Immunol Res 2:393-398, 2014 [PubMed]

Articles from Journal of Clinical Oncology are provided here courtesy of American Society of Clinical Oncology

Plaats een reactie ...

Reageer op "Verkoudheidsvirus Delta-24-RGD geeft hoopvolle resultaten hersentumoren glioblastoma multiforme. Nederlandse vrouw leeft al 5 jaar na behandeling in Erasmus MC met dit virus (DNX-2401)"


Gerelateerde artikelen
 

Gerelateerde artikelen

Tisotumab vedotin plus chemo >> Dendritische celtherapie heeft >> sTILs - tumor infiltrating >> CAR-T cel therapie is een >> Verkoudheidsvirus Delta-24-RGD >> Immuuntherapie met het gemoduleerde >> lenvatinib samen met pembrolizumab >> Vrouw met uitgezaaide hormoongevoelige >> Utopie of uitdaging: immuuntherapie >> Immuuntherapie met een gemoduleerd >>